新診斷癲癇的治療問題-北大一院吳遜教授課件

吳遜教授北京大學(xué)第一醫(yī)院新診斷癲癇的治療2022/10/251

Treatmentisalmostalwaysjustifiedwhenadiagnosisofepilepsyhasbeenmade.

FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.一旦做出癲癇的診斷，幾乎均應(yīng)治療2癲癇定義的變化:使癲癇的診斷復(fù)雜化HughlingsJackson（19世紀(jì)）：“灰質(zhì)偶然、突發(fā)、過度的、迅速和限局性發(fā)放”（theoccasional,sudden,excessive,rapidandlocaldischargeofgreymetter)現(xiàn)代的定義（HartandSander,2008）：“神經(jīng)元過度地及不可控制發(fā)放的一過性爆發(fā)，導(dǎo)致多次癲癇樣發(fā)作（epilepticseigures)，可由多種的病因引起?！?ILAE1989年分類4.特殊癲癇綜合征－熱性驚厥－單次發(fā)作或單次癲癇狀態(tài)－僅發(fā)生于急性代謝或中毒事件的發(fā)作，如酒精中毒，藥物，子癇，非酮性高甘氨酰血癥有癲癇發(fā)作但不需診斷為癲癇的情況良性新生兒驚厥高熱驚厥反射性發(fā)作酒精戒斷性發(fā)作藥物或其他化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的發(fā)作外傷即可獲早發(fā)性發(fā)作單次發(fā)作或單次簇性發(fā)作極少的發(fā)作ILAE2001年分類的建議癲癇的分類5

詳細(xì)的病史是診斷癲癇的重要因素，應(yīng)特別注意對(duì)發(fā)作細(xì)節(jié)的描述，不應(yīng)被家屬“抽風(fēng)”一詞的誤導(dǎo)。詳細(xì)的既往病史?？商峁┎∫蛟\斷的線索。FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.癲癇的診斷6鑒別診斷需與代謝異常、中毒及感染性疾病相鑒別其它類似癲癇發(fā)作的情況：診斷重要的臨床特征通氣過度焦慮和過度通氣的表現(xiàn)，常有口周發(fā)紺，有手指感覺異常和手足抽搐，可能有明顯的環(huán)境誘因偏頭痛神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的進(jìn)展緩慢。視覺癥狀突出?；讋?dòng)脈型偏頭痛有不尋常的表現(xiàn)，包括意識(shí)障礙、木僵、雙側(cè)盲等驚恐發(fā)作突然出現(xiàn)強(qiáng)烈的害怕或恐懼感，常有瀕死或窒息感，有明顯的自主神經(jīng)癥狀（如心動(dòng)過速、出汗、惡心），比典型的癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（5-30分鐘），無意識(shí)喪失心因性發(fā)作精神病史，發(fā)作時(shí)患者常一動(dòng)不動(dòng)，開始時(shí)雙目緊閉，常有眼睛撲動(dòng)和用力閉眼，經(jīng)常出現(xiàn)不同步的肢體甩動(dòng)和髖部擺動(dòng)，尿失禁不常見，對(duì)治療無反應(yīng)暈厥通暢可找到導(dǎo)致暈厥的環(huán)境因素，有眩暈等前驅(qū)癥狀，但沒有發(fā)作先兆或單側(cè)癥狀，有短暫意識(shí)喪失（<20秒鐘），可迅速恢復(fù)正常。在暈厥尾聲可因缺氧出現(xiàn)少數(shù)肌肉抽搐（驚厥性暈厥）一過性完全性遺忘癥孤立的遺忘綜合癥，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（數(shù)小時(shí)），無神志改變，無意識(shí)障礙、肢體無力或失語。在發(fā)作過程中有持續(xù)性記憶缺失。復(fù)發(fā)少見短暫性腦缺血發(fā)作突然出現(xiàn)，癥狀不進(jìn)展，癥狀多種多樣，與受累腦區(qū)和血管的解剖學(xué)有關(guān)，以負(fù)性特征為主（為肢體無力、感覺缺失、失語等）FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.7選擇性臨床檢查EEG：視頻腦電圖是癲癇診斷和分型的金標(biāo)準(zhǔn)單純EEG異常不能確診癲癇反復(fù)EEG檢查可以提高檢出陽(yáng)性率視頻EEG監(jiān)測(cè)有助于鑒別非癇性事件MRI&CT：神經(jīng)影像學(xué)（MRI,CT）可提供病因的信息MRI對(duì)癲癇結(jié)構(gòu)性病變更敏感CT更適用于緊急情況新診斷癲癇患者中，頭部CT異常率約為34％－56％，對(duì)治療方案有影響的病例占9－17％SPECT、PET、MRS可提供代謝及血液灌流量的信息血液檢查主要用于藥物選擇及監(jiān)測(cè)藥物濫用的鑒別美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)及美國(guó)癲癇學(xué)會(huì)聯(lián)合建議：首次出現(xiàn)無誘因驚厥的患者應(yīng)接受EEG檢查、CT或MRI，還應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行選擇性血液化驗(yàn)FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.8對(duì)首次發(fā)作的治療尚有不同的意見首次發(fā)作后兩年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為25%具有多種危險(xiǎn)因素者兩年內(nèi)復(fù)發(fā)率≤40%Berg2008首發(fā)癲癇的治療10癲癇治療應(yīng)從確診開始抗癲癇治療可使復(fù)發(fā)危險(xiǎn)下降30－60％1藥物治療是癲癇的主要治療方式，抗癲癇藥物能控制80％患者的發(fā)作21、FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.2、2007年中國(guó)癲癇診療指南12選擇抗癲癇藥物應(yīng)考慮的因素療效不良反應(yīng)特異性／過敏急性與劑量相關(guān)慢性組織器官，代謝，認(rèn)知致畸性藥代動(dòng)力學(xué)特性藥物相互作用易于應(yīng)用患者的情況地區(qū)生活習(xí)慣價(jià)格14AEDs治療中應(yīng)考慮的特殊問題55%仍有癲癇發(fā)作的患者合并抑郁癥（Indaco等1992）癲癇病人自殺率為普通人群的3倍，多發(fā)生于診斷為癲癇后的6個(gè)月內(nèi)(Christensen

