兒童流感醫(yī)療救治要點

兒童流感醫(yī)療救治要點主要內(nèi)容

一、流感的危害及對兒童的影響二、指南推薦的治療方案三、常用抗流感藥物的選擇四、預(yù)防及存在問題流感的危害及對兒童的影響流感不是普通感冒發(fā)生重癥和死亡的風(fēng)險遠(yuǎn)大于普通感冒2017-2018年冬春季節(jié)是全球流感高發(fā)年兒童是流感的易感人群兒童每年流感發(fā)生率是成人的1.5-3倍[1,2]流感流行時[1,2]，學(xué)齡前兒童的感染率超過40%學(xué)齡兒童的感染率超過30%原本健康的小年齡組（≤2歲）的嬰幼兒在流感季節(jié)因患流感而住院的發(fā)生率是2歲以上年齡組的12倍[1]

陸權(quán).

小兒流行性感冒的流行病學(xué)特點和治療進展

[J]

中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報.2003,18(23):17.[2]

陳慧中.

兒童流感的流行病學(xué)特點[J].

中華兒科雜志.

2002,40(11):644-645[3]JohnF.Modlinetal.,CDC.MMWR.

2001;50(RR-4)1-46.兒童甲型H1N1流感流行2009年10月下旬，北京兒童醫(yī)院門診病人驟增日門診量過萬2017年：1.4萬/日肺炎急性壞死性腦炎囊性纖維化兒童是流感的高危人群26.1%[2]急性支氣管炎12-26%4-13%哮喘發(fā)作16%中耳炎25%肌炎流感住院兒童中度或重度流感樣患兒中，三分之一會出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥40%發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥兒童在發(fā)病前沒有任何潛在疾病2014年發(fā)表在美國兒科雜志的一項研究顯示[2]：[1]JanC

Wilschut,et

al.Rapid

reference

to

influenza(中文版)[M].Elsevier.2006:79-83.[2]Pediatrics2014Aug.4

[doi:10.1542/peds.2014-0505]流感病毒致病機制靶細(xì)胞：呼吸道黏膜上皮細(xì)胞與宿主細(xì)胞表面特異性的受體結(jié)合，吸附、穿膜、脫殼、轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、組裝、成熟與釋放大約8

h即能完成1個復(fù)制周期，產(chǎn)生大量子代病毒顆粒郭元吉，程小雯．流行性感冒病毒及其實驗技術(shù)[M]．：中國三峽出版社，1997：11.

流感病毒致病機制病毒顆粒導(dǎo)致宿主細(xì)胞變性、壞死乃至脫落，出現(xiàn)呼吸道癥狀上皮細(xì)胞的破壞降低宿主對細(xì)菌的抵抗力，繼發(fā)細(xì)菌感染病毒和代謝產(chǎn)物進入血液，造成病毒血癥衛(wèi)生部流行性感冒診斷與治療指南編撰專家組．流行性感冒診斷與治療指南(2011年版)[J]．中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，34(10)：725-734.指南推薦的治療方案-早治療美國CDC抗流感治療建議AngelaJ.P.Campbell.CDC&Medscape.Dec30,

