藥代動力學研究

藥代動力學(Pharmcokinetics)是研究藥物在體內處置(chǔzhì)的藥理學分支學科，重點是研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄四個主要環(huán)節(jié)。

第一頁，共三十頁。非臨床藥代動力學研究(yánjiū)的目的，是揭示新藥在動物體內的動態(tài)變化規(guī)律，說明藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化及其特點，并可定量描述。一、目的意義第二頁，共三十頁。1、為藥效學和毒理學評價提供了藥物或活性代謝物濃度數據，是產生、決定或說明藥效或毒性大小的根底；2、作為提供藥效或毒性靶器官的依據；3、也是藥物制劑學研究(yánjiū)的主要依據和工具，并為設計和優(yōu)化臨床研究(yánjiū)給藥方案提供有關依據。第三頁，共三十頁?！惨弧吃囼災康拿鞔_〔二〕分析方法可靠〔三〕試驗設計合理〔包括(bāokuò)試驗藥品、試驗動物的選擇、試驗方案、給藥途徑和給藥劑量等〕〔四〕所得參數全面，滿足評價要求〔五〕對試驗結果進行綜合分析與評價〔六〕具體問題具體分析二、根本(jīběn)原那么第四頁，共三十頁。

1、血藥濃度-時間(shíjiān)曲線

2、藥物的吸收

3、藥物的分布

4、藥物的排泄

5、藥物與血漿蛋白的結合

6、代謝轉化試驗

7、對藥物代謝酶活性的影響

三、具體研究(yánjiū)工程第五頁，共三十頁。四、試驗(shìyàn)設計

〔一〕總體要求

1、實驗(shíyàn)藥品

應提供受試藥物的名稱、批號、來源、純度、保存條件及配制方法。使用的受試藥物應與藥效學或毒理學研究使用的一致。第六頁，共三十頁。2、實驗動物

一般采用成年和健康的動物。常用(chánɡyònɡ)動物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。選擇動物的原那么如下:

第七頁，共三十頁。

①首選動物：盡可能與藥效學和毒理學研究一致。

②盡量在清醒狀態(tài)下實驗，動力學研究最好(zuìhǎo)從同一動物屢次采樣。

③創(chuàng)新藥應選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物；另一種為非嚙齒類動物。其他類型的藥物，可選用一種動物〔首選非嚙齒類動物，如犬或猴等〕。

④口服用藥不宜選用兔等食草類動物。第八頁，共三十頁。3、劑量選擇

動物體內藥代動力學研究應設置至少(zhìshǎo)三個劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據動物有效劑量的上下限范圍選取。4、給藥途徑

所用的給藥途徑和方式，應盡可能與臨床用藥一致。

第九頁，共三十頁。

〔二〕生物(shēngwù)樣本的藥物測定方法

生物(shēngwù)樣品的藥物測定方法包括色譜法、放射性核素標記法、免疫學和微生物(shēngwù)學方法。應根據待測藥物的性質，選擇特異性好、靈敏度高的測定方法。第十頁，共三十頁?！踩尘唧w(jùtǐ)研究工程1、血藥濃度-時間曲線〔藥-時曲線〕〔1〕受試動物數：采用成年健康動物。首選動物盡量與藥效或毒性研究所用動物一致。盡量在清醒(qīngxǐng)狀態(tài)下進行。在正式試驗前應將動物進實驗室適應3-5天?？诜o藥一般給藥前12小時撤食。第十一頁，共三十頁。藥時曲線的每個時間點有不少于5個數據為限計算所需動物數。最好從同一動物屢次取樣，盡量防止用多只動物合并樣本。多只動物合并樣本應相應(xiāngyīng)增加動物數，以減少個體差異對試驗結果的影響。第十二頁，共三十頁。受試動物采用雌雄各半，如發(fā)現藥動學存在明顯的性別差異，應增加動物數以便(yǐbiàn)了解藥物在雌雄動物體內的藥動學的差異情況。對于單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。第十三頁，共三十頁?！?〕采樣點確實定：給藥前采血作為空白樣品。給藥后的一個完整(wánzhěng)的血藥濃度-時間曲線，應包括藥物的吸收相、平衡相和消除相，采樣點的設計應兼顧到這三個時相。

第十四頁，共三十頁。

一般在吸收分布相至少需要2個采樣點，平衡相至少需要3個采樣點，消除相至少需要6個點。整個采樣時間(shíjiān)至少應持續(xù)到3~5個半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10-1/20。

