甲狀腺功能亢進(jìn)及肝損害

.PAGE.>甲狀腺功能亢進(jìn)與肝損害甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)所引起的肝臟損害在臨床上相當(dāng)常見。據(jù)GurlekA〔1〕等觀察，60.5％的甲亢病人在確診原發(fā)病時(shí)被發(fā)現(xiàn)至少有一項(xiàng)肝功能異常，而在臺(tái)灣進(jìn)展的一項(xiàng)前瞻性研究〔Huang.MJ等〕中，這個(gè)比例更是高達(dá)75.8％〔2〕。本文就甲亢合并肝臟損害作一綜述。甲狀腺激素對肝臟的影響甲狀腺激素和肝臟之間關(guān)系密切。血清甲狀腺激素濃度增高，對肝臟功能和膽汁代謝都可產(chǎn)生一定的影響。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)(3，4)，甲狀腺激素可使肝臟重量減輕，肝糖原含量下降，氧耗量增加，其增加肝臟氧耗量的作用僅次于對心臟和橫膈膜。血清中過多的甲狀腺激素可顯著降低細(xì)胞色素P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性，從而改變肝內(nèi)相關(guān)酶的活性〔5，6〕。T4能使α-磷酸甘油脫氫酶(GPD)的活力增強(qiáng)。甲狀腺激素可抑制肝內(nèi)膽固醇的產(chǎn)生，促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇從膽道排泄或轉(zhuǎn)化為膽汁酸，從而使血清膽固醇降低，干擾膽汁酸代謝。此外，甲狀腺激素還能影響膽汁中膽汁酸鹽的組成。研究發(fā)現(xiàn)，正常鼠膽汁中的?；悄懼嵴寄懼岬?0％左右，給予甲狀腺素后，牛磺膽汁酸所占的比例可上升至60％-80％。甲亢時(shí)肝臟的改變甲亢引起的肝臟損害多數(shù)呈亞臨床狀態(tài)。不過，少數(shù)病人也可出現(xiàn)黃疸、腹水、凝血酶原明顯延長、肝硬化等嚴(yán)重情況。這一情況多發(fā)生于甲亢控制不佳或有心衰、嚴(yán)重感染等患者。至于甲亢嚴(yán)重度與肝損是否存在正相關(guān)，目前還有所爭論。在血生化檢查方面，甲亢肝臟損害患者主要表現(xiàn)為ALT、AST、ALP、γ-GT和膽紅素升高，血清白蛋白下降〔1，2〕。其中，以ALP升高最為明顯，ALT次之。白蛋白的下降與根底代謝率和病程相關(guān)。不過，鑒于甲亢患者往往骨代謝旺盛，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性增加，且體外試驗(yàn)證實(shí)甲狀腺激素有直接使骨吸收的作用，因此，升高的ALP不僅僅來自肝臟，也來自骨骼，它對肝臟的評價(jià)意義可能不如ALT。在嚴(yán)重肝臟損害時(shí)，由于病人血中甲狀腺激素結(jié)合蛋白濃度的明顯改變，總T4水平并不能如實(shí)反映甲狀腺功能狀態(tài)，此時(shí)，應(yīng)監(jiān)測游離T4和甲狀腺刺激素〔TSH〕以正確評估甲狀腺功能〔7〕。甲亢病人肝臟損害的病理改變多種多樣，根據(jù)尸檢結(jié)果，大體上可分為三大類：1、急性退行性肝損害如顯著脂肪變性，中心性或局灶性肝壞死；2、局部或彌漫性萎縮；3、硬變。這三種改變可同時(shí)存在。其中以脂肪浸潤最為常見。Beaver等人的研究說明，甲亢患者出現(xiàn)肝臟脂肪浸潤的比例可高達(dá)87.8％。在病理切片上，可出現(xiàn)肝細(xì)胞氣球樣改變，肝細(xì)胞壞死，殘存肝細(xì)胞膽色素顆粒沉著，肝小葉中央灶性壞死，結(jié)締組織增生，新生毛細(xì)血管出現(xiàn)，局部淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤，毛細(xì)膽管及Kupffer細(xì)胞增生等〔8〕。發(fā)病機(jī)制肝臟在甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、儲(chǔ)存、分泌以及活性的發(fā)揮過程中都起著重要的作用，而甲狀腺激素水平對于維持肝臟正常功能及膽汁正常代謝也是不可缺少的。雖然甲亢引起肝臟損害的機(jī)制目前仍不是很清楚，但高水平的甲狀腺激素在肝臟損害的發(fā)病中所起的作用是毋庸置疑的〔7〕。