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文檔簡介
心血管系統(tǒng)藥物心血管系統(tǒng)藥物心血管系統(tǒng)藥理學(xué)鈣通道阻滯藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥利尿藥和脫水藥抗高血壓藥治療充血性心力衰竭藥抗心絞痛藥210/27/20222心血管系統(tǒng)藥理學(xué)鈣通道阻滯藥210/22/20222鈣通道阻滯藥
(calciumchannelblockers)鈣通道阻滯藥
(calciumchannelblockCa2+細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)鈣通道鈣通道阻滯藥分類作用機制共性常用藥物10/27/20224Ca2+鈣通道阻滯藥10/22/20224體內(nèi)重要的陽離子之一,參與多項生理、生化反應(yīng),在信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中其重要作用。包括肌肉收縮、腺體分泌、細胞運動及遞質(zhì)釋放等,對血小板激活和紅細胞功能也有重要影響。一、Ca2+的生理病理意義10/27/20225體內(nèi)重要的陽離子之一,參與多項生理、生化反應(yīng),在信息傳遞和內(nèi)在某些病理狀態(tài)下,細胞內(nèi)鈣超載是觸發(fā)細胞損傷的重要因素。一、
Ca2+的病理生理意義細胞外Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)鈣貯庫釋放鈣超載
(calciumoverload)細胞外Ca2+內(nèi)流鈣超載
(calciumoverload)10/27/20226在某些病理狀態(tài)下,細胞內(nèi)鈣超載是觸發(fā)細胞損傷的重要因素。一、如:心腦缺血、缺血再灌注損傷
心律失常、高血壓動脈硬化、心肌肥大
一、Ca2+的病理生理意義10/27/20227如:心腦缺血、缺血再灌注損傷一、Ca2+的病理生理細胞內(nèi)游離Ca2+濃度低于0.1mol/L細胞外游離Ca2+濃度為1-1.5mmol/L二、細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)10/27/20228二、細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)10/22/202289Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+<0.1μmol/L1~1.5mmol/L1.0μmol/L10/27/202299Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+肌胞內(nèi)鈣離子濃度的升高外鈣內(nèi)流內(nèi)鈣釋放——肌漿網(wǎng)釋放鈣細胞膜鈣通道鈉鈣交換細胞膜漏通道10/27/202210胞內(nèi)鈣離子濃度的升高細胞膜鈣通道鈉鈣交換細胞膜漏通道10/2鈉鈣交換體3Na+
鈣通道肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+胞內(nèi)Ca2+濃度的升高11漏通道10/27/202211鈉鈣交3Na+鈣通道肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca胞內(nèi)鈣離子濃度的降低內(nèi)鈣外排肌漿網(wǎng)鈣泵攝取儲存細胞膜鈣泵鈉鈣交換10/27/202212胞內(nèi)鈣離子濃度的降低內(nèi)鈣外排細胞膜鈣泵鈉鈣交換10/22/2鈉鈣交換體3Na+
鈣泵肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+13胞內(nèi)Ca2+濃度的降低10/27/202213鈉鈣交3Na+鈣泵肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2三、鈣通道跨膜糖蛋白,形成一漏斗形親水小孔,可選擇性透過一些二價陽離子,如Ca2+、Ba2+。1410/27/202214三、鈣通道跨膜糖蛋白,形成一漏斗形親水小孔,可選擇性透過一些三、鈣通道分類受體調(diào)控性鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel,ROC)電壓依賴性鈣通道(voltagedependentcalciumchannel,VDC)1510/27/202215三、鈣通道分類1510/22/202215與胞膜上受體相耦聯(lián),其開放與膜電壓的變化無關(guān);也存在于肌漿網(wǎng),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等胞漿內(nèi)細胞器膜上,是儲鈣釋放入胞漿的途徑;參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能。16受體調(diào)控性鈣通道10/27/202216與胞膜上受體相耦聯(lián),其開放與膜電壓的變化無關(guān);16受體調(diào)控性是生物體內(nèi)一大類鈣通道,隨著膜電位的改變而出現(xiàn)通道的開放、關(guān)閉、失活,調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度,最終產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。
電壓依賴性鈣通道10/27/202217是生物體內(nèi)一大類鈣通道,隨著膜電位的改變而出現(xiàn)通道的開放、關(guān)電壓依賴性鈣通道電壓依賴性鈣通道有6種亞型:
L、T、N、P、Q、R型在心血管系統(tǒng)以L型(long-lasting)及T型(transient)為主10/27/202218電壓依賴性鈣通道電壓依賴性鈣通道有6種亞型:10/22/20存在部位:各種組織細胞中,尤心肌和血管平滑肌細胞。特點:激活電位為-10mV,需要較強的去極化;開放持續(xù)時間長,失活慢。功能:興奮-收縮耦聯(lián);興奮-分泌耦聯(lián)19L型鈣通道10/27/202219存在部位:各種組織細胞中,尤心肌和血管平滑肌細胞。19L型鈣T型鈣通道存在部位:心肌、神經(jīng)元及血管平滑肌細胞中。特點:激活電位為-70mV,激活不需要較強的去極化;開放持續(xù)時間短,失活快。2010/27/202220T型鈣通道存在部位:2010/22/202220T型鈣通道功能:心肌竇房結(jié)起搏與神經(jīng)元的活動;靜息膜電位時鈣的跨膜運動;細胞的生長與增殖、激素的分泌。2110/27/202221T型鈣通道功能:2110/22/202221N型鈣通道存在部位:僅發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)組織中。特點:強去極化時可激活;失活速度中等。功能:主要觸發(fā)遞質(zhì)的釋放。2210/27/202222N型鈣通道存在部位:僅發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)組織中。2210/22/四、鈣通道阻滯藥選擇性作用于L型電壓依賴性鈣通道,抑制Ca2+進入細胞內(nèi)。鈣拮抗藥(calciumantagonists)10/27/202223四、鈣通道阻滯藥選擇性作用于L型電壓依賴性鈣通道,抑制Ca2L型鈣通道由1、2、、、五個亞單位組成1亞單位為功能亞單位,有4個重復(fù)的跨膜區(qū)域,能單獨發(fā)揮鈣通道的作用:形成孔道電壓感受器鈣通道阻滯藥結(jié)合位點10/27/202224L型鈣通道由1、2、、、五個亞單位組成10/10/27/20222510/22/202225鈣通道阻滯藥作用機制可降低通道開放的頻率延長通道處于失活態(tài)的時間10/27/202226鈣通道阻滯藥作用機制可降低通道開放的頻率10/22/2022鈣通道阻滯藥作用特點頻率依賴性
鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多,藥物對通道的阻滯作用就越強電壓依賴性膜極化程度愈高,藥物的阻滯作用愈強10/27/202227鈣通道阻滯藥作用特點頻率依賴性10/22/202227鈣通道阻滯藥的分類1987年WHO分類選擇性鈣通道阻滯藥:Ⅰ類苯烷胺類維拉帕米Ⅱ類二氫吡啶類硝苯地平,尼莫地平Ⅲ類地爾硫卓類地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯藥:Ⅳ類氟桂利嗪類氟桂利嗪,桂利嗪Ⅴ類普尼拉明類普尼拉明Ⅵ類其他哌克昔林10/27/202228鈣通道阻滯藥的分類1987年WHO分類10/22/20222鈣通道阻滯藥的分類1992年國際藥理學(xué)聯(lián)合會分類Ⅰ類選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa類二氫吡啶類Ⅰb類地爾硫卓類Ⅰc類苯烷胺類Ⅰd類粉防己類10/27/202229鈣通道阻滯藥的分類1992年國際藥理學(xué)聯(lián)合會分類10/22/鈣通道阻滯藥的分類國際藥理學(xué)聯(lián)合會分類(1992年)Ⅱ類選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物作用于T型鈣通道米貝地爾、苯妥英作用于N型鈣通道ziconotide作用于P型鈣通道某些蜘蛛毒素Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥普尼拉明、氟桂利嗪10/27/202230鈣通道阻滯藥的分類國際藥理學(xué)聯(lián)合會分類(1992年)10/2鈣通道阻滯藥的分類按應(yīng)用的時間先后分類第一代第二代第三代維拉帕米verapamil硝苯地平nifedipine地爾硫卓diltiazem非洛地平尼莫地平尼群地平尼卡地平普尼地平氨氯地平芐普地爾10/27/202231鈣通道阻滯藥的分類按應(yīng)用的時間先后分類第一代第二代第三代維拉鈣通道阻滯藥結(jié)合位點二氫吡啶類(DHPs)膜外側(cè)苯烷胺類(PAAs)膜內(nèi)側(cè)地爾硫卓類(BTZs)膜中近外側(cè)部分10/27/202232鈣通道阻滯藥結(jié)合位點二氫吡啶類(DHPs)10/22/202硝苯地平維拉帕米123456123456ⅢⅣOUTSIDE地爾硫卓C10/27/202233硝苯地平維拉帕米12345鈣通道阻滯藥作用特點特點DHPsPAAsBTZs頻率依賴性-++電壓依賴性+++電壓依賴性+++10/27/202234鈣通道阻滯藥作用特點特點DHPsPAAsBTZs頻率依賴性-五、鈣通道阻滯藥共性(一)藥理作用(二)臨床應(yīng)用(三)不良反應(yīng)(四)禁忌證(五)體內(nèi)過程10/27/202235五、鈣通道阻滯藥共性(一)藥理作用10/22/20223(一)藥理作用對心肌的作用對平滑肌的作用抗動脈粥樣硬化對血流動力學(xué)的影響其他10/27/202236(一)藥理作用對心肌的作用10/22/2022361.對心肌的作用負性肌力作用負性頻率和負性傳導(dǎo)作用保護缺血心肌抗心肌肥厚10/27/2022371.對心肌的作用負性肌力作用10/22/202237[Ca2+]i1023404[Ca2+]i[Ca2+]i鈣通道阻滯藥心肌收縮力自律性心臟傳導(dǎo)10/27/202238[Ca2+]i1023404[Ca2+]i[Ca2+]i鈣通①負性肌力作用(negativeinotropicaction)減弱心肌收縮力阻滯Ca2+內(nèi)流降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度10/27/202239①負性肌力作用減弱心肌收縮力阻滯Ca2+內(nèi)流降低胞漿內(nèi)Ca2
②負性頻率(negativechronotropicaction)
負性傳導(dǎo)(negativedromotropicaction)心臟慢反應(yīng)細胞的細胞膜自動去極化主要是4相緩慢除極和0相除極,都由胞外Ca2+內(nèi)流所致,故自律性和傳導(dǎo)速度由Ca2+決定。
10/27/202240②負性頻率(negativechronotropica
保護細胞膜功能和保護缺血心肌能量代謝發(fā)生障礙鈉、鈣泵功能降低③保護缺血心肌作用保護線粒體的功能并能減少ATP消耗抑制自由基的產(chǎn)生導(dǎo)致心肌細胞壞死和心功能降低心肌缺血時細胞內(nèi)鈣超載阻滯Ca2+內(nèi)流防止胞內(nèi)鈣超載鈣通道阻滯藥10/27/202241保護細胞膜功能和保護缺血心肌能量代謝發(fā)生障礙鈉、鈣泵功能內(nèi)源性物質(zhì)(AngII、NA、內(nèi)皮素I等)通過Ca2+介導(dǎo)與蛋白激酶C結(jié)合激活原癌基因c-fos和c-myc誘發(fā)心肌細胞的生長增殖引起心肌肥厚④抗心肌肥厚作用鈣通道阻滯藥抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長作用防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚10/27/202242內(nèi)源性物質(zhì)(AngII、NA、內(nèi)皮素I等)通過C減少室性心律失常的發(fā)生率改善并維持左室的泵血功能鈣通道阻滯藥增加左室舒張期順應(yīng)性改善心室充盈增加冠脈儲備負性肌力作用舒張心肌④抗心肌肥厚作用10/27/202243減少室性心律失常的發(fā)生率鈣通道阻滯藥增加左室舒張期順應(yīng)性改善常用藥對心肌作用的特點Verapamil和diltiazem對竇房結(jié)和房室結(jié)細胞心率和傳導(dǎo)的抑制作用具有明顯的頻率依賴性,細胞除極頻率越快,藥物抑制作用越強。Nifedipine則對竇房結(jié)和房室結(jié)的抑制作用弱,但擴張血管作用強,整體條件下可反射性加快心率。10/27/202244常用藥對心肌作用的特點Verapamil和diltiazem2.對平滑肌的作用血管平滑肌明顯舒張動脈血管,對靜脈血管無明顯影響;對痙攣血管舒張作用更強;藥物擴張血管作用強度依次為:nifedipine>verapamil>diltiazem10/27/2022452.對平滑肌的作用血管平滑肌10/22/202245舒張血管平滑肌全身動脈冠脈腦血管肺血管四肢血管腎血管抗高血壓抗心絞痛治療腦血管疾病治療腎病抗外周血管痙攣性疾病抗肺動脈高壓4610/27/202246舒張血管平滑肌抗高血壓抗心絞痛治療腦血管疾病治療腎病抗外周血2.對平滑肌的作用②其他平滑肌明顯松弛支氣管平滑肌較大劑量時也能松弛胃腸道平滑肌輸尿管平滑肌子宮平滑肌10/27/2022472.對平滑肌的作用②其他平滑肌10/22/2022473.抗動脈粥樣硬化減輕鈣超載所致的動脈壁損傷抑制脂質(zhì)過氧化,保護內(nèi)皮細胞抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成,增加血管壁順應(yīng)性10/27/2022483.抗動脈粥樣硬化減輕鈣超載所致的動脈壁損傷10/22/204.對血流動力學(xué)的影響全身血流動力學(xué)冠狀動脈血流動力學(xué)腎臟血流動力學(xué)舒張小動脈,降低血壓心率,心輸出量的變化NifHR↑CO↑VerHR↓CO-/↓Dil介于前二者之間對HR、CO影響小腎血流量↑,GFR↑排鈉利尿腎細胞保護10/27/2022494.對血流動力學(xué)的影響全身血流動力學(xué)舒張小動脈,降低血壓腎5.其他對紅細胞膜的穩(wěn)定作用對血小板活化的抑制作用抑制興奮-分泌耦聯(lián)10/27/2022505.其他對紅細胞膜的穩(wěn)定作用10/22/202250(二)臨床應(yīng)用1.心血管系統(tǒng)疾病2.其他系統(tǒng)疾病10/27/202251(二)臨床應(yīng)用1.心血管系統(tǒng)疾病10/22/2022511.心血管系統(tǒng)疾病心肌梗死肥厚型心肌病動脈粥樣硬化心絞痛心律失常高血壓充血性心力衰竭10/27/2022521.心血管系統(tǒng)疾病心肌梗死心絞痛10/22/2022522.其他系統(tǒng)疾病腦血管疾病周圍血管性疾病呼吸系統(tǒng)疾病其他10/27/2022532.其他系統(tǒng)疾病腦血管疾病10/22/202253(三)不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)
