α-突觸核蛋白與帕金森病

a—突觸核蛋白與帕金森病<arel='nofollow'onclick="doyoo.util.openChat();returnfalse;"href="#">【摘要】a-突觸核蛋白是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前表達(dá)的可溶性蛋白，與帕金森病的發(fā)病有密切的關(guān)系。a-突觸核蛋白在各種生理，環(huán)境因素的影響下異常表達(dá)和聚集，通過(guò)一系列的氧化應(yīng)激等生化反應(yīng)，產(chǎn)生了對(duì)神經(jīng)元的毒性作用，從而參與了帕金森病的發(fā)生。對(duì)a-突觸核蛋白的化學(xué)性質(zhì)，聚集的機(jī)制及其影響因素的了解與研究，將會(huì)十分有利于帕金森病的預(yù)防和治療?！娟P(guān)鍵詞】a-突觸核蛋白；帕金森病；路易小體Alpha-synapsenucleoalbuminandParkinsonsicknessZHANGYanchaoZHANGNanDIAOJianping【Abstract】Alpha-thesynapsenucleoalbuministhesolubleproteinwhichonekindofcentralnervoussystemsynapse,expresses,getssickthemorbiditywithParkinsontohavethecloserelationship.Alpha-thesynapsenucleoalbuminineachphysiology,underenvironmentalfactor'sinfluenceexceptionallyexpressesandgathers,throughbiochemistryandsoonaseriesofoxidizedstressresponded,hasproducedtoneuron'stoxiceffect,thusparticipatedintheoccurrencewhichParkinsongetssick.ToAlpha-thesynapsenucleoalbumin'schemicalproperty,theaccumulationmechanismandinfluencingfactor'sunderstandingandtheresearch,willbeveryadvantageousthepreventionwhichandthetreatmentwillgetsickinParkinson.【Keywords】Alpha-synapsenucleoalbumin;Parkinsonsickness;Louisminute帕金森病是一種中老年人常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床上表現(xiàn)為靜止性震顫，運(yùn)動(dòng)遲緩，肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等。a-突觸核蛋白是一種在健康人的腦組織中廣泛分布的可溶性蛋白，它是帕金森病的發(fā)病機(jī)制中最重要的蛋白，因?yàn)樗锹芬仔◇w的主要結(jié)構(gòu)成分，a-突觸核蛋白聚集與路易小體的形成及多巴胺能神經(jīng)元的死亡密切相關(guān)。本文就a-突觸核蛋白的生化特性，聚集因素，以及其對(duì)帕金森病的發(fā)病機(jī)制做一綜述。a-突觸核蛋白分子結(jié)構(gòu)及生理功能a-突觸核蛋白分子結(jié)構(gòu)：a-突觸核蛋白是一種由140個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，主要分布于神經(jīng)元的突觸前終末，分子質(zhì)量14ku。氨基酸序列由三部分組成：a氨基端(1~60),該區(qū)包含四個(gè)不完全重復(fù)序列(XKTKEGVXXXX),易形成兩性a螺旋，被認(rèn)為是介導(dǎo)蛋白質(zhì)與膜及蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間相互作用的區(qū)域。該區(qū)在a-突觸核蛋白的聚集中起重要作用，目前發(fā)現(xiàn)的a-突觸核蛋白突變中，A53T,A30P及E46K均發(fā)生在該區(qū)段。氨基端斷裂的a-突觸核蛋白因其重復(fù)序列數(shù)目改變?nèi)菀仔纬葿片層結(jié)構(gòu)更容易形成聚集。bNAC區(qū)(61~95),該區(qū)是a-突觸核蛋白中疏水區(qū)最強(qiáng)的一段，由35個(gè)氨基酸殘基組成，包含兩個(gè)不完全重復(fù)序列，具有很強(qiáng)的形成B片層結(jié)構(gòu)的趨向。該區(qū)一段由12個(gè)氨基酸殘基組成的片段(71-VTGVTAVAQKTU82)對(duì)聚集起著決定性的作用。原因是：缺失這一區(qū)段的a-突觸核蛋白不能聚集。此外，此區(qū)一段由9個(gè)氨基酸殘基組成的肽段(66-VGGAVVTGV-74)也被認(rèn)為與a-突觸核蛋白的聚集密切相關(guān)，缺失該區(qū)段的a-突觸核蛋白不能發(fā)生聚集。