抗?jié)兯幷酵暾嬲n件

抗?jié)兯幙節(jié)兯幭到y(tǒng)藥物分類抗?jié)兯幹幹雇滤幋咄滤幬改c解痙藥瀉藥止瀉藥肝病輔助治療藥膽病輔助治療藥2消化系統(tǒng)藥物分類抗?jié)兯幬改c解痙藥2教材內(nèi)容第一節(jié)抗?jié)兯幰?、H2受體拮抗劑二、質(zhì)子泵抑制劑第二節(jié)止吐藥第三節(jié)促動力藥第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物一、肝病輔助治療藥二、膽病輔助治療藥3教材內(nèi)容第一節(jié)抗?jié)兯?第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents4第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents4胃的解剖圖5胃的解剖圖5各期胃潰瘍的形態(tài)特征

皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損6各期胃潰瘍的形態(tài)特征皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損6特殊類型的胃潰瘍7特殊類型的胃潰瘍7臨床對抗?jié)兯幬锏囊?、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、防止復發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應5、價廉易得8臨床對抗?jié)兯幬锏囊?、緩解癥狀8粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍胃潰瘍的成因圖攻擊因子9粘膜、粘液防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌潰瘍非潰瘍胃潰瘍的成因胃潰瘍的成因圖210胃潰瘍的成因圖210各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥11各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥11各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑12各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥12胃酸分泌示意ss13胃酸分泌示意ss13各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁14各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護藥14各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學界認為：胃內(nèi)幾乎是無菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因根除該菌可治療消化性潰瘍15各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物152、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、作用專一，選擇性高，副作用較小RationalDrugDesign傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍H2-ReceptorAntagonist在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解3、作用專一，選擇性高，副作用較小治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)有效地減弱組胺的許多反應（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年開始時研究四唑衍生物，未能成功1976年在英國率先上市皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損電鏡下桿狀幽門螺桿菌162、治愈率高（現(xiàn)已達90%）電鏡下桿狀幽門螺桿菌16電鏡下球型幽門螺桿菌17電鏡下球型幽門螺桿菌17掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌18掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌181988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)大劑量的抗酸劑的副作用也大體外試驗：拮抗活性比Burimamide強8-9倍通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量硫上兩個烴基不同時，硫有手性這些人會非常努力地想得到一個結(jié)果，如果你提出反面意見，他們會拼了老命跟你辯到底。較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高派杰第二個上市H2受體拮抗劑（西咪替丁研究負責人）含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙[1，4]互變異構(gòu)體（近80%）四環(huán)素抑制幽門螺桿菌191988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎四環(huán)素抑制幽門螺桿菌19抗微生物藥物20抗微生物藥物202005諾獎-馬歇爾和沃倫212005諾獎-馬歇爾和沃倫21幽門螺桿菌感染導致的疾病由于巴里?馬歇爾和羅賓?沃倫1982年的發(fā)現(xiàn)，使得原本慢性的、經(jīng)常無藥可救的胃潰瘍變成了只需抗生素和一些其他藥物短期就可治愈的疾病。

“在1982年馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)這種細菌之前，生活壓力和生活方式被認為是胃潰瘍的主要引發(fā)原因。”“現(xiàn)在已經(jīng)得到普遍證明，超過90%的十二指腸潰瘍和超過80%的胃潰瘍都是由幽門螺桿菌引起的?！?/p>

22幽門螺桿菌感染導致的疾病由于巴里?馬歇爾和羅賓?沃倫抗?jié)兯幬锏姆诸愐种乒粢蜃拥乃幬锟顾崴幰种莆杆岱置谒幙刮⑸锼幬锛訌姳Ｗo因子的藥物粘膜保護藥潰瘍非潰瘍23抗?jié)兯幬锏姆诸愐种乒粢蜃拥乃幬餄兎菨?32424一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonist25一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonis主要學習內(nèi)容西咪替丁雷尼替丁26主要學習內(nèi)容西咪替丁26西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament27西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱27結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine28結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑發(fā)現(xiàn)組胺的作用在20世紀40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)29發(fā)現(xiàn)組胺的作用29抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應抗過敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用30抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應30H1和H2受體人們猜想：存在組胺受體的兩個亞型H2受體可能在胃壁細胞存在與胃酸分泌有關(guān)31H1和H2受體人們猜想：31開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的藥物抗胃潰瘍32開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學家Black博士為組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用不變部分改變部分33組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)不變部分改變部分33組胺激活受體受體結(jié)合點額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑34組胺激活受體受體結(jié)合點額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nα