甲亢患者高甲狀腺激素〔T3、T4〕通過以下可能途徑影響肝功能：〔1〕高根底代謝率。它使內(nèi)臟組織耗氧量增加，而與此同時(shí)，內(nèi)臟動(dòng)脈血流并不增加，造成相對缺氧狀態(tài)，尤其是肝小葉中央?yún)^(qū)域細(xì)胞供氧相對缺乏引起該區(qū)域壞死，使谷丙轉(zhuǎn)氨酶〔ALT〕升高，這與臨床上甲亢肝損病人肝穿刺活檢結(jié)果相一致〔8〕?！?〕由于甲狀腺激素大量分泌，分解代謝亢進(jìn)，肝糖原耗損，必需氨基酸和維生素消耗過多，造成負(fù)氮平衡，蛋白質(zhì)缺乏，營養(yǎng)不良而使肝細(xì)胞變性，造成肝內(nèi)膽汁瘀積而引起γ-GT和堿性磷酸酶〔ALP〕升高。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)〔12〕，甲狀腺激素除可引起與劑量有依賴關(guān)系的肝糖原含量降低外，還同時(shí)引起劑量依賴性的肝胞液糖皮質(zhì)激素受體〔GCR〕數(shù)目增多，Gurlek等的研究進(jìn)一步證實(shí)，甲亢患者ALP和γ-GT升高的比例分別高達(dá)44.2％和14％，不過由于甲亢患者骨代謝異常也可引起ALP升高，一定程度上削弱了評價(jià)肝損的可靠性〔2〕。〔3〕甲狀腺激素直接作用于肝臟，包括抑制肝臟中葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，使膽紅素和葡萄糖醛酸結(jié)合障礙，進(jìn)而影響膽紅素從膽汁中排泄，導(dǎo)致血中膽紅素升高〔2，7〕。隨著免疫學(xué)的飛速進(jìn)展，自身免疫機(jī)制在甲亢肝損中的地位日益引起人們的關(guān)注。目前認(rèn)為，甲狀腺疾病與肝臟疾病有著共同的發(fā)病根底，即自身免疫。研究發(fā)現(xiàn)，丙肝病毒感染、干擾素治療等都可誘發(fā)甲亢〔13，14，15〕。甲亢病人往往存在特異性免疫調(diào)節(jié)缺陷，其抑制性T細(xì)胞功能減弱，B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)目增多〔16，17〕。95年，CathebrasPJ等報(bào)道了第1例甲亢引起的肉芽腫性肝炎，后者的進(jìn)展與甲亢的嚴(yán)重程度平行開展，經(jīng)抗甲狀腺藥物治療后好轉(zhuǎn)〔18〕。從分子水平來看，Graves病等甲狀腺疾病和肝炎都存在著細(xì)胞因子的異常，它們反響了特定人群對*種疾病的易感性，比方，目前已經(jīng)證實(shí)，HLA-A11和HLA-DR4陽性的病人，甲亢合并肝損的比例可能更高〔8,19〕。這為將來甲亢肝損易感人群的防治提供了新的思路。甲亢引起肝損及其嚴(yán)重程度與甲亢引起的其它并發(fā)癥也有密切關(guān)系，如心功能不全，休克等。通過病例分析，F(xiàn)ongTL等人〔20〕發(fā)現(xiàn)，甲亢和/或甲亢合并CHF患者都可出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常，包括重度黃疸、凝血酶原時(shí)間延長等。而合并心衰者，出現(xiàn)肝功能異常的比例遠(yuǎn)比無并發(fā)癥的甲亢病人多。國內(nèi)資料也證實(shí)了這一點(diǎn)〔21〕。此外，甲亢可加劇其它肝損藥物的毒性作用，包括酒精、氟烷等。這可能與甲亢引起細(xì)胞色素P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性的顯著下降有關(guān)〔5，6〕。診斷甲亢肝損有時(shí)與甲亢合并病毒性肝炎、抗甲狀腺藥物引起的藥物性肝炎不易區(qū)分。甲亢合并病毒性肝炎主要有以下幾種情況：〔1〕病毒性肝炎和甲亢無關(guān)，相互獨(dú)立存在。這一類情況最為多見；〔2〕病毒性肝炎引起甲亢。這是因?yàn)椴《拘愿窝字饕ㄟ^免疫機(jī)制攻擊人體，與甲亢存在著共同的發(fā)病根底，尤其是丙肝病毒感染。