等2007)駕車：發(fā)作未完全控制禁止駕車（中國(guó)交通法第12條）無發(fā)作3個(gè)月或1年可考慮恢復(fù)駕車（美國(guó)）

(EpilepsyFoundation,Driverinformationbystate.2008)盡量避免高空作業(yè)；操作高危電力設(shè)備，操作機(jī)床，

水上作業(yè)，在江、河、湖泊中游泳等。AEDs治療的同時(shí)做心理、社會(huì)交往及就業(yè)輔導(dǎo)15AEDs治療的療效首選單藥治療：65%可以控制發(fā)作單藥治療無效,兩種AEDs合用

10%可以控制發(fā)作兩種AEDs合用無效,多藥合用5%可以控制發(fā)作首次正確選用AEDs，正規(guī)治療(劑量/服用方法)對(duì)改善預(yù)后有很大價(jià)值！16癲癇初始治療藥物的選擇非常重要KwanP,BrodieMJ.NEnglJMed2000;342:314-319.首次單藥治療：無發(fā)作比率47%第二次單藥治療：無發(fā)作比率13%第三次單藥治療：無發(fā)作比率1%首次單藥治療第二次單藥治療第三次單藥治療17廣譜抗癲癇藥是各種類型成年患者的合理首選用藥

廣譜抗癲癇藥窄譜抗癲癇藥丙戊酸鹽、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、唑尼沙胺卡馬西平、苯妥英、加巴噴丁、噻加賓、奧卡西平、普加巴林是多數(shù)成年患者的合理首選藥物，無論各種類型癲癇發(fā)作和綜合癥僅適用于局部發(fā)作相關(guān)的癲癇伴部分和繼發(fā)性全身發(fā)作特發(fā)性全身性癲癇綜合癥療效優(yōu)于窄譜抗癲癇藥對(duì)特發(fā)性全身性癲癇綜合癥療效不如廣譜抗癲癇藥，甚至有可能加重這些患者中的某些驚厥類型FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.18針對(duì)青少年肌陣攣性癲癇發(fā)作，