胍基組胺有抗H2受體作用證實了設(shè)想35發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個組胺衍生物35第一個H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較Nα

胍基組胺強100倍，且選擇性好口服無效36第一個H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長為四碳原子36動態(tài)構(gòu)效分析方法+37動態(tài)構(gòu)效分析方法+37咪丁硫脲的構(gòu)效分析組胺[1，4]互變異構(gòu)體（近80%）陽離子只占少部分（約3%）咪丁硫脲陽離子(分子數(shù)為40%)[1，4]互變異構(gòu)體最少

兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同38咪丁硫脲的構(gòu)效分析組胺兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同38研究方向假設(shè)：如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點與組胺的相同，則拮抗作用可能增強[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點明確研究方向通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量39研究方向假設(shè)：39得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加40得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子40甲硫咪脲證實了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢體外試驗：拮抗活性比Burimamide強8-9倍體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強5倍活性和安全性都達到臨床試驗的要求41甲硫咪脲證實了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥試驗被迫終止42甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到42研究功虧一簣“我們接到公司的，說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為生怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了?！?3研究功虧一簣“我們接到公司的，說甲硫咪脲遭到禁用。之得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求44得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基44西咪替丁上市第一個H2受體拮抗劑藥物1976年在英國率先上市45西咪替丁上市第一個H2受體拮抗劑藥物45西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

1966

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197846西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964196項目負責人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會非常努力地想得到一個結(jié)果，如果你提出反面意見，他們會拼了老命跟你辯到底。”派杰（西咪替丁研究負責人）47項目負責人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所與原有的治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法抗酸劑和手術(shù)這兩種方法都不使人滿意48與原有的治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法48抗酸劑的副作用碳酸氫鈉增加鈉、堿負擔，胃脹，噯氣碳酸鈣便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧化鎂腹瀉氫氧化鋁便泌、防礙磷的吸收49抗酸劑的副作用碳酸氫鈉49抗酸劑的實際作用計算表明：每天需60g碳酸氫鈉，合120片/0.5g中和1000ml0.1mol的鹽酸到pH5左右普通劑量，只能起到“止痛劑”的作用大劑量的抗酸劑的副作用也大抗酸劑的實際作用至今尚不清楚50抗酸劑的實際作用計算表明：50胃潰瘍的手術(shù)治療51胃潰瘍的手術(shù)治療51西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命52西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時20美元100粒藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物53西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時20美元100粒531988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎541988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎54傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達三百億種！如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年55傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達三百億種！55合理藥物設(shè)計RationalDrugDesign在生理病理知識基礎(chǔ)上提出相對合理的假說，來設(shè)計藥物的化學結(jié)構(gòu)56合理藥物設(shè)計RationalDrugDesign56藥物和靶57藥物和靶575858理化性質(zhì)1，堿性2，水解性3，鑒別59理化性質(zhì)1，堿性59堿性pKa1(HB+)6.8在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解飽和水溶液呈弱堿性反應用高氯酸的非水滴定來測含量60堿性pKa1(HB+)6.860水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍61水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍61鑒別反應胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍62鑒別反應胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍62鑒別反應含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙63鑒別反應含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙63體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%藥物的大部分以原形隨尿排出12小時排除40-50%64體內(nèi)代謝口服吸收良好64臨床作用治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)對胃潰瘍、反流性食管炎、預防與治療應激性潰瘍等均有效中斷用藥后復發(fā)率高，需維持治療可用于增強免疫功能65臨床作用治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)65副作用與雌激素受體有親和作用長期應用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失66副作用與雌激素受體有親和作用66與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等67與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性676868雷尼替丁Ranitidine第二個上市H2受體拮抗劑69雷尼替丁Ranitidine第二個上市H2受體結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽70結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲順反異構(gòu)體71順反異構(gòu)體71雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-tooH2受體拮抗劑藥物開始時研究四唑衍生物，未能成功

72雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究72雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性終于得到了成功73雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑側(cè)鏈與咪丁硫脲相同雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)為什么用呋喃環(huán)作母體？估計與主研人員的個人經(jīng)驗有關(guān)博士工作為呋喃衍生物的研究74側(cè)鏈與咪丁硫脲相同雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)為什么用呋喃環(huán)作母體？74作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效75作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎雷尼替丁的副作用較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小76雷尼替丁的副作用較西咪替丁小76其它H2受體拮抗劑77其它H2受體拮抗劑77H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系五元雜環(huán)脒脲基團78H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系五元雜環(huán)脒脲基團78羅沙替丁79羅沙替丁798080二、質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor81二、質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor8胃酸分泌原理示意ss82胃酸分泌原理示意ss82質(zhì)子泵抑制劑的作用特點1、作用面廣2、作用最強3、作用專一，選擇性高，副作用較小ss83質(zhì)子泵抑制劑的作用特點1、作用面廣ss83奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中84奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物結(jié)構(gòu)和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑85結(jié)構(gòu)和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺?；?/p>

86奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺?；?6亞砜化合物的光學活性硫上兩個烴基不同時，硫有手性亞砜具光學活性87亞砜化合物的光學活性硫上兩個烴基不同時，硫有手性87奧美拉唑的光學活性左旋體有活性，藥用外消旋體埃索美拉唑于2000年上市88奧美拉唑的光學活性左旋體有活性，藥用外消旋體埃索美拉唑于2奧美拉唑的理化性質(zhì)弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對強酸不穩(wěn)定應低溫避光保存弱酸性弱堿性89奧美拉唑的理化性質(zhì)弱酸弱堿性弱酸性弱堿性89制劑一般作成腸溶膠囊奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定90制劑一般作成腸溶膠囊90作用機制次磺酰胺的前藥(prodrug)91作用機制次磺酰胺的前藥(prodrug)91作用機制藥物與質(zhì)子泵以共價鍵結(jié)合92作用機制藥物與質(zhì)子泵以共價鍵結(jié)合92臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強5-8倍對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效對卓、艾二氏綜合癥患者有效93臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎特點比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應少自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位94特點比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應少9其它質(zhì)子泵抑制劑吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三個部分。蘭索拉唑潘妥拉唑95其它質(zhì)子泵抑制劑吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三個部分。蘭索拉質(zhì)子泵抑制劑的缺陷不宜長期連續(xù)使用長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制導致高胃泌素血癥可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，形成類癌希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑非共價件鍵的結(jié)合96質(zhì)子泵抑制劑的缺陷不宜長期連續(xù)使用96類癌的圖片97類癌的圖片97研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑98研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑989999謝謝觀看謝謝觀看抗?jié)兯幙節(jié)兯幭到y(tǒng)藥物分類抗?jié)兯幹幹雇滤幋咄滤幬改c解痙藥瀉藥止瀉藥肝病輔助治療藥膽病輔助治療藥102消化系統(tǒng)藥物分類抗?jié)兯幬改c解痙藥2教材內(nèi)容第一節(jié)抗?jié)兯幰?、H2受體拮抗劑二、質(zhì)子泵抑制劑第二節(jié)止吐藥第三節(jié)促動力藥第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物一、肝病輔助治療藥二、膽病輔助治療藥103教材內(nèi)容第一節(jié)抗?jié)兯?第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents104第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents4胃的解剖圖105胃的解剖圖5各期胃潰瘍的形態(tài)特征

皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損106各期胃潰瘍的形態(tài)特征皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損6特殊類型的胃潰瘍107特殊類型的胃潰瘍7臨床對抗?jié)兯幬锏囊?、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、防止復發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應5、價廉易得108臨床對抗?jié)兯幬锏囊?、緩解癥狀8粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍胃潰瘍的成因圖攻擊因子109粘膜、粘液防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌潰瘍非潰瘍胃潰瘍的成因胃潰瘍的成因圖2110胃潰瘍的成因圖210各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥111各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥11各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑112各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥12胃酸分泌示意ss113胃酸分泌示意ss13各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁114各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護藥14各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學界認為：胃內(nèi)幾乎是無菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因根除該菌可治療消化性潰瘍115各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物152、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、作用專一，選擇性高，副作用較小RationalDrugDesign傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍H2-ReceptorAntagonist在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解3、作用專一，選擇性高，副作用較小治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)有效地減弱組胺的許多反應（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年開始時研究四唑衍生物，未能成功1976年在英國率先上市皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損電鏡下桿狀幽門螺桿菌1162、治愈率高（現(xiàn)已達90%）電鏡下桿狀幽門螺桿菌16電鏡下球型幽門螺桿菌117電鏡下球型幽門螺桿菌17掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌118掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌181988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)大劑量的抗酸劑的副作用也大體外試驗：拮抗活性比Burimamide強8-9倍通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量硫上兩個烴基不同時，硫有手性這些人會非常努力地想得到一個結(jié)果，如果你提出反面意見，他們會拼了老命跟你辯到底。較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高派杰第二個上市H2受體拮抗劑（西咪替丁研究負責人）含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙[1，4]互變異構(gòu)體（近80%）四環(huán)素抑制幽門螺桿菌1191988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎四環(huán)素抑制幽門螺桿菌19抗微生物藥物120抗微生物藥物202005諾獎-馬歇爾和沃倫1212005諾獎-馬歇爾和沃倫21幽門螺桿菌感染導致的疾病由于巴里?馬歇爾和羅賓?沃倫1982年的發(fā)現(xiàn)，使得原本慢性的、經(jīng)常無藥可救的胃潰瘍變成了只需抗生素和一些其他藥物短期就可治愈的疾病。

“在1982年馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)這種細菌之前，生活壓力和生活方式被認為是胃潰瘍的主要引發(fā)原因?！薄艾F(xiàn)在已經(jīng)得到普遍證明，超過90%的十二指腸潰瘍和超過80%的胃潰瘍都是由幽門螺桿菌引起的?！?/p>

122幽門螺桿菌感染導致的疾病由于巴里?馬歇爾和羅賓?沃倫抗?jié)兯幬锏姆诸愐种乒粢蜃拥乃幬锟顾崴幰种莆杆岱置谒幙刮⑸锼幬锛訌姳Ｗo因子的藥物粘膜保護藥潰瘍非潰瘍123抗?jié)兯幬锏姆诸愐种乒粢蜃拥乃幬餄兎菨?312424一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonist125一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonis主要學習內(nèi)容西咪替丁雷尼替丁126主要學習內(nèi)容西咪替丁26西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament127西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱27結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine128結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑發(fā)現(xiàn)組胺的作用在20世紀40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)129發(fā)現(xiàn)組胺的作用29抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應抗過敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用130抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應30H1和H2受體人們猜想：存在組胺受體的兩個亞型H2受體可能在胃壁細胞存在與胃酸分泌有關(guān)131H1和H2受體人們猜想：31開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的藥物抗胃潰瘍132開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學家Black博士為組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用不變部分改變部分133組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)不變部分改變部分33組胺激活受體受體結(jié)合點額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑134組胺激活受體受體結(jié)合點額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nα

胍基組胺有抗H2受體作用證實了設(shè)想135發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個組胺衍生物35第一個H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較Nα