流行病學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)〔9〕，慢性丙肝病毒感染的女性患者與甲狀腺自身免疫性疾病的發(fā)生率正相關(guān)，其中甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)占了相當(dāng)大的比例〔7〕；〔3〕干擾素治療的肝炎患者。由于干擾素使機(jī)體免疫功能紊亂，即使停藥后，仍有可能出現(xiàn)甲亢病癥〔10，11〕。兩者的鑒別要點(diǎn)：1、甲亢合并病毒性肝炎患者多有明確的流行病學(xué)史，如輸血等；甲亢所致的肝損多見于未進(jìn)展正規(guī)抗甲狀腺藥物治療或出現(xiàn)各種并發(fā)癥的患者。2、甲亢合并病毒性肝炎患者除甲亢的病癥外，消化系統(tǒng)食欲不振、厭食油膩等肝炎病癥明顯，而甲亢患者肝損病癥一般較輕微。3、甲亢合并病毒性肝炎患者血清中肝炎病毒標(biāo)志物陽性，具有確診價(jià)值；同時(shí)，這一類患者肝功能血清酶滴度也明顯比甲亢肝損患者高。4、治療上，一為保肝藥物為主，一為抗甲狀腺藥物為主。另一需要鑒別的是甲亢治療過程中出現(xiàn)的藥物性肝損。后者多有明確的抗甲狀腺藥物服用史，一般在治療一個(gè)月后發(fā)生，往往呈一過性；肝損病癥也比較輕微，但常合并出現(xiàn)皮膚搔癢、皮疹等過敏現(xiàn)象；血生化檢查除了酶學(xué)異常外，還可見嗜酸粒細(xì)胞升高；停藥后肝功能可恢復(fù)正常，再用再發(fā)。由于誤診并非少見，尤其是甲亢肝損與甲亢合并病毒性肝炎這兩種情況，而它們在治療上大不一樣，因此，臨床醫(yī)生在下診斷前必須對病史作綜合分析。治療與預(yù)后由于體內(nèi)甲狀腺激素分泌過多是肝臟損害的主要原因，因此，有效地控制甲狀腺功能亢進(jìn)是預(yù)防、治療肝損的關(guān)鍵。臨床上以內(nèi)科藥物治療為主。常規(guī)治療方案：〔1〕注意休息，攝入足夠的營養(yǎng)?！?〕停用一切肝損藥物。〔3〕抗甲狀腺藥物。常用者為硫脲類中的甲基及丙基硫氧嘧啶和咪唑類中的他巴唑及甲亢平。丙基硫氧嘧啶是甲亢合并肝臟損害的首選藥物，開場可用100~150mg，每8小時(shí)一次，一旦病情得到控制，宜逐漸減少劑量，摸索一個(gè)適宜的維持量?！?〕β-受體阻滯劑。β-受體阻滯劑如心得安能阻抑T4轉(zhuǎn)化為T3，減少氧耗量與負(fù)氮平衡，同時(shí)減慢心率，減輕交感神經(jīng)興奮病癥，但不影響病程。劑量可用10~20mg，一日三次。暫不宜硫脲類藥物治療的病人，可先用此類藥物控制病癥，待病情控制后再選用其它手段治療?！?〕保肝治療?？赏瑫r(shí)服用維生素B族和維生素C族?！?〕由于免疫因素在甲亢肝損的發(fā)病也起了重要作用，因此，對于較為嚴(yán)重的肝損病人，也可短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療〔18〕，至于輕中度肝損患者，是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素尚有爭論。〔6〕嚴(yán)格控制心衰、感染等并發(fā)癥。甲亢肝損患者假設(shè)診斷及時(shí)，治療積極，預(yù)后良好。一般在正規(guī)抗甲狀腺治療3~6個(gè)月后，肝功能全部恢復(fù)正常。ArchInternMed.1984Sep;144(9):1764-5.PTU致彌漫的間質(zhì)性肺炎：咳嗽、勞力性呼吸困難、低氧血癥發(fā)生于一Graves'病患者PTU〔300mg/day〕治療6月后和另一Graves'病患者PTU〔300mg/day〕治療3周后，胸片和支氣管鏡下肺活檢顯示彌漫的間質(zhì)性肺炎。植物血凝素轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞受PTU高度刺激。停用PTU、予以強(qiáng)的松龍治療后病癥和體征得到改善。Propylthiouracil-induceddiffuseinterstitialpneumonitis.MiyazonoK,OkazakiT,UchidaS,TotsukaY,MatsumotoT,OgataE,TerakawaK,KuriharaN,TakedaT.1947年，首次報(bào)道PTU的肝毒性副作用。