頭痛,面部潮紅,頭暈,腳踝水腫,胃腸道反應(yīng),便秘嚴重不良反應(yīng)低血壓,心動過緩,房室傳導(dǎo)阻滯,心衰10/27/202254(三)不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)10/22/202254(四)禁忌證低血壓嚴重動脈粥樣硬化(DHPs)心動過緩,左室收縮功能減弱,房室傳導(dǎo)阻滯(Ver,Dil)10/27/202255(四)禁忌證低血壓10/22/202255三種鈣通道阻滯藥的主要藥物代謝動力學(xué)參數(shù)
效應(yīng)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓
口服吸收(%)>
90>90>90
生物利用度(%)60~7010~2040~50
血漿蛋白結(jié)合率(%)959085
t1/2(hr)
585tmax(hr)0.5-11~2110/27/202256三種鈣通道阻滯藥的主要藥物代謝動力學(xué)參數(shù)效應(yīng)六、常用鈣通道阻滯藥(一)二氫吡啶類
硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平(二)苯烷胺類、地爾硫卓類
維拉帕米,地爾硫卓(三)其它
桂利嗪,氟桂利嗪10/27/202257六、常用鈣通道阻滯藥(一)二氫吡啶類10/22/202257桂利嗪和氟桂利嗪選擇性舒張腦血管臨床用于治療腦血管功能障礙,偏頭痛及各種眩暈10/27/202258桂利嗪和氟桂利嗪選擇性舒張腦血管10/22/202258硝苯地平(nifedipine)藥理作用擴張血管心臟離體輕度負性肌力作用在體心率增快,心收縮力加強抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生10/27/202259硝苯地平(nifedipine)藥理作用10/22/2022主要用于高血壓變異型心絞痛外周血管痙攣性疾病硝苯地平(nifedipine)10/27/202260主要用于硝苯地平(nifedipine)10/22/2022
氨氯地平(amlodipine)
長效二氫吡啶類對心臟的抑制作用不明顯,副作用少而輕用于慢性心衰的長期治療,左室功能障礙伴有高血壓、心絞痛的患者10/27/202261氨氯地平(amlodipine)長效二氫吡啶類10/
尼莫地平(nimodipine)脂溶性高,能很快透過血腦屏障。強效的腦血管擴張作用,解除腦血管痙攣,增加腦血流量,改善腦循環(huán)。臨床用于腦血管疾病治療。10/27/202262尼莫地平(nimodipine)脂溶性高,能很快透過血維拉帕米地爾硫卓兩藥的作用基本相似對心肌具有負性肌力及負性傳導(dǎo)作用擴張大的冠脈和側(cè)支循環(huán),增加冠脈血流明顯的外周血管擴張作用,降低外周阻力,從而降低心肌耗氧量10/27/202263維拉帕米地爾硫卓兩藥的作用基本相似10/22/20226維拉帕米地爾硫卓維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動,如抑制胃腸平滑肌而引起便秘。臨床主要用于室上性心律失常、心絞痛、高血壓、肥厚型心肌病等。10/27/202264維拉帕米地爾硫卓維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動,地爾硫卓(diltiazem)藥理作用與維拉帕米類似,其直接減慢心率的作用較強。負性肌力作用弱于維拉帕米。舒張大冠狀動脈及側(cè)支循環(huán),增加側(cè)支循環(huán)血流量。舒張外周血管,降低血壓。6510/27/202265地爾硫卓(diltiazem)藥理作用6510/22/202常用鈣通道阻滯藥藥理作用比較擴血管抑制心臟收縮力自律性傳導(dǎo)性硝苯地平5110地爾硫卓3254維拉帕米44550--5指作用強度由弱到強的程度10/27/202266常用鈣通道阻滯藥藥理作用比較擴血管抑制心臟收縮力自律性傳導(dǎo)性腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥Renin-AngiotensinSystemInhibitors腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥Renin-Angiotensin
第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem,RAS)10/27/202268第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angioten???血管緊張素Ⅰ血管緊張素原腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT2AT1血管緊張素ⅡRAS組成效應(yīng)10/27/202269???血管緊張素Ⅰ血管緊張素原腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT2ATRAS腎素和血管緊張素不僅是一種循環(huán)激素,更是一種組織和局部激素。局部組織的RAS對組織的生理功能及其結(jié)構(gòu)起重要調(diào)節(jié)作用。10/27/202270RAS腎素和血管緊張素不僅是一種循環(huán)激素,更是一種組織和局部(一)對血管、血壓的影響(二)對心臟的影響(三)對腎臟的影響(四)對腎上腺皮質(zhì)的影響RAS&AngⅡ功能10/27/202271(一)對血管、血壓的影響RAS&AngⅡ功能10/22/(一)對血管、血壓的影響直接收縮血管平滑肌易化外周交感神經(jīng)沖動的傳遞促進腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺激動中樞RAS,增強中樞交感神經(jīng)活性增加外周血管阻力,升高血壓。10/27/202272(一)對血管、血壓的影響直接收縮血管平滑肌增加外周血管阻力,(一)對血管、血壓的影響促進血管平滑肌細胞蛋白質(zhì)合成增加,細胞肥大與增生激動AT1受體介導(dǎo),激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)激活細胞NADP/NADPH氧化酶,超氧陰離子增多10/27/202273(一)對血管、血壓的影響促進血管平滑肌細胞蛋白質(zhì)合成增加,細(二)對心臟的影響正性肌力和正性頻率作用心肌細胞產(chǎn)生的AngⅡ以自分泌方式,作用于AT1受體,產(chǎn)生正性肌力作用;通過旁分泌方式,促進心交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺。10/27/202274(二)對心臟的影響正性肌力和正性頻率作用心肌細胞產(chǎn)生的Ang2.致心肌肥厚與重構(gòu)
局部產(chǎn)生的AngⅡ作用于AT1受體,激活肌醇磷脂信使系統(tǒng),可促進癌基因c-fos,c-myc的表達,促進心肌細胞DNA和蛋白質(zhì)合成,促使心肌肥大。
(二)對心臟的影響10/27/2022752.致心肌肥厚與重構(gòu)局部產(chǎn)生的AngⅡ作用于AT1受(三)對腎臟的作用使腎小球入球、出球小動脈收縮,降低腎血流量;低濃度時,可增加近曲小管對鈉離子的重吸收;高濃度則抑制引起腎小球血管增生重構(gòu)。10/27/202276(三)對腎臟的作用10/22/202276(四)對腎上腺皮質(zhì)的影響AngⅡ醛固酮保鈉排鉀,水鈉潴留,血容量、血壓促進心肌間質(zhì)纖維化的作用,促使心肌肥厚重構(gòu)10/27/202277(四)對腎上腺皮質(zhì)的影響AngⅡ醛固酮保鈉排鉀,水鈉潴留,血10/27/20227810/22/20227810/27/20227910/22/20227910/27/20228010/22/202280激肽-激肽釋放酶系統(tǒng)