托吡酯無發(fā)作比率高于丙戊酸隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估托吡酯和丙戊酸治療青少年肌陣攣性癲癇中的療效和安全性，托吡酯250mg，丙戊酸750mg，治療26周LevsohnPM,et.al.EpilepsyBehav2007.無發(fā)作比率20換藥研究:丙戊酸治療失敗患者換用托吡酯,

仍能獲得較高無發(fā)作比率和有效率

經(jīng)丙戊酸治療無效和/或無法耐受的癲癇患者，換用托吡酯單藥治療20周，發(fā)作控制有效率達(dá)76%，發(fā)作完全控制比例達(dá)51%N=100癲癇類型包括：

全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（46%）

復(fù)雜部分發(fā)作性（20%）

失神發(fā)作（13%）

簡(jiǎn)單部分性發(fā)作（9%）患者比例（%）020406080有效率無發(fā)作比率76%51%AndreasSchreineretal.EuropeanCongressonEpileptologyHelsinki2006.21無特殊臨床情況時(shí),AEDs單藥治療(二)藥物開始治療時(shí)的每日劑量和調(diào)整方法常用的每日目標(biāo)劑量mg血藥濃度：g/ml常見副作用嚴(yán)重副作用其他考慮的問題拉莫三嗪(Lamictal)25mg;初始單藥治療;先25mg/d共2周，隨后50mg/d共兩周,然后每周增量50mg100-2003-14頭暈、視物模糊、失眠、頭痛皮疹,Stevens-Johnson綜合癥(發(fā)生率1‰-3‰),過敏，多器官功能衰竭，肝功能衰竭(均罕見)托吡酯(Topamax)25-50mg,每周增量25-50mg100-2005-25困倦、共濟(jì)失調(diào)、找詞困難、語速減慢、注意力難以集中、厭食、體重下降、感覺異常、代謝性酸中毒、排汗困難(多見于兒童)有臨床意義的代謝性酸中毒(發(fā)生率3%)、腎結(jié)石(發(fā)生率1.5%)、急性青光眼(罕見)、熱射病左乙拉西坦(Keppra)250-500mg,每周增量250-500mg1000-200010-40疲勞、頭暈、易激惹、焦慮、衰弱精神病（罕見）奧卡西平(Trileptal)300-600mg,每周增量300-600mg900-12003-40(10-一羥基代謝物)疲勞、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、惡心、嘔吐、頭痛皮疹,Stevens-Johnson綜合癥或中毒性表皮壞死溶解癥(發(fā)生率為0.5-6.0例/100萬例患者),低鈉血癥(血鈉水平＜125mmol/l)發(fā)生率2.5%,過敏反應(yīng)(罕見)10-一羥基代謝物有藥物活性23無特殊臨床情況時(shí),AEDs單藥治療(三)藥物開始治療時(shí)的每日劑量和調(diào)整方法常用的每日目標(biāo)劑量mg血藥濃度：g/ml常見副作用嚴(yán)重副作用其他考慮的問題加巴噴丁(Neurotin)300-600mg,每周增量300-600mg90012-20鎮(zhèn)靜、疲勞、頭暈、輕度體重增加、共濟(jì)失調(diào)、(對(duì)兒童的)行為效應(yīng)未知胃腸道吸收有劑量依賴性。劑量>1200mg/d時(shí)生物利用度降低普加巴林（Lyrica）75-150mg,每周增量75-150mg150-300未確定疲勞、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、體重增加、水腫尚無報(bào)道屬于V類控制藥品噻加賓(Gabitri)4mg,每周增量4mg16-36無應(yīng)用價(jià)值疲勞、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、思睡、神經(jīng)質(zhì)、虛弱無力棘波癲癇持續(xù)狀態(tài)唑尼沙胺(Zonegran)50mg,每周增量50mg100-20010-40困倦、共濟(jì)失調(diào)、注意力難以集中、易激惹、厭食、體重下降、惡心、嘔吐、頭痛、排汗困難(多見于兒童)再生障礙性貧血,腎結(jié)石(發(fā)生率0.2%-4.0%),皮疹(發(fā)生率1%-2%)，Stevens-Johnson綜合癥或中毒性表皮壞死溶解癥(罕見)，熱射病(罕見)FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.24藥效學(xué)相互作用（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）藥物