c羧基端(96~140),該區(qū)富含酸性氨基酸，該區(qū)具有大量?jī)糌?fù)電荷，與a-突觸核蛋白在正常狀態(tài)下保持無(wú)規(guī)則卷曲狀態(tài)有關(guān)。羧基端104，105和114，115帶有負(fù)電荷的殘基抑制了&-突觸核蛋白的聚集［1］［2］。1.2a-突觸核蛋白生理功能。在正常的生理?xiàng)l件下，a-突觸核蛋白可維護(hù)突觸功能，參與調(diào)節(jié)多巴胺的生物合成，同時(shí)具有伴侶蛋白的功能，例如像熱休克蛋白的功能，保護(hù)細(xì)胞免受熱應(yīng)激和氧化應(yīng)激損傷，并幫助細(xì)胞對(duì)抗異常蛋白聚集，促進(jìn)其降解［3］［4］。當(dāng)外界損傷出現(xiàn)時(shí)，a-突觸核蛋白可能通過(guò)聚集來(lái)抵抗損傷，隨著a-突觸核蛋白的不斷聚集，氧化應(yīng)激，線粒體損傷，超出了細(xì)胞所能承受的能力，異常蛋白不能被及時(shí)清除，反而對(duì)細(xì)胞具有毒性作用，加速細(xì)胞死亡［5］。2影響a-突觸核蛋白的聚集因素影響a-突觸核蛋白的聚集因素多種多樣，在體外聚集試驗(yàn)中，溶液的ph降低，溫度增高都會(huì)加速a-突觸核蛋白的聚集。魚(yú)藤桐，百草枯等多種殺蟲(chóng)劑都可以直接和a-突觸核蛋白作用，促進(jìn)其聚集。同時(shí)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，職業(yè)性接觸重金屬如鐵，鋅，鋁等的人群PD發(fā)病率高。PD患者腦部黑質(zhì)紋狀體中鐵，鋅，鋁的含量明顯高于非PD患者。蛋白酶體系統(tǒng)中的lactacysin通過(guò)抑制蛋白酶體對(duì)a-突觸核蛋白的降解，參與包涵體的形成。重組a-突觸核蛋白與細(xì)胞色素C過(guò)氧化氫共同孵育，可促使&-突觸核蛋白發(fā)生聚集[1][5][6]。a-突觸核蛋白基因改變與PDa-突觸核蛋白是由位于染色體4q21-22的a-突觸核蛋白基因編碼而來(lái)的。a-突觸核蛋白基因已發(fā)現(xiàn)3個(gè)點(diǎn)突變A53T,A30P,E46K提示了少數(shù)幾個(gè)家族性PD的遺傳因素[7]。a-突觸核蛋白A30P突變小鼠的蛋白質(zhì)組織學(xué)研究顯示碳酸苷酶2(Car2),a烯醇酶(Enol),乳酸脫氫酶2(LDH2)氧化水平均增加，被氧化的蛋白質(zhì)功能降低，提示能量代謝和線粒體相關(guān)的蛋白易受到氧化應(yīng)激損傷。A30P突變加速了a-突觸核蛋白聚集，繼而加速了對(duì)氧化損傷的敏感性[8]。體外轉(zhuǎn)基因極細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)野生型a-突觸核蛋白基因過(guò)度表達(dá)同樣可導(dǎo)致蛋白異常聚集引起細(xì)胞變性死亡。而且，家族性PD表現(xiàn)的嚴(yán)重性可能主要取決于a-突觸核蛋白基因的數(shù)量及其相應(yīng)的蛋白水平。在a-突觸核蛋白基因二倍體型患者的血液和大腦中，a-突觸核蛋白也呈雙倍的水平，而且這種家族性帕金森病患者的疾病進(jìn)程明顯嚴(yán)重于散發(fā)的患者。他們有嚴(yán)重的意識(shí)下降和嚴(yán)重的帕金森癥。而&-突觸核蛋白基因三倍體型患者更嚴(yán)重于二倍體型患者，他們都是年輕發(fā)病，并且對(duì)左旋多巴的治療沒(méi)有效果［9］。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究顯示，在我國(guó)，對(duì)ADPD(autosomalparkinsondisease)患者的a-突觸核蛋白基因突變分析多集中在對(duì)3,4號(hào)外顯子進(jìn)行A53T,A30P突變篩查，結(jié)果均未見(jiàn)異常，相似結(jié)果也被國(guó)外學(xué)者多次報(bào)道，這就證明了&-突觸核蛋白基因突變罕見(jiàn)，也從另一方向證明了帕金森具有遺傳異質(zhì)性［10］。a-突觸核蛋白的分泌機(jī)制及其毒理作用a-突觸核蛋白的分泌機(jī)制。a-突觸核蛋白的分泌不是源于死亡細(xì)胞的裂解，盡管我們不能完全排除死亡細(xì)胞所產(chǎn)生的部分，正常細(xì)胞的分泌卻是a-突觸核蛋白的主要來(lái)源。由突觸囊泡介導(dǎo)的出芽方式是a-突觸核蛋白的分泌的主要機(jī)制。在低溫的條件下，a-突觸核蛋白的釋放受到抑制，因?yàn)榇藭r(shí)突觸囊泡介導(dǎo)的出芽方式受到了抑制。而只有一小部分a-突觸核蛋白與突觸囊泡結(jié)合進(jìn)行分泌。這些與囊泡結(jié)合的a-突觸核蛋白比胞漿中的a-突觸核蛋白更容易聚集。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激的時(shí)候，a-突觸核蛋白的分泌和聚集也會(huì)增加。基于上述觀點(diǎn)，我們可以推測(cè)只有那些在構(gòu)型上有缺陷的a-突觸核蛋白才和囊泡結(jié)合，被分泌到細(xì)胞外間隙。