(kallikrein-kininsystem,KKS)激肽原NO,PGI2失活肽擴血管,抑制血小板聚集BP↓激肽酶Ⅱ緩激肽10/27/202281激肽-激肽釋放酶系統(tǒng)
(kallikrein-kinins血管緊張素原AngⅠ腎素ACEAngⅡ血管收縮鈉水潴留心血管重構(gòu)激肽原緩激肽NO,PGI2失活肽擴血管,抑制血小板聚集BP↓激肽酶ⅡBP↑AT1()10/27/202282血管緊張素原AngⅠ腎素ACEAngⅡ血管收縮激肽原緩激肽作用于RAS的藥物血管緊張素原AngⅠ腎素ACEAngⅡ血管收縮鈉水潴留心血管重構(gòu)AT1腎素抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)AT1受體阻斷藥10/27/202283作用于RAS的藥物血管緊張素原AngⅠ腎素ACEAngⅡ血管腎素抑制藥84雷米克林(remikiren)伊那克林(enalkiren)阿利克侖(aliskiren)10/27/202284腎素抑制藥84雷米克林(remikiren)10/22/20血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI10/27/202285血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥10/22/20228586結(jié)構(gòu)常用藥前體藥含巰基(-SH)卡托普利captopril否阿拉普利alacepril是含羧基(-COOH)依那普利enalapril是賴諾普利lisinopril否含磷酰基(-POOR)福辛普利fosinopril是常用藥物及分類*ACEI10/27/20228686結(jié)構(gòu)常用藥前體藥含巰基(-SH)卡托普利capto作用機制*ACEI抑制ACEACE是含Zn2+的金屬蛋白水解酶,含鋅結(jié)合位點是ACEI的必需結(jié)合位點。10/27/202287作用機制*ACEI抑制ACE10/22/202287作用機制*ACEIZn2+H+ACEcaptopril10/27/202288作用機制*ACEIZn2+H+ACEcaptopril10/血管緊張素原AngⅠ腎素AngⅡ血管收縮鈉水潴留心血管重構(gòu)激肽原緩激肽NO,PGI2失活肽擴血管,抑制血小板聚集AT1ACEACEI作用機制*ACEI10/27/202289血管緊張素原AngⅠ腎素AngⅡ血管收縮激肽原緩激肽NO,ACE腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem,RAS)ACEI激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kallikrein-kininsystem,KKS)作用機制*ACEI10/27/202290ACE腎素-血管緊張素系統(tǒng)ACEI激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)作用機作用機制*ACEI抑制循環(huán)及局部組織中的ACE減少緩激肽的降解抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放抗氧化與自由基清除作用10/27/202291作用機制*ACEI抑制循環(huán)及局部組織中的ACE10/22/2抑制循環(huán)中ACEAngⅡ和醛固酮濃度降低血管擴張和血容量降低局部組織中的ACE1.抑制循環(huán)及局部組織中的ACE減輕心臟負荷降低血壓逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)10/27/202292抑制循環(huán)中ACEAngⅡ和醛固酮濃度降低血管擴張和血容量降低激肽原緩激肽失活肽ACE(激肽酶II)PLAPLCNO擴張血管、抑制血小板聚集PGI2ACEI
2.減少bradykinin的降解10/27/202293激肽原緩激肽失活肽ACE(激肽酶II)PLAPLCNO通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性3.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減弱AngⅡ?qū)ν挥|前膜AT受體的作用
減少去甲腎上腺素釋放ACEI減輕心臟負荷降低血壓10/27/202294通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性3.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減弱ACEI清除氧自由基(O2-)增加NO保護心肌缺血再灌注損傷減慢NO降解血管擴張減少氧自由基(O2-)產(chǎn)生減少AngⅡ的生成4.清除自由基和抗氧化作用減輕心臟負荷降低血壓10/27/202295ACEI清除氧自由基(O2-)增加NO保護心肌缺血再灌注損藥理作用*ACEI降壓作用對血流動力學(xué)的影響抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)保護內(nèi)皮細胞對腎臟的保護抗動脈粥樣硬化作用增強機體對胰島素的敏感性10/27/202296藥理作用*ACEI降壓作用10/22/2022961.降壓作用舒血管作用(AngⅡ↓,BK↑,NO↑,PGI2↑)減弱交感神經(jīng)作用減少醛固酮釋放作用心肌收縮力減弱10/27/2022971.降壓作用舒血管作用10/22/2022972.對血流動力學(xué)的影響擴血管外周阻力↓心,腦,腎器官血流量↑血壓↓后負荷↓ADS↓→血容量↓→回心血量↓→前負荷↓10/27/2022982.對血流動力學(xué)的影響擴血管外周阻力↓心,腦,腎器官血流量↑3.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)AngⅡ↓→促心肌肥厚,血管平滑肌增生作用↓ADS↓→促心肌間質(zhì)纖維化↓10/27/2022993.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)AngⅡ↓→促心肌肥厚,血管平滑肌增3.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)左室重量指數(shù)達13%改善心臟的收縮和舒張功能增加冠狀動脈血流量降低動脈壁中層的厚度增加動脈的順應(yīng)性改善組織的血流動力學(xué)10/27/20221003.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)左室重量指數(shù)達13%降低動脈壁中4.保護內(nèi)皮細胞氧自由基↓緩激肽↑,NO↑,PG↑內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能恢復(fù)10/27/20221014.保護內(nèi)皮細胞氧自由基↓10/22/20221015.ACEI對腎臟的保護腎血流量↑降低腎小球毛細血管內(nèi)壓力抑制腎間質(zhì)細胞增生及基質(zhì)生成10/27/20221025.ACEI對腎臟的保護腎血流量↑10/22/202210藥理作用*ACEI抗動脈粥樣硬化作用增強機體對胰島素的敏感性10/27/2022103藥理作用*ACEI抗動脈粥樣硬化作用10/22/202210臨床應(yīng)用*ACEI高血壓充血性心力衰竭心肌梗死與預(yù)防心腦血管意外糖尿病腎病及其他腎功能不全……10/27/2022104臨床應(yīng)用*ACEI高血壓10/22/2022104適用于各型高血壓:對腎性、原發(fā)性高血壓均有效對高血壓合并心力衰竭、左室功能不全、心肌梗死后、腦血管或外周血管疾病療效好對高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰竭療效好對老年性高血壓療效好抗高血壓*ACEI10/27/2022105適用于各型高血壓:抗高血壓*ACEI10/22/202210降壓作用特點*ACEI不加快心率,不減少心排血量不引起電解質(zhì)紊亂不引起糖、脂代謝改變無體位性低血壓無鈉水潴留、無耐受性逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)可引起干咳、高血鉀、低血鋅10/27/2022106降壓作用特點*ACEI不加快心率,不減少心排血量10/22/糖尿病腎病及其他腎功能不全*ACEI對糖尿?、?、Ⅱ型,不管有無高血壓,都能阻止腎功惡化。腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等,ACEI能減輕蛋白尿,緩解癥狀??赡芘c其舒張出球小動脈而降低囊內(nèi)壓,減輕ATⅡ等收縮小動脈引起囊內(nèi)壓過高對腎小球的傷害有關(guān)。10/27/2022107糖尿病腎病及其他腎功能不全*ACEI對糖尿?、?、Ⅱ型,不管有糖尿病腎病及其他腎功能不全*ACEI對腎動脈阻塞、腎動脈硬化、雙側(cè)腎血管病變,ACEI能加重損害。