LivingstonHJ,LivingstonSF.1947Agranulocytosisandhepatocellularjaundice.JAMA.135:422–425.2Characteristicsofpatientswithpropylthiouracil-associatedhepatoto*icityAllcases(n=28)Survivors(n=21)Fatalities(n=7)Age,yr(mean±SD)Females/males(no.)25/319/24/1Propylthiouracildoseatpresentationwithhepatoto*icity,mg/day(mean±SD)426±199424±200433±216Monthsofcontinuouspropylthiouraciltherapybeforehepatoto*icity(mean±SD)Baselineliverfunctiontests,no.ofcases(%)Normal2(7.1)2(9.5)0(0)Abnormal5(17.9)4(19.0)1(14.3)Notreported21(75.0)15(71.4)6(85.7)Table4.Prevalenceofthyroidfunctiontestabnormalitiesandmanagementofhyperthyroidismatpresentationwithpropylthiouracilhepatoto*icitySurvivors(n=22)Fatalities(n=7)Thyroidfunctiontests,no.ofcases(%)Hyperthyroid5(19)2(28.6)Normal8(38.1)1(14.3)Hypothyroid1(4.8)0(0)Notreported8(38.1)4(57.1)Treatmentofhyperthyroidism,1no.ofcases(%)Radioactiveiodine12(54.5)20(0)Propranolol10(45.5)4(57.1)Methimazole3(13.6)0(0)Oraliodide4(18.2)1(14.3)Thyroidectomy1(4.5)0(0)Notreported7(31.8)3(42.9)1Patientsmayhavereceivedmorethanoneformoftherapy.2P<0.05comparedtofatalities,byFisher’se*acttest.Nopatientwhodiedreceived131I.Thetimingof131Irangedfrom1–15weeks(mean,32±8days)afterpresentationwithhepatoto*icity.Tenofthe12patientswhoreceived131Itherapyweretreatedbeforethehepaticfunctiontestabnormalitiesresolved.據(jù)估計(jì)ATD相關(guān)的肝毒性發(fā)生率小于0.5%；PTU相關(guān)的肝毒性發(fā)生于各個(gè)年齡；女性居多；發(fā)生肝毒性的PTU劑量與療程范圍甚廣；肝活檢示非特異的肝細(xì)胞壞死；ATD致肝毒性的機(jī)制尚不明了，局部是由于機(jī)體對PTU產(chǎn)生免疫反響。在爆發(fā)性肝功能衰竭中，一些早期預(yù)后因素與生存率低〔<20%〕有關(guān)，其包括病人年齡(<11和>40yr)、腦病發(fā)生前黃疸延續(xù)時(shí)間(>7days)、血清膽紅素濃度(>300μmol/L)、凝血酶原時(shí)間(>50s)。在對PTU所致肝毒性病人進(jìn)展嚴(yán)密的臨床和實(shí)驗(yàn)室觀察的根底上〔因?yàn)橥Ｓ肞TU后肝功能衰竭仍可開展〕，應(yīng)考慮肝移植。腦病、低凝血酶原血癥、肝腎綜合征對肝移植不利。血漿置換、用血流灌注法血透可有效地糾正凝血障礙和腦病，為恢復(fù)肝功能或進(jìn)展肝移植創(chuàng)造時(shí)機(jī)。因TT4受甲狀腺激素結(jié)合蛋白、血清膽紅素〔降低T4與甲狀腺激素結(jié)合蛋白的親和〕、甲狀腺功能正常性病變綜合征的影響，所以檢測FT4才能真正反映患者甲狀腺功能狀況。病人承受131I治療比未承受治療者較少發(fā)生嚴(yán)重的肝毒性。