2014.美國CDC抗流感治療建議CDC2015-2016influenzaantiviralrecommendations早期予以抗病毒治療可以使得臨床獲益最大化。一旦出現(xiàn)用藥指征，出現(xiàn)流感樣疾病之后，應(yīng)該盡早開始抗病毒治療，最好在癥狀發(fā)作后48h內(nèi)；開始抗病毒治療不應(yīng)等待流感實驗室確診結(jié)果再做決定。國內(nèi)指南推薦的治療方案流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）衛(wèi)生部公布用藥時機推薦用藥凡實驗室病原學(xué)確認(rèn)或高度懷疑流感且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素以及需要住院的成人和兒童患者，不論基礎(chǔ)病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴(yán)重程度，都應(yīng)在發(fā)病48h內(nèi)給予治療。神經(jīng)氨酸酶抑制劑對甲型、乙型流感均具有活性。衛(wèi)生部.中華結(jié)核和呼吸雜志.2011,34(10):725-734.國內(nèi)共識推薦的治療方案中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒的專家共識（2016）嬰幼兒，尤其是2歲以下的兒童老年人（≥65歲）孕婦，以及分娩2周內(nèi)的產(chǎn)婦慢性肺部疾病患者，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病慢性心臟疾病患者，如充血性心力衰竭重癥流感的高危因素慢性代謝性疾病患者，如糖尿病慢性腎臟疾病、慢性肝臟疾病、某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括神經(jīng)肌肉疾病、癲癇、認(rèn)知障礙等，但不包括自閉癥）血紅蛋白病，如鐮狀細(xì)胞性貧血免疫功能受損患者，如長期使用免疫抑制劑、HIV感染、惡性腫瘤服用阿司匹林的兒童中華呼吸內(nèi)科雜志流行性感冒診療方案（2018年版修訂版）重癥病例的高危人群年齡＜5歲的兒童（年齡＜2歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥）年齡≥65歲的老年人伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病（高血壓除外）、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制(包括應(yīng)用免疫抑制劑或HIV感染等致免疫功能低下)肥胖者妊娠及圍產(chǎn)期婦女流行性感冒診療方案（2018年版修訂版）并發(fā)癥肺炎是流感最常見的并發(fā)癥，其他并發(fā)癥有神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心臟損害、肌炎、橫紋肌溶解綜合征和膿毒性休克等。原發(fā)性流感病毒性肺炎繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎：革蘭氏陽性球菌最多見混合性肺炎流感并發(fā)的肺炎女，1歲4月，無基礎(chǔ)病，病程第3天CT：雙側(cè)額頂葉白質(zhì)、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)小腦半球白質(zhì)密度減低病例

1男，3歲9月，2018.2.6入院主訴：發(fā)熱1天余，抽搐、意識障礙11小時現(xiàn)病史：接觸感冒病人后出現(xiàn)高熱，Tmax42℃，伴頭痛、輕咳。首次抽搐呈大發(fā)作，間斷抽搐共3次，期間意識不清。既往體健。否認(rèn)特殊用藥史及過敏史。入院前輔助檢查血常規(guī)：WBC

9.0×109/L,

N

78.0%,

CRP26mg/L,

PCT

21.79ng/ml。

CSF：常規(guī)（-），生化：蛋白842mg/L

頭顱CT：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)密度減低并腫脹PICU查體GCS

6，頸軟，球結(jié)膜水腫，雙瞳孔2mm，對光反射遲鈍，雙巴氏征陽性，雙下肢肌張力減低，肌力查體不配合。呼吸促，35次/分，三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。心率103次/分，心音有力，血壓 113/76mmHg，肢端暖，CRT 1秒。入院后檢查腦脊液：cell 0, Pro 2079mg/L血常規(guī)：WBC 2.41×109/L, N 73.0%, Hb91g/L,

PlT

87×109/L,

CRP

23mg/L,

PCT28.24ng/ml。甲型流感病毒抗原（+）。NK5.8%。細(xì)胞因子：增高

頭顱CT-基底節(jié)區(qū)低密度MRI-基底節(jié)區(qū)T1T2Flair診

斷重癥甲型流感–

急性壞死性腦?。ˋcute

NecrotizingEncephalopathy）治

療甲潑尼龍 20mg/kg/d；IVIG 2g/kg分3-5天清除炎性介質(zhì)：血漿置換×2次帕拉米韋、頭孢吡肟對癥支持：NCPAP→氣管插管有創(chuàng)通氣甘露醇Q6h+甘油果糖Q12h降顱壓鼻飼高卡奶腸內(nèi)營養(yǎng)預(yù)

后入院3小時，呼吸困難，氣管插管機械通氣。入院第4天，仍意識不清、發(fā)熱，自主呼吸弱，出現(xiàn)噬血傾向，家長放棄治療。流感早期診治的重要性兒童流感其他癥狀[2]流感樣病例的臨床診斷流感樣病例（influenza-like

illness,

ILI）≥38℃伴有咳嗽或咽痛，缺乏其他實驗室判斷依據(jù)[1]肌痛流涕鼻塞咽痛頭痛嘔吐腹瀉高熱驚厥衛(wèi)生部，流感樣病例暴發(fā)疫情處置指南（2012年版）衛(wèi)生部，流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）流感為何要早期擬診？病原學(xué)檢測結(jié)果病原學(xué)確診的檢測耗時較長（時間差）許多醫(yī)療機構(gòu)不具備檢測條件實驗室檢測的不確切性（假陰性）早期給予流感病原治療（＜48h），才能獲得最佳療效Waiting流感早期擬診的可行性一項研究對1033名臨床診斷的流感病例進行病毒培養(yǎng)、血清學(xué)和PCR三項檢測[1]：結(jié)果其中至少有一項為陽性的患者為MariaZambon,etal.ArchIntern