原因:ACEI擴張出球小動脈而降低腎小球濾過壓,影響其腎功能。10/27/2022108糖尿病腎病及其他腎功能不全*ACEI對腎動脈阻塞、腎動脈硬化ACEI的不良反應(yīng)首劑低血壓頻繁干咳腎功能損害致死胎禁用于雙側(cè)腎動脈狹窄患者禁用于妊娠,哺乳期婦女10/27/2022109ACEI的不良反應(yīng)首劑低血壓禁用于雙側(cè)腎動脈狹窄患者禁用于妊ACEI的不良反應(yīng)血管神經(jīng)性水腫低血糖高血鉀味覺缺失(巰基ACEI)禁用于高血鉀患者10/27/2022110ACEI的不良反應(yīng)血管神經(jīng)性水腫禁用于高血鉀患者10/22/常用的ACEI藥物常用的ACEI藥物卡托普利(captopril)生物利用度75%,食物影響吸收降壓作用較強,不影響心率,改善腎血流量應(yīng)用高血壓、充血性心衰、心肌梗死、糖尿病腎病10/27/2022112卡托普利(captopril)生物利用度75%,食物影響吸依那普利(enalapril)前體藥口服不受食物影響,作用緩慢而持久降低腎血管阻力,腎血流量↑;心率不變對血糖和血脂影響不大主要治療高血壓、充血性心衰不含巰基,無蛋白尿、味覺障礙、白細胞減少10/27/2022113依那普利(enalapril)前體藥10/22/20221AT1受體阻斷藥AT1受體阻斷藥常用藥物*AT1受體阻斷藥氯沙坦losartan纈沙坦valsartan厄貝沙坦irbesartan替米沙坦telmisartan10/27/2022115常用藥物*AT1受體阻斷藥氯沙坦losartan10/特點(與ACEI比較)拮抗AngⅡ作用更完全選擇性高,不影響激肽系統(tǒng),引起咳嗽等不良反應(yīng)少。AT1受體阻斷藥10/27/2022116特點(與ACEI比較)AT1受體阻斷藥10/22/20221利尿藥
diuretics利尿藥
diureticsdiuretics利尿藥的效應(yīng)及應(yīng)用泌尿生理學(xué)利尿藥的分類及常用藥物10/27/2022118diuretics利尿藥的效應(yīng)及應(yīng)用10/22/202211diuretics電解質(zhì)和水的排泄尿量細胞外液容量水腫(心、腦、肺、肝、腎)高血壓腎結(jié)石高血鈣尿崩癥10/27/2022119diuretics電解質(zhì)和尿量細胞外液水腫10/22/20利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)腎小球濾過
(Glomerularfiltration)腎小管重吸收和分泌(Tubularreabsorption&secretion)
10/27/2022120利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)腎小球濾過(Glomerularf(一)腎小球的濾過10/27/2022121(一)腎小球的濾過10/22/2022121(二)腎小管重吸收和分泌近曲小管
髓袢遠曲小管集合管10/27/2022122(二)腎小管重吸收和分泌近曲小管髓袢遠曲小管集合管1070%20%5%4.5%0.5%100%CollectingductThickAscendingLimbProximaltubuleLoopofHenleDistaltubuleGFR180L/day
PlasmaNa145mEq/L
FilteredLoad26,100mEq/dayVolume1.5L/day
UrineNa100mEq/LNaExcretion155mEq/day10/27/202212370%20%5%4.5%0.5%100%Collecting近曲小管85%HCO3-重吸收40%的NaCl
、60%的水重吸收Na+-
H+交換10/27/2022124近曲小管85%HCO3-重吸收10/22/2022124H+ProximaltubulecellNa+H+3Na+2K+ATPHCO3-Na+H2CO3H2OCO2CO2H2OH2CO3HCO3-CACA乙酰唑胺10/27/2022125H+ProximaltubulecellNa+3N髓袢降支細段只吸收水,對溶質(zhì)的通透性很低水通道/水孔蛋白10/27/2022126髓袢降支細段只吸收水,對溶質(zhì)的通透性很低10/22/2022髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部10/27/2022127髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部10/22/20221271) Na+重吸收:
由Na+/K+/2CI-共轉(zhuǎn)運子
驅(qū)動Na+和2CI-轉(zhuǎn)運至細胞間液髓質(zhì)高滲 K+在細胞內(nèi)蓄積由鉀通道回管腔管腔正電位↑驅(qū)動Ca2+、Mg2+重吸收2) 此段不吸收水髓袢升支粗段10/27/20221281) Na+重吸收:髓袢升支粗段10/22/2022123Na+2K+ATPK+Na+2Cl-K+Mg2+
Ca2+TALcell+-10/27/20221293Na+2K+ATPK+Na+2Cl-K+Mg2+TAL髓袢升支粗段Na+-
K+-
2Cl-同向轉(zhuǎn)運體35%的Na+重吸收對水不通透影響尿液濃縮稀釋功能組織間液高滲等滲TAL低滲K+Na+2Cl-Na+H2O高滲H2O10/27/2022130髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運體組等TA3Na+2K+ATPK+Na+2Cl-K+Mg2+
Ca2+TALcell+-呋塞米10/27/20221313Na+2K+ATPK+Na+2Cl-K+Mg2+TAL遠曲小管10/27/2022132遠曲小管10/22/2022132遠曲小管遠曲小管近段Na+-
Cl-同向轉(zhuǎn)運體5%的Na+、水重吸收10/27/2022133遠曲小管遠曲小管近段10/22/20221333Na+2K+ATPCa2+TALcellCl-Na+Ca2+Na+PTH噻嗪類(+)10/27/20221343Na+2K+ATPCa2+TALcellCl-Na+Ca集合管Na+通道(Na+-
K+交換)5%的Na+、水重吸收醛固酮(ADS)抗利尿激素(ADH)10/27/2022135集合管Na+通道(Na+-K+交換)10/22/2023Na+2K+ATPK+TALcellNa+H2OADSH2OH2OADHH2O10/27/20221363Na+2K+ATPK+TALcellNa+H2OADSH
①.Na+重吸收
Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運子(cotransporter)–噻嗪類(thiazide)