治療應(yīng)在做腹部CT〔如果需要碘造影劑〕或因甲狀腺毒癥需碘化物治療前進(jìn)展。碘化物可在131I治療1周后服。心得安可用于控制甲亢病癥；肝酶正常后也可使用MMI。肝毒性出現(xiàn)后可單獨(dú)使用碘化物。在多數(shù)病人，114mg碘化物在7–14天內(nèi)對甲狀腺激素的產(chǎn)生最大的抑制，作用持續(xù)1~50天。但通常與ATD合用，碘化物也可加重甲狀腺毒病癥況。繼往肝功能正常的甲亢病人中，高達(dá)72%者至少伴有1個(gè)肝酶指標(biāo)的升高。以AKP升高最常見，轉(zhuǎn)氨酶升高是由于甲狀腺毒癥導(dǎo)致的肝臟的氧耗增加，而肝血流代償缺乏。已報(bào)道MMI所致肝毒性21例，死亡3例〔14%〕，死亡率與PTU比較無顯著差異。MMI所致肝毒性患者的肝活檢更多表現(xiàn)為膽汁淤積。Table5.Summaryofrecommendationsformanagementofpropylthiouracilhepatoto*icity1.盡管肝酶研究無法預(yù)測哪些病人將發(fā)生肝毒性，但肝酶基值的測定可作為治療過程中發(fā)生肝臟疾病的參考。Althoughliverenzymestudiesmaynotpredictwhichpatientswilldevelophepatoto*icity,baselinestudiesmayserveasareferencevalueifsignsofliverdiseasedevelopduringthecourseoftherapy.2.治療過程中出現(xiàn)明顯的肝酶異常時(shí)，需停用PTU，并尋找引起肝并的潛在因素。Significantliverenzymeabnormalitiesdetectedduringthecourseoftherapyrequirepromptdiscontinuationofpropylthiouracilaswellasasearchforanyotherpotentialsourcesofliverdisease.3.疑心有肝毒性的病人需密切隨訪，因?yàn)楦喂δ苷系K在停用PTU后仍有進(jìn)展。Patientswithsuspectedhepatoto*icityrequirecloseclinicalfollow-upbecauseliverdysfunctioncanprogressdespitediscontinuationofpropylthiouracil.4.對是否需要肝移植的早期認(rèn)識(shí)可能提高生存。Earlyrecognitionoftheneedforlivertransplantationmayimprovesurvival.5.甲狀腺狀態(tài)的判斷需結(jié)合臨床檢查和FT4水平，因?yàn)楦吣懠t素血癥可負(fù)向干擾TT4水平。Thyroidalstatusmustbedeterminedbyacombinationofclinicale*aminationandfreeT4levelsbecausehyperbilirubinemiacanadverselyaffecttheinterpretationoftotalT4levels.6.進(jìn)一步用放射性碘治療甲亢，隨后配以碘化物可能緩解甲亢的惡化。Prompttreatmentoftheunderlyingthyroiddiseasewithradioactiveiodinefollowedbyiodidemaydiminishthechanceofclinicaldeteriorationfrompersistenthyperthyroidism.7.即使肝酶恢復(fù)正常仍不能再次用PTU，因?yàn)樗母味拘源嬖谧陨砻庖叩谋拘?。Propylthiouracilshouldnotbereinstitutedevenaftertheresolutionofliverenzymeabnormalitiesduetothepossibleautoimmunenatureofitshepatoto*icity.甲亢相關(guān)的肝功能基值的異常沒有必要成為運(yùn)用ATD的禁忌癥，現(xiàn)有的資料無法證實(shí)肝功能基值異常的病人更易發(fā)生PTU所致的肝毒性。