藥效學(xué)相互作用抗癲癇作用神經(jīng)毒性PHT+PB相加弱相加PHT+CBZ相加相加CBZ+PB相加相加VPA+PB相加相加VPA+ESM相加弱相加VPA+CBZ相加弱相加VPA+PHT強(qiáng)相加相加VPA+CZP強(qiáng)相加強(qiáng)相加ESM+CZP強(qiáng)相加強(qiáng)相加CBZ+CBZ-E相加相加PRM+PB強(qiáng)相加弱相加引自Gberman，有修訂26常用藥物與常用抗癲癇藥物的藥物相互作用PHTCBZVPAPB異搏定↑↑――紅霉素―↑――異煙肼↑↑↑―氟苯氧丙胺↑↑――甲氰米胍↑↑――地塞米松↓―――利福平↓―――抗酸劑↓―――水楊酸游離↑―――引自Gberman，有修訂27AEDs對(duì)其他藥物的影響藥物類型使用苯妥英、苯巴比妥和卡馬西平時(shí)，清除率增加(需要較大劑量的)藥物使用丙戊酸時(shí)，清除率下降(并需要降低劑量)的藥物心臟科藥物美西律、奎尼丁、胺碘酮、普萘洛爾、美托洛爾、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、地高辛、洛伐他汀、辛伐他汀、雙香豆素、華法林尼莫地平精神科藥物阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明、西酞普蘭、帕羅西汀、Buproprion、氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平阿米替林、去甲替林、氯米帕明、帕羅西汀抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺、白消安、依托泊昔、甲氨蝶呤、替尼泊昔、部分長(zhǎng)春花堿類藥物抗感染藥物吡喹酮、阿苯達(dá)唑、多西環(huán)素、奈韋拉平、依非韋倫、地拉韋啶、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋齊多夫定，可能還有其他藥物其他環(huán)孢素、他克莫司、地西泮、阿普唑侖、潑尼松、口服避孕藥、茶堿、美沙酮?jiǎng)诶縻?、地西泮與抗癲癇藥物合用時(shí)，清除率上升或下降的常用藥FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.28影響特殊病人抗癲癇藥選擇的因素（二）藥物患者群其它考慮女性有并存癥的患者老年患者有全身性（肌陣攣或失神發(fā)作的患者）伴有發(fā)育遲緩或全身性癲癇發(fā)作癥狀的患者托吡酯劑量>200mg時(shí)與口服避孕藥相互作用腎結(jié)石，有可能導(dǎo)致代謝性酸中毒。腎功能障礙患者需減量。有可能需要減量體重下降，偶有排汗障礙或體溫升高拉莫三嗪妊娠期或合用口服避孕藥時(shí)，血藥濃度降低。有新生兒唇、腭裂的報(bào)告已知對(duì)抗癲癇藥過敏者應(yīng)慎用。肝病患者也許需要減量有可能加重肌陣攣有可能加重肌陣攣?zhàn)笠依魈褂心I功能障礙的患者應(yīng)減量需要減量行為問題。慎用于已知有精神障礙的患者奧卡西平與口服避孕藥的相互作用。已知對(duì)卡馬西平過敏者、有低鈉血癥危險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用。降低T4和游離T4水平。有低鈉血癥的危險(xiǎn)有可能使全身性發(fā)作加重有可能加重肌陣攣性癲癇和不典型失神發(fā)作30影響特殊病人抗癲癇藥選擇的因素（三）藥物患者群其它考慮女性有并存癥的患者老年患者有全身性（肌陣攣或失神發(fā)作的患者）伴有發(fā)育遲緩或全身性癲癇發(fā)作癥狀的患者卡馬西平與口服避孕藥的相互作用。如果在妊娠期間服用，后代發(fā)生胎兒抗癲癇藥綜合征的危險(xiǎn)增加酶的誘導(dǎo)作用有可能導(dǎo)致與其它藥物間的相互作用。慎用于有肝臟疾病、造血功能障礙和心律失常的患者，以及有低鈉血癥危險(xiǎn)的患者和亞裔患者（皮疹的危險(xiǎn)增加）。使T4和游離T4水平降低。鎮(zhèn)靜和低鈉血癥發(fā)生率增加有可能加。全身發(fā)作有可能加重肌陣攣性癲癇、典型失神發(fā)作和不典型失神發(fā)作。輕度體重增加。基因分析結(jié)果提示，攜帶HLA-B1502等位基因的患者發(fā)生皮疹的危險(xiǎn)增加。相對(duì)便宜。加巴噴丁腎功能受損者應(yīng)減量需要減量有可能加重全身發(fā)作有可能加重肌陣攣輕度體重增加唑尼沙胺腎結(jié)石。有腎功能障礙的患者減量。肝功能障礙患者可能需要減量。可能需要減量體重下降，排汗障礙或體溫升高罕見一）一）FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.31AEDs治療指南