Na+-K+交換子(exchanger),醛固酮促進該過程–螺內(nèi)酯(spironolactone)②.水在ADH的作用下被大量重吸收 (在水通道AQP2,3,4,6的參與下進行)遠曲小管和集合管①.Na+重吸收遠曲小管和集合管10/27/202213810/22/20221383Na+2K+ATPK+TALcellNa+H2OADSADHH2O螺內(nèi)酯阿米洛利10/27/20221393Na+2K+ATPK+TALcellNa+H2OADSANa+H+K+Na+2Cl-Cl-Na+Na+碳酸酐酶抑制藥保鉀利尿藥噻嗪類利尿藥袢利尿藥滲透性利尿藥10/27/2022140Na+H+K+Na+2Cl-Cl-Na+Na+碳酸酐酶抑制藥diuretics作用部位利尿藥代表藥物效能近曲小管碳酸酐酶抑制藥乙酰唑胺低髓袢升支粗段袢利尿藥呋塞米高遠曲小管近段噻嗪類利尿藥氫氯噻嗪中遠曲小管遠段及集合管保鉀利尿藥螺內(nèi)酯阿米洛利低滲透性利尿藥甘露醇10/27/2022141diuretics作用部位利尿藥代表藥物效能近曲小管碳酸酐類別
藥物 作用部位高效能 呋塞米 髓袢升支
furosemide (Na+/K+/2CI-)中效能 噻嗪類 遠曲小管近端
thiazide (NaCl)
弱效能螺內(nèi)酯遠曲小管和集合管
spironolactone(Na+-K+交換) 乙酰唑胺 Proximal acetazolamide (抑制CA)
利尿藥的分類10/27/2022142利尿藥的分類10/22/202214210/27/202214310/22/2022143高效利尿藥
(highefficacydiuretics)10/27/2022144高效利尿藥
(highefficacydiuretics常用藥*高效利尿藥袢利尿藥(loopdiuretics)呋塞米(呋喃苯胺酸,furosemide,速尿)布美他尼(丁苯胺酸,bumetanide)依他尼酸(利尿酸,ethacrynicacid)托拉塞米(torsemide)10/27/2022145常用藥*高效利尿藥袢利尿藥(loopdiuretics)1體內(nèi)過程*呋塞米口服注射均迅速起效血漿蛋白結(jié)合率高以有機酸的形式從腎小管分泌,競爭尿酸的分泌10/27/2022146體內(nèi)過程*呋塞米口服注射均迅速起效10/22/2022146藥理作用*呋塞米利尿作用擴血管作用10/27/2022147藥理作用*呋塞米利尿作用10/22/2022147利尿作用抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運子稀釋功能降低濃縮功能降低排出大量等滲尿Na+Cl-K+Ca2+Mg2+水強大10/27/2022148利尿作用抑制Na+-K+-2Cl-稀釋功能降低排出大量等滲尿擴血管作用擴張靜脈,使回心血量減少,改善心功能擴張腎血管,增加腎血流量,改善腎功能10/27/2022149擴血管作用擴張靜脈,使回心血量減少,改善心功能10/22/2臨床應(yīng)用*呋塞米急性肺水腫擴張靜脈→改善心功能緩解肺水腫利尿↓血容量↓↓回心血量↓→前負荷↓
10/27/2022150臨床應(yīng)用*呋塞米急性肺水腫擴張靜脈→改善心功能緩解肺水腫利臨床應(yīng)用*呋塞米2.腦水腫,伴有左心衰竭者尤為適用利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑消除腦水腫10/27/2022151臨床應(yīng)用*呋塞米2.腦水腫,伴有左心衰竭者尤為適用利尿→血臨床應(yīng)用*呋塞米3.嚴重水腫心、肝、腎等病變引起的各類水腫防治急性腎衰高鈣血癥排毒(結(jié)合輸液)10/27/2022152臨床應(yīng)用*呋塞米3.嚴重水腫10/22/2022152不良反應(yīng)*呋塞米水與電解質(zhì)失衡低血容量低血鉀、低血鈉、低血鎂、低血鈣低氯性堿中毒10/27/2022153不良反應(yīng)*呋塞米水與電解質(zhì)失衡10/22/2022153不良反應(yīng)*呋塞米2.耳毒性耳鳴、聽力下降、耳聾避免合用耳毒性藥物3.高尿酸血癥4.其它胃腸道癥狀過敏反應(yīng)10/27/2022154不良反應(yīng)*呋塞米2.耳毒性10/22/2022154中效利尿藥
(moderateefficacydiuretics)10/27/2022155中效利尿藥
(moderateefficacydiure常用藥*中效利尿藥氯噻嗪chlorothiazide氫氯噻嗪hydrochlorothiazide氯噻酮chlortalidone吲達帕胺indapamide美托拉宗metolazone10/27/2022156常用藥*中效利尿藥氯噻嗪chlorothiazide10體內(nèi)過程*中效利尿藥口服吸收迅速而完全(氯噻嗪除外)噻嗪類經(jīng)近曲小管有機酸分泌機制分泌吲達帕胺經(jīng)膽汁排泄10/27/2022157體內(nèi)過程*中效利尿藥口服吸收迅速而完全(氯噻嗪除外)10/2藥理作用*中效利尿藥利尿作用降壓作用抗利尿作用10/27/2022158藥理作用*中效利尿藥利尿作用10/22/2022158利尿作用抑制遠曲小管Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運子→抑制NaCl重吸收尿Na+、Cl-、水、K+排出↑一定程度抑制CA,略增加HCO3-的排泄促進PTH調(diào)節(jié)的Ca2+吸收,減少尿鈣含量10/27/2022159利尿作用抑制遠曲小管Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運子→抑制NaCl重3Na+2K+ATPCa2+TALcellCl-Na+Ca2+Na+PTH噻嗪類Ca2+Ca2+10/27/20221603Na+2K+ATPCa2+TALcellCl-Na+Ca降壓作用早期:利尿→血容量減少長期1)動脈平滑肌細胞內(nèi)低鈉→Na+-Ca2+交換↑→細胞內(nèi)鈣含量減少2)降低血管平滑肌對NA、血管緊張素等的敏感性3)誘導(dǎo)血管壁擴血管物質(zhì)產(chǎn)生如激肽、前列腺素10/27/2022161降壓作用早期:利尿→血容量減少1)動脈平滑肌細胞內(nèi)低鈉→抗利尿作用明顯減少尿崩癥的尿量及口渴癥狀減少尿量Na+排出增加,血漿滲透壓下降,口渴感減輕,飲水減少
10/27/2022162抗利尿作用明顯減少尿崩癥的尿量及口渴癥狀10/22/2022臨床應(yīng)用*中效利尿藥水腫高血壓尿崩癥10/27/2022163臨床應(yīng)用*中效利尿藥水腫10/22/2022163不良反應(yīng)*中效利尿藥電解質(zhì)失衡低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿中毒潴留現(xiàn)象高尿酸血癥(痛風(fēng)者慎用)高鈣血癥10/27/2022164不良反應(yīng)*中效利尿藥電解質(zhì)失衡10/22/2022164不良反應(yīng)*中效利尿藥代謝變化高血糖(糖原分解增加)高脂血癥(膽固醇、甘油三酯增加)過敏反應(yīng)
發(fā)熱,皮疹,光敏性皮炎10/27/2022165不良反應(yīng)*中效利尿藥代謝變化10/22/2022165低效利尿藥
(lowefficacydiuretics)10/27/2022166低效利尿藥
(lowefficacydiuretics)低效利尿藥保鉀利尿藥(antikaliureticagents)Spironolactone10/27/2022167低效利尿藥保鉀利尿藥(antikaliureticagen螺內(nèi)酯(Spironolactone)安體舒通(antisterone)醛固酮(aldosterone,ADS)競爭性拮抗劑利尿作用弱,起效緩慢而持久10/27/2022168螺內(nèi)酯(Spironolactone)安體舒通(antistADSSpironolactone保鈉排鉀參與心肌重構(gòu)抑制心肌細胞攝取NA增加SMC對CAs的敏感性10/27/2022169ADSSpironolactone保鈉排鉀10/22/202螺內(nèi)酯(Spironolactone)排鈉、保鉀、利尿抗心肌重構(gòu)與體內(nèi)醛固酮水平相關(guān)10/27/2022170螺內(nèi)酯(Spironolactone)排鈉、保鉀、利尿10/臨床應(yīng)用與ADS升高有關(guān)的頑固性水腫合用其它利尿藥充血性心力衰竭螺內(nèi)酯(Spironolactone)10/27/2022171臨床應(yīng)用螺內(nèi)酯(Spironolactone)10/22/2不良反應(yīng)高血鉀胃腸道反應(yīng)性激素樣反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)其他螺內(nèi)酯(Spironolactone)10/27/2022172不良反應(yīng)螺內(nèi)酯(Spironolactone)10/22/2氨苯蝶啶triamterene