Med.2001,161:2116-2122.MontoAS,etal.ArchIntern

Med.2000,160:3243-3247.12(2%)41

patients(5%)126(16%)450(57%)109(14%)8(1%)45(6%)SerologyMultiplexRT-PCRCulture醫(yī)生的臨床經(jīng)驗是可信的77%流感樣病例臨床擬診的準(zhǔn)確率可達77%以上1,2常用抗流感病毒藥物的選擇神經(jīng)氨酸酶抑制劑（neuraminidaseinhibitors,

NI）NI是唾液酸類似物抑制甲、乙型流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶，干擾病毒從感染的細(xì)胞中釋放對甲、乙型流感病毒均有效奧司他韋：口服

扎那米韋：霧化

帕拉米韋：靜脈注射

NI的作用機制粘附脫殼復(fù)制出芽釋放流感病毒的循環(huán)復(fù)制過程：DouglasD.etal.Clinicalvirology.Washington:ASM

Press,2009:943-975奧司他韋

臨床最常用的抗流感

一線藥

耐藥率低

有兒童劑型

有小嬰兒推薦劑量

奧司他韋

1歲及以上年齡的兒

童：體重不足15Kg，30mg每日2次體重15～23Kg，45mg每日2次體重23～40Kg，60mg每日2次體重大于40Kg，75mg每日2次療程5天，重癥患者療程可適當(dāng)延長

奧司他韋

1歲以下嬰兒：3-4mg/kg.d

,每日2次

帕拉米韋

臨床試驗以奧司他韋為對照藥中國的III期臨床結(jié)果療效優(yōu)于奧司他韋適用人群流感重癥患者無法接受吸入或口服治療者對奧司他韋產(chǎn)生耐藥的患者帕拉米韋

兒童建議：10mg/kg，qd也可根據(jù)病情，給藥1-5天單次最大劑量為600mg用藥方法參考了亞洲的兒童研究數(shù)據(jù)結(jié)果療效：退熱及癥狀緩解時間20.820.819.720.420.631.535.325.630.429.1151050202530403528天-2歲2歲-6歲平均時間退熱中位時間（小時）6歲-12歲 12-16歲癥狀緩解中位時間（小時）Antimicrob.AgentsChemother.2012,

56(1):369.4種藥物退熱時間比較神經(jīng)氨酸酶抑制劑——奧司他韋、扎那米韋、那尼納米韋和帕拉米韋——治療甲型流感(H3N2)和(H1N1)pdm09感染的臨床有效性：2010至2011年日本季節(jié)性流感的一項觀察性研究

帕拉米韋奧司他韋扎那米韋那尼納米韋中位退熱時間1723243235302520151050退熱時間各藥物退熱時間比較帕拉米韋-安全性使用帕拉米韋的不良反應(yīng)主要為：實驗室檢查異常，統(tǒng)計結(jié)果與安慰劑相比無顯著性差異胃腸道反應(yīng)帕拉米韋不良反應(yīng)均呈輕中度安全可耐受未經(jīng)處理而恢復(fù)正常美國、日本、中國均批準(zhǔn)使用帕拉米韋的兒童劑量帕拉米韋Ⅱ

/Ⅲ期研究證實：安全性高女，3歲，因“發(fā)熱、咳嗽4天，喘憋半天”2016.2.6入院

日期

臨床表現(xiàn)

治療

主要化驗結(jié)果

2016.2.2T

40℃，咳嗽口服“小兒柴桂退熱顆?！?016.2.3-5同前

靜點“阿奇霉素”