第十五頁，共三十頁。在正式試驗前，選擇2-3只動物(dòngwù)進行預試驗，然后根據預試驗的結果，審核并修正原設計的采樣點。

假設口服給藥，一般在給藥前應禁食12小時以上，以排除食物對藥物吸收的影響。第十六頁，共三十頁。

〔3〕藥代動力學參數的估算：將試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間數據分別進行藥代動力學參數的估算，求得受試物的主要藥代動力學參數。要提供(tígōng)的根本數據：

第十七頁，共三十頁。靜脈注射給藥，應提供t1/2〔消除半衰期〕、Vd〔表觀分布容積〕、AUC〔血藥濃度-時間曲線下面積〕、CL〔去除率〕等參數值；血管外給藥，除提供上述藥代參數外,尚應提供Cmax〔頂峰濃度〕,Tmax〔達峰時間〕和Ka〔吸收速度〕等藥代參數,以反響(fǎnyìng)藥物吸收的規(guī)律。第十八頁，共三十頁。

2、藥物的吸收

對于經口給藥的創(chuàng)新性藥物，應進行整體動物，以及在體或離體腸道吸收試驗以闡述藥物吸收特性；口服(kǒufú)等制劑要提供其生物利用度參數。對于血管外給藥的水溶性藥物，應提供其絕對生物利用度。第十九頁，共三十頁。3、藥物的分布(fēnbù)

選用大鼠或小鼠做組織分布試驗較為方便。通常選擇一個劑量〔一般以有效劑量為宜〕給藥后，至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內的主要分布組織。第二十頁，共三十頁。4、藥物的代謝

別離鑒定體液中的代謝產物。創(chuàng)新藥，需了解在體內的代謝轉化情況，確定主要(zhǔyào)代謝轉化途徑。FDA規(guī)定，當代謝產物累積超過劑量的1%時應分析代謝物。

第二十一頁，共三十頁。對作為前藥的新藥,除對其代謝途徑和主要活性代謝物結構確證外,尚應對原藥和活性代謝物進行系統(tǒng)的藥代動力學研究?？山Y合體外研究，觀察肝、腎等組織(zǔzhī)勻漿、細胞懸液、微粒體或灌流器官對藥物的代謝作用。第二十二頁，共三十頁。4、藥物的排泄

確定主要排泄途徑，如尿、糞、膽汁、呼吸氣體、乳汁等，測定排泄速度和排泄量。

1〕尿和糞的藥物排泄：一般采用小鼠或大鼠，要將動物放入代謝籠內，選定一個有效劑量(jìliàng)給藥后，按一定的時間間隔分段收集尿或糞的全部樣品。第二十三頁，共三十頁。2〕膽汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待動物清醒后，以各種途徑給藥，并以適宜的時間間隔分段收集膽汁，進行藥物(yàowù)測定。如果主要以原形從膽汁排泄，要進一步觀察肝-腸循環(huán)3〕其它途徑排泄第二十四頁，共三十頁。5、藥物與血漿蛋白的結合

研究(yánjiū)藥物與血漿蛋白結合的方法有平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等。第二十五頁，共三十頁。根據藥物的理化性質及實驗室條件，可選擇使用一種方法(fāngfǎ)進行三個濃度〔包括有效濃度〕的血漿蛋白結合試驗，每個濃度至少重復試驗三次，以了解藥物的血漿蛋白結合率是否有濃度依賴性。第二十六頁，共三十頁。對蛋白結合率高于90%以上的藥物，進行體外藥物競爭結合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結合率藥物考察對所研究(yánjiū)藥物蛋白結合率的影響。

第二十七頁，共三十頁。6、對藥物代謝酶活性的影響

對于創(chuàng)新藥，應觀察藥物對細胞色素P450同工酶的誘導或抑制作用。在臨床前階段(jiēduàn)可以用底物法觀察對動物和人肝微粒體P450酶的抑制作用，比較種屬差異。藥物對酶的誘導作用可觀察整體動物屢次給藥后的肝P450酶或在藥物反復作用后的肝細胞〔最好是人肝細胞〕P450酶活性的變化。第二十八頁，共三十頁。謝謝(xièxie)！36第二十九頁，共三十頁。內容(nèiróng)總結藥代動力學(Pharmcokinetics)是研究藥物在體內處置的