阿米洛利amiloride阻滯遠曲小管末端和集合管的鈉通道,減少Na+-K+交換阿米洛利大劑量減少Na+-H+交換與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫、高血壓10/27/2022173氨苯蝶啶triamterene
阿米洛利amilorid氨苯蝶啶triamterene
阿米洛利amiloride與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫、高血壓不良反應(yīng)高血鉀淡藍色熒光尿葉酸缺乏(氨苯喋啶)10/27/2022174氨苯蝶啶triamterene
阿米洛利amilorid乙酰唑胺(acetazolamide)碳酸酐酶抑制藥近曲小管眼睫狀體腦脈絡(luò)叢治療青光眼預(yù)防急性高山病堿化尿液糾正代謝性堿中毒主要不良反應(yīng)過敏反應(yīng)、代謝性酸中毒、尿結(jié)石等10/27/2022175乙酰唑胺(acetazolamide)碳酸酐酶抑制藥治療青滲透性利尿藥
(osmoticdiuretics)10/27/2022176滲透性利尿藥
(osmoticdiuretics)10/2滲透性利尿藥
(osmoticdiuretics)脫水藥(dehydrateagents)在體內(nèi)不被或少被代謝不易從血管透入組織液中易經(jīng)腎小球濾過不易被腎小管重吸收10/27/2022177滲透性利尿藥
(osmoticdiuretics)脫水藥(滲透性利尿藥
(osmoticdiuretics)甘露醇mannitol(20%溶液)山梨醇sorbitol(25%溶液)高滲葡萄糖hypertonicglucose(50%溶液)10/27/2022178滲透性利尿藥
(osmoticdiuretics)甘露醇甘露醇mannitol脫水作用利尿作用腦水腫青光眼早期腎功能衰竭10/27/2022179甘露醇mannitol脫水作用腦水腫10/22/20221心血管系統(tǒng)藥物心血管系統(tǒng)藥物心血管系統(tǒng)藥理學(xué)鈣通道阻滯藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥利尿藥和脫水藥抗高血壓藥治療充血性心力衰竭藥抗心絞痛藥18110/27/2022181心血管系統(tǒng)藥理學(xué)鈣通道阻滯藥210/22/20222鈣通道阻滯藥
(calciumchannelblockers)鈣通道阻滯藥
(calciumchannelblockCa2+細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)鈣通道鈣通道阻滯藥分類作用機制共性常用藥物10/27/2022183Ca2+鈣通道阻滯藥10/22/20224體內(nèi)重要的陽離子之一,參與多項生理、生化反應(yīng),在信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中其重要作用。包括肌肉收縮、腺體分泌、細胞運動及遞質(zhì)釋放等,對血小板激活和紅細胞功能也有重要影響。一、Ca2+的生理病理意義10/27/2022184體內(nèi)重要的陽離子之一,參與多項生理、生化反應(yīng),在信息傳遞和內(nèi)在某些病理狀態(tài)下,細胞內(nèi)鈣超載是觸發(fā)細胞損傷的重要因素。一、
Ca2+的病理生理意義細胞外Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)鈣貯庫釋放鈣超載
(calciumoverload)細胞外Ca2+內(nèi)流鈣超載
(calciumoverload)10/27/2022185在某些病理狀態(tài)下,細胞內(nèi)鈣超載是觸發(fā)細胞損傷的重要因素。一、如:心腦缺血、缺血再灌注損傷
心律失常、高血壓動脈硬化、心肌肥大
一、Ca2+的病理生理意義10/27/2022186如:心腦缺血、缺血再灌注損傷一、Ca2+的病理生理細胞內(nèi)游離Ca2+濃度低于0.1mol/L細胞外游離Ca2+濃度為1-1.5mmol/L二、細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)10/27/2022187二、細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)10/22/20228188Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+<0.1μmol/L1~1.5mmol/L1.0μmol/L10/27/20221889Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+肌胞內(nèi)鈣離子濃度的升高外鈣內(nèi)流內(nèi)鈣釋放——肌漿網(wǎng)釋放鈣細胞膜鈣通道鈉鈣交換細胞膜漏通道10/27/2022189胞內(nèi)鈣離子濃度的升高細胞膜鈣通道鈉鈣交換細胞膜漏通道10/2鈉鈣交換體3Na+
鈣通道肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+胞內(nèi)Ca2+濃度的升高190漏通道10/27/2022190鈉鈣交3Na+鈣通道肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca胞內(nèi)鈣離子濃度的降低內(nèi)鈣外排肌漿網(wǎng)鈣泵攝取儲存細胞膜鈣泵鈉鈣交換10/27/2022191胞內(nèi)鈣離子濃度的降低內(nèi)鈣外排細胞膜鈣泵鈉鈣交換10/22/2鈉鈣交換體3Na+
鈣泵肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+192胞內(nèi)Ca2+濃度的降低10/27/2022192鈉鈣交3Na+鈣泵肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2三、鈣通道跨膜糖蛋白,形成一漏斗形親水小孔,可選擇性透過一些二價陽離子,如Ca2+、Ba2+。19310/27/2022193三、鈣通道跨膜糖蛋白,形成一漏斗形親水小孔,可選擇性透過一些三、鈣通道分類受體調(diào)控性鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel,ROC)電壓依賴性鈣通道(voltagedependentcalciumchannel,VDC)19410/27/2022194三、鈣通道分類1510/22/202215與胞膜上受體相耦聯(lián),其開放與膜電壓的變化無關(guān);也存在于肌漿網(wǎng),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等胞漿內(nèi)細胞器膜上,是儲鈣釋放入胞漿的途徑;參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能。195受體調(diào)控性鈣通道10/27/2022195與胞膜上受體相耦聯(lián),其開放與膜電壓的變化無關(guān);16受體調(diào)控性是生物體內(nèi)一大類鈣通道,隨著膜電位的改變而出現(xiàn)通道的開放、關(guān)閉、失活,調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度,最終產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。