當(dāng)然，其他機(jī)制也要考慮，例如，特異性的翻譯后修飾也可以參與分泌過(guò)程。當(dāng)這些囊泡與細(xì)胞膜相結(jié)合，就會(huì)影響細(xì)胞膜的對(duì)離子和細(xì)胞代謝產(chǎn)物的通透性，來(lái)產(chǎn)生毒性反應(yīng)［11］。a-突觸核蛋白的毒理作用。a-突觸核蛋白首先寡聯(lián)體化成為可溶性原纖維，然后再形成由B-淀粉樣纖維絲組成的不溶性的纖維，進(jìn)而聚集形成不溶性的纖維結(jié)構(gòu)和包涵體，最終形成路易小體［12］°a-突觸核蛋白毒性形成包括纖維聚集體，無(wú)定形性聚集體，寡聯(lián)體，原纖維，可溶性的部分折疊的中間體以及a-突觸核蛋白的Ser129磷酸化形式，硝基化形式和泛素化形式［4］。有研究顯示，a-突觸核蛋白單體和寡聚體均可降低線粒體膜電位，且以a-突觸核蛋白寡聚體的作用更為明顯［13］。同樣，有研究者推測(cè)a-突觸核蛋白的原纖維的毒性作用是通過(guò)穿透囊泡膜使膜上產(chǎn)生多個(gè)小孔，從而使?jié)撛诘募?xì)胞毒物如鈣，多巴胺發(fā)生滲漏，致使細(xì)胞內(nèi)水平增高，而導(dǎo)致細(xì)胞死亡［4］。另一方面，小膠質(zhì)神經(jīng)炎性改變的過(guò)程在帕金森的多巴胺神經(jīng)退行性變中也起著重要的作用，這是由可溶與不溶的a-突觸核蛋白激發(fā)的膠質(zhì)功能的改變。a-突觸核蛋白在氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)生硝基化，硝基化的a-突觸核蛋白聚集引起小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)［14］。參考文獻(xiàn)［1］金玲，楊慧.a-Synuclein聚集與帕金森病一影響a-Synuclein蛋白聚集的因素.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展2006,33（4）：321~328[2]G.BrentIrvine,OmarM.El-Agnaf,GaneshM.Shankaretal.Proteinaggregationinthebrain-themolecularbasisforAlzheimer'sandParkinson'sDiseases.MolMed.2008March27.doi:10.2119/2007-00100[3]SpillantiniMG,SchmidtML,LeeVM,etal.Alpha-synucleininlewybodies,Nature,1997,388:839-840[4]王爾松，江澄川.帕金森病相關(guān)蛋白的蛋白質(zhì)組學(xué)研究進(jìn)展，中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2007年3月第15卷第3期：330-333⑸徐麗，曹學(xué)兵，孫圣剛等.魚(yú)藤桐誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)泛素化a-synuclein聚集選擇性損傷多巴胺神經(jīng)元，中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2007年1月第14卷第1期：35-39⑹王曉中，劉輝.a-突觸核蛋白與帕金森病國(guó)外醫(yī)學(xué)•老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2007年11月第28卷第6期249-253[7]何延波，陳彪.a-Synuclein基因多態(tài)性與帕金森病，中華神經(jīng)科雜志，2007年2月第40卷第2期133-135[8]張磊，侯澍，毓明濤等.帕金森病的蛋白質(zhì)組學(xué)研究進(jìn)展，中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2007年5月第14卷第5期：313-316[9]NishiokaKHattoriNRelationshipbetweenalpha-synucleinandParkinson'sdiseaseBrainNerve2007Aug；59（8）：825-30[10]陳濤，唐兆沙，廖小平等.家族性帕金森病a-synuclein基因突變分析，中國(guó)老年醫(yī)學(xué)雜志，2007年2月第26卷第2期：131-133[11]Seung-JaeLeeOriginsandEffectsofExtracellulara-synuclein:ImplicationsinParkinson'sDiseaseJMolNeurosci(2008)34:17-22[12]AnitaS,ChristropheW,PhilippeV.a-synucleinregulationofthedopaminergictransporter:apossibleroleinthepathogenesisofParkinson'sdisease.[J].FEBSLetters,2004,565:1-5[1