口服多種中藥血常規(guī)：WBC

4.6×109/L，N%62.3%，CRP

<8mg/L

2016.2.6（入院）

T

39.2℃，氣促發(fā)憋，呼吸困難持續(xù)加重，雙肺大量喘鳴音及中小水泡音、

?NCPAP（9h）→有創(chuàng)呼吸機（FiO2

50%，PEEP

6cmH2O）萬古霉素、拉氧頭孢、奧司他韋丙球1g/kg.d×2d、甲潑尼龍2mg/kg.d床旁纖支鏡纖支鏡：聲門下至雙側(cè)支氣管粘膜廣泛紅腫、糜爛，有壞死上皮附壁P/F

126→149mmHg（ARDS血常規(guī)：WBC

2.43X109/L

N%63%，CRP

82mg/LPCT：53.29ng/ml甲流抗原（咽）：（-）甲流抗體:+

），日期

臨床表現(xiàn)

治療

主要化驗結(jié)果

2016.2.7高熱，離氧耐受差G-CSF、血制品拉氧頭孢→美羅培南高頻呼吸機（不耐受）→常頻呼吸機（FiO2

80%，PEEP

9cmH2O）血常規(guī)：WBC

0.77×109/L，N%7.8%，PLT

63×109/L，CRP>160mg/LP/F93mmHgOI

14

2016.2.8尿少、水腫、氣管插管內(nèi)可見血性分泌物→肺出血CRRT（家長再三猶豫后同意）呼吸機（FiO2

100%，PEEP12cmH2O）→ECMO（家長拒絕）

血常規(guī)：WBC

1.56×109/L，N%11.9%，PLT

26×109/L，CRP>160mg/LPCT：124.4ng/mlP/F42mmHgOI

33

2016.2.9皮下氣腫，氧合、心跳難以維持→死亡心肺復(fù)蘇支氣管灌洗液培養(yǎng)：金葡支氣管灌洗液呼吸道抗原檢測：IFA

（+）

P/F34mmHgOI

62胸片變化2016.2.5：雙肺內(nèi)帶斑片影

2016.2.6：肺內(nèi)病變進展

胸片變化2016.2.7：肺內(nèi)病變進展

2016.2.8：右肺透亮度增高，右肺多發(fā)低密度灶

胸片變化2016-02-09：

雙肺多發(fā)斑片狀陰影，右肺多發(fā)灶狀低密度影，部分右膈，右心緣模糊消失，左膈略模糊。左側(cè)縱隔邊緣及上縱隔見條帶狀透亮影。頸胸壁軟組織內(nèi)見多發(fā)不規(guī)則透亮影

兒童醫(yī)院PICU資料

2017年11月至2018年3月：收治52例流感危重癥，死亡19例（死亡率36.54%）31.58%存在基礎(chǔ)病10例死于重度ARDS，占52.63%，發(fā)病到死亡15天；7例死于IAE，占36.84%，發(fā)病到死亡3天

兒童醫(yī)院PICU資料

自發(fā)病到確診平均時間為6天發(fā)病至開始應(yīng)用NAI時間平均為5天，絕大多數(shù)均為發(fā)病48小時之后用藥提示多數(shù)死亡病例都存在診斷和治療延遲的情況，診斷及抗病毒治療延遲可能是導(dǎo)致死亡的原因之一其它治療

重癥和危重癥及時住ICU強調(diào)綜合治療注意兒童忌用阿司匹林或含阿司匹林藥物以及其他水楊酸制劑，可能誘發(fā)瑞氏綜合征1.輕癥辨證治療方案風(fēng)熱犯衛(wèi)基本方藥：銀翹散合桑菊飲加減中成藥：兒童可選兒童抗感顆粒、小兒豉翹清熱顆粒等。熱毒襲肺基本方藥：麻杏石甘湯加減兒童可選小兒肺熱咳喘顆粒（口服液）、小兒咳喘靈顆粒（口服液）、羚羊角粉沖服。2.重癥辨證治療方案。（1）毒熱壅肺?；痉剿帲盒壮袣鉁訙p（2）毒熱內(nèi)陷，內(nèi)閉外脫?；痉剿帲簠⒏綔訙p3.恢復(fù)期辨證治療方案?；痉剿帲荷硡Ⅺ滈T冬湯加減中 藥兒童用藥可參考成人治療方案，根據(jù)兒科規(guī)定調(diào)整劑量，無兒童適應(yīng)證的中成藥不宜使用。衛(wèi)計委：流行性感冒診療方案（2018年版）