電壓依賴性鈣通道10/27/2022196是生物體內(nèi)一大類鈣通道,隨著膜電位的改變而出現(xiàn)通道的開放、關(guān)電壓依賴性鈣通道電壓依賴性鈣通道有6種亞型:
L、T、N、P、Q、R型在心血管系統(tǒng)以L型(long-lasting)及T型(transient)為主10/27/2022197電壓依賴性鈣通道電壓依賴性鈣通道有6種亞型:10/22/20存在部位:各種組織細胞中,尤心肌和血管平滑肌細胞。特點:激活電位為-10mV,需要較強的去極化;開放持續(xù)時間長,失活慢。功能:興奮-收縮耦聯(lián);興奮-分泌耦聯(lián)198L型鈣通道10/27/2022198存在部位:各種組織細胞中,尤心肌和血管平滑肌細胞。19L型鈣T型鈣通道存在部位:心肌、神經(jīng)元及血管平滑肌細胞中。特點:激活電位為-70mV,激活不需要較強的去極化;開放持續(xù)時間短,失活快。19910/27/2022199T型鈣通道存在部位:2010/22/202220T型鈣通道功能:心肌竇房結(jié)起搏與神經(jīng)元的活動;靜息膜電位時鈣的跨膜運動;細胞的生長與增殖、激素的分泌。20010/27/2022200T型鈣通道功能:2110/22/202221N型鈣通道存在部位:僅發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)組織中。特點:強去極化時可激活;失活速度中等。功能:主要觸發(fā)遞質(zhì)的釋放。20110/27/2022201N型鈣通道存在部位:僅發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)組織中。2210/22/四、鈣通道阻滯藥選擇性作用于L型電壓依賴性鈣通道,抑制Ca2+進入細胞內(nèi)。鈣拮抗藥(calciumantagonists)10/27/2022202四、鈣通道阻滯藥選擇性作用于L型電壓依賴性鈣通道,抑制Ca2L型鈣通道由1、2、、、五個亞單位組成1亞單位為功能亞單位,有4個重復(fù)的跨膜區(qū)域,能單獨發(fā)揮鈣通道的作用:形成孔道電壓感受器鈣通道阻滯藥結(jié)合位點10/27/2022203L型鈣通道由1、2、、、五個亞單位組成10/10/27/202220410/22/202225鈣通道阻滯藥作用機制可降低通道開放的頻率延長通道處于失活態(tài)的時間10/27/2022205鈣通道阻滯藥作用機制可降低通道開放的頻率10/22/2022鈣通道阻滯藥作用特點頻率依賴性
鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多,藥物對通道的阻滯作用就越強電壓依賴性膜極化程度愈高,藥物的阻滯作用愈強10/27/2022206鈣通道阻滯藥作用特點頻率依賴性10/22/202227鈣通道阻滯藥的分類1987年WHO分類選擇性鈣通道阻滯藥:Ⅰ類苯烷胺類維拉帕米Ⅱ類二氫吡啶類硝苯地平,尼莫地平Ⅲ類地爾硫卓類地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯藥:Ⅳ類氟桂利嗪類氟桂利嗪,桂利嗪Ⅴ類普尼拉明類普尼拉明Ⅵ類其他哌克昔林10/27/2022207鈣通道阻滯藥的分類1987年WHO分類10/22/20222鈣通道阻滯藥的分類1992年國際藥理學(xué)聯(lián)合會分類Ⅰ類選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa類二氫吡啶類Ⅰb類地爾硫卓類Ⅰc類苯烷胺類Ⅰd類粉防己類10/27/2022208鈣通道阻滯藥的分類1992年國際藥理學(xué)聯(lián)合會分類10/22/鈣通道阻滯藥的分類國際藥理學(xué)聯(lián)合會分類(1992年)Ⅱ類選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物作用于T型鈣通道米貝地爾、苯妥英作用于N型鈣通道ziconotide作用于P型鈣通道某些蜘蛛毒素Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥普尼拉明、氟桂利嗪10/27/2022209鈣通道阻滯藥的分類國際藥理學(xué)聯(lián)合會分類(1992年)10/2鈣通道阻滯藥的分類按應(yīng)用的時間先后分類第一代第二代第三代維拉帕米verapamil硝苯地平nifedipine地爾硫卓diltiazem非洛地平尼莫地平尼群地平尼卡地平普尼地平氨氯地平芐普地爾10/27/2022210鈣通道阻滯藥的分類按應(yīng)用的時間先后分類第一代第二代第三代維拉鈣通道阻滯藥結(jié)合位點二氫吡啶類(DHPs)膜外側(cè)苯烷胺類(PAAs)膜內(nèi)側(cè)地爾硫卓類(BTZs)膜中近外側(cè)部分10/27/2022211鈣通道阻滯藥結(jié)合位點二氫吡啶類(DHPs)10/22/202硝苯地平維拉帕米123456123456ⅢⅣOUTSIDE地爾硫卓C10/27/2022212硝苯地平維拉帕米12345鈣通道阻滯藥作用特點特點DHPsPAAsBTZs頻率依賴性-++電壓依賴性+++電壓依賴性+++10/27/2022213鈣通道阻滯藥作用特點特點DHPsPAAsBTZs頻率依賴性-五、鈣通道阻滯藥共性(一)藥理作用(二)臨床應(yīng)用(三)不良反應(yīng)(四)禁忌證(五)體內(nèi)過程10/27/2022214五、鈣通道阻滯藥共性(一)藥理作用10/22/20223(一)藥理作用對心肌的作用對平滑肌的作用抗動脈粥樣硬化對血流動力學(xué)的影響其他10/27/2022215(一)藥理作用對心肌的作用10/22/2022361.對心肌的作用負性肌力作用負性頻率和負性傳導(dǎo)作用保護缺血心肌抗心肌肥厚10/27/20222161.對心肌的作用負性肌力作用10/22/202237[Ca2+]i1023404[Ca2+]i[Ca2+]i鈣通道阻滯藥心肌收縮力自律性心臟傳導(dǎo)10/27/2022217[Ca2+]i1023404[Ca2+]i[Ca2+]i鈣通①負性肌力作用(negativeinotropicaction)減弱心肌收縮力阻滯Ca2+內(nèi)流降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度10/27/2022218①負性肌力作用減弱心肌收縮力阻滯Ca2+內(nèi)流降低胞漿內(nèi)Ca2
②負性頻率(negativechronotropicaction)
負性傳導(dǎo)(negativedromotropicaction)心臟慢反應(yīng)細胞的細胞膜自動去極化主要是4相緩慢除極和0相除極,都由胞外Ca2+內(nèi)流所致,故自律性和傳導(dǎo)速度由Ca2+決定。
10/27/2022219②負性頻率(negativechronotropica
保護細胞膜功能和保護缺血心肌能量代謝發(fā)生障礙鈉、鈣泵功能降低③保護缺血心肌作用保護線粒體的功能并能減少ATP消耗抑制自由基的產(chǎn)生導(dǎo)致心肌細胞壞死和心功能降低心肌缺血時細胞內(nèi)鈣超載阻滯Ca2+內(nèi)流防止胞內(nèi)鈣超載鈣通道阻滯藥10/27/2022220保護細胞膜功能和保護缺血心肌能量代謝發(fā)生障礙鈉、鈣泵功能內(nèi)源性物質(zhì)(AngII、NA、內(nèi)皮素I等)通過Ca2+介導(dǎo)與蛋白激酶C結(jié)合激活原癌基因c-fos和c-myc誘發(fā)心肌細胞的生長增殖引起心肌肥厚④抗心肌肥厚作用鈣通道阻滯藥抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長作用防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚10/27/2022221內(nèi)源性物質(zhì)(AngII、NA、內(nèi)皮素I等)
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