胍基組胺強100倍，且選擇性好口服無效136第一個H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長為四碳原子36動態(tài)構(gòu)效分析方法+137動態(tài)構(gòu)效分析方法+37咪丁硫脲的構(gòu)效分析組胺[1，4]互變異構(gòu)體（近80%）陽離子只占少部分（約3%）咪丁硫脲陽離子(分子數(shù)為40%)[1，4]互變異構(gòu)體最少

兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同138咪丁硫脲的構(gòu)效分析組胺兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同38研究方向假設(shè)：如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點與組胺的相同，則拮抗作用可能增強[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點明確研究方向通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量139研究方向假設(shè)：39得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加140得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子40甲硫咪脲證實了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢體外試驗：拮抗活性比Burimamide強8-9倍體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強5倍活性和安全性都達到臨床試驗的要求141甲硫咪脲證實了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥試驗被迫終止142甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到42研究功虧一簣“我們接到公司的，說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為生怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了?！?43研究功虧一簣“我們接到公司的，說甲硫咪脲遭到禁用。之得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求144得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基44西咪替丁上市第一個H2受體拮抗劑藥物1976年在英國率先上市145西咪替丁上市第一個H2受體拮抗劑藥物45西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

1966

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1976

1978146西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964196項目負責人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會非常努力地想得到一個結(jié)果，如果你提出反面意見，他們會拼了老命跟你辯到底?！迸山埽ㄎ鬟涮娑⊙芯控撠熑耍?47項目負責人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所與原有的治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法抗酸劑和手術(shù)這兩種方法都不使人滿意148與原有的治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法48抗酸劑的副作用碳酸氫鈉增加鈉、堿負擔，胃脹，噯氣碳酸鈣便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧化鎂腹瀉氫氧化鋁便泌、防礙磷的吸收149抗酸劑的副作用碳酸氫鈉49抗酸劑的實際作用計算表明：每天需60g碳酸氫鈉，合120片/0.5g中和1000ml0.1mol的鹽酸到pH5左右普通劑量，只能起到“止痛劑”的作用大劑量的抗酸劑的副作用也大抗酸劑的實際作用至今尚不清楚150抗酸劑的實際作用計算表明：50胃潰瘍的手術(shù)治療151胃潰瘍的手術(shù)治療51西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命152西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時20美元100粒藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物153西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時20美元100粒531988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎1541988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎54傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達三百億種！如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年155傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達三百億種！55合理藥物設(shè)計RationalDrugDesign在生理病理知識基礎(chǔ)上提出相對合理的假說，來設(shè)計藥物的化學結(jié)構(gòu)156合理藥物設(shè)計RationalDrugDesign56藥物和靶157藥物和靶5715858理化性質(zhì)1，堿性2，水解性3，鑒別159理化性質(zhì)1，堿性59堿性pKa1(HB+)6.8在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解飽和水溶液呈弱堿性反應用高氯酸的非水滴定來測含量160堿性pKa1(HB+)6.860水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍161水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍61鑒別反應胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍162鑒別反應胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍62鑒別反應含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙163鑒別反應含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙63體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%藥物的大部分以原形隨尿排出12小時排除40-50%164體內(nèi)代謝口服吸收良好64臨床作用治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)對胃潰瘍、反流性食管炎、預防與治療應激性潰瘍等均有效中斷用藥后復發(fā)率高，需維持治療可用于增強免疫功能165臨床作用治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)65副作用與雌激素受體有親和作用長期應用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失166副作用與雌激素受體有親和作用66與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等167與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性6716868雷尼替丁Ranitidine第二個上市H2受體拮抗劑169雷尼替丁Ranitidine第二個上市H2受體結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽170結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲順反異構(gòu)體171順反異構(gòu)體71雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-tooH2受體拮抗劑藥物開始時研究四唑衍生物，未能成功

172雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究72雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性終于得到了成功173雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑側(cè)鏈與咪丁硫脲相同雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)為什么用呋喃環(huán)作母體？估計與主研人員的個人經(jīng)驗有關(guān)博士工作為