指南是過去文獻(xiàn)及經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，用以幫助醫(yī)生以及患者對(duì)于臨床情況作出適當(dāng)?shù)尼t(yī)療決定。32AEDs治療指南存在的問題各指南評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不一致缺乏證據(jù)不等于無證據(jù)時(shí)間的局限性，過時(shí)、滯后受到藥廠的影響，有一定的利益因素由少部分專家制定個(gè)體差異臨床醫(yī)生執(zhí)行困難Shorvon200633個(gè)體化治療

在指南的原則下34女性患者的抗癲癇藥物選擇生殖內(nèi)分泌障礙：雖然與癲癇本身有關(guān)，但藥物起著主要作用丙戊酸鹽治療或與其它藥物合用時(shí)，與多囊卵巢、

無排卵周期和雄激素過多癥之間，存在這重要相關(guān)性與口服避孕藥的相互作用：肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、

托吡酯、奧卡西平均可增加口服避孕藥的清除率口服避孕藥會(huì)增加拉莫三嗪的清除率出生缺陷：在所有藥物中，丙戊酸鹽與出生缺陷危險(xiǎn)增加的

相關(guān)證據(jù)最令人信服宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽與智商評(píng)分較低及發(fā)育遲緩相關(guān)FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.35AEDs與胎兒畸形一般人群胎兒畸形的發(fā)生率為2%-3%，癲癇母親未用AEDs1.8%-5.9%。孕期尤其是前三個(gè)月用AEDs增加2-3倍(4%-10%)所有AEDs均有胎兒畸形的報(bào)告。其中僅丙戊酸證實(shí)與劑量

相關(guān)（≤700mg/日或≤1000mg/日胎兒畸形率無明顯增加）。英國(guó)女性癲癇病人1/3為育齡婦女，1/200生育門診的病人

正在用AEDs。法國(guó)平均每年均有10萬育齡婦女患癲癇，每年5000孕婦

（全體孕婦的0.6%）正在用AEDs美國(guó)每年有24000兒童生自癲癇母親王薇薇200836AEDs與精神發(fā)育遲滯母親服用AEDs可以使兒童精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯。一般人群兒童VIQ紙?jiān)u分為7%，嚴(yán)重紙?jiān)u分為2%，VPA為20%及22%，CBZ為10%及6%。需特殊教育的兒童VPA為47.6%，其他AEDs為14.6%。王薇薇200837妊娠期婦女用AEDs的注意的事項(xiàng)單藥、低劑量避免應(yīng)用VPA、