由于自身免疫因素參與PTU所致的肝毒性、肝毒性情況在再次用PTU后又出現(xiàn)，所以肝毒性治療后和肝移植后仍不能用PTU。fFiftyYearsofE*periencewithPropylthiouracil-AssociatedHepatoto*icity:WhatHaveWeLearned"1KatherineV.Williams,SunilNayak,DorothyBecker,JorgeReyesandLynnA.BurmeisterTheJournalofClinicalEndocrinology&MetabolismVol.82,No.61727-17333．To*ichepatitis(primarilywithpropylthiouracil)andcholestaticjaundice(primarilywithmethimazole)arefortunatelyuncommon.150To*ichepatitiscanbesevereorfatal,buttheincidenceofseriouslivercomplicationsissolowthatroutinemonitoringoffunctiontestshasnotbeenadvised.151,152Livertransplantationhasbeenusedwithsuccessinseveralpatients.IFN-ainducesthyroiddysfunctionin3to14%ofalltreatedpatientswithchronichepatitisC,leadingtohypothyroidism,hyperthyroidism,orthyroiditis.Inafewpatients,thyroiddiseasewilldevelopintheabsenceofantithyroidantibodies,ascenariothatsuggestsanonimmune-mediatedmechanism.:AmJGastroenterol.2001Jan;96(1):165-9.RelatedArticles,LinksTheincidenceandclinicalcharacteristicsofsymptomaticpropylthiouracil-inducedhepaticinjuryinpatientswithhyperthyroidism:asingle-centerretrospectivestudy.KimHJ,KimBH,HanYS,YangI,KimKJ,DongSH,KimHJ,ChangYW,LeeJI,ChangR.

DepartmentofInternalMedicine,KyungHeeUniversityCollegeofMedicine,Seoul,Korea.

OBJECTIVES:Althoughsymptomaticpropylthiouracil(PTU)-inducedhepaticinjuryisknowntoberare,therehavebeenfewreportsaboutitse*actincidenceinpatientswithhyperthyroidism.Wetriedtoevaluateitsincidenceinasinglecenteranditsclinicalcourse.METHODS:Medicalrecordsof912hyperthyroidpatientswhohadbeendiagnosedbetweenMarch1990andDecember1998werereviewedaboutclinicalcharacteristics,management,andlaboratoryfindings.SymptomaticPTU-inducedhepaticinjurywasdefinedasthedevelopmentofjaundiceorhepatitissymptomswithatleasta3-timeselevationofliverfunctiontests(LFT)withoutothercauses.RESULTS:Fourhundredninety-sevenpatients(age42.6+/-10.7yr,male/female140/357)wereincluded.Clinicallyoverthepatit