急性冠脈綜合征(ACS)患者的長(zhǎng)期用藥管理課件

急性冠脈綜合征(ACS)患者的長(zhǎng)期用藥管理急性冠脈綜合征(ACS)患者的長(zhǎng)期用藥管理急性冠脈綜合征(ACS)患者的長(zhǎng)期用藥管理課件主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者的長(zhǎng)期用藥管理ACS疾病及其危害主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者的長(zhǎng)期用藥急性冠脈綜合征的定義與分類急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)指的是由于冠狀動(dòng)脈血流急劇減少，引起急性心肌缺血或梗死所導(dǎo)致的一系列癥狀。

2014ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征診治指南

.急性冠脈綜合征示意圖急性冠脈綜合征的定義與分類急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutec急性冠脈綜合征的定義與分類ACS臨床分類：血栓栓塞導(dǎo)致不完全性阻塞血栓栓塞導(dǎo)致不完全性阻塞血栓栓塞導(dǎo)致完全性阻塞UANSTEMISTEMI非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)不穩(wěn)定心絞痛(UA)非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)ST段抬高心肌梗死(STEMI)中華心血管病雜志2012;40:353-367.中華心血管病雜志2007;35:295-304.急性冠脈綜合征的定義與分類ACS臨床分類：血栓栓塞導(dǎo)致不完全ACS發(fā)病率高，且嚴(yán)重威脅人類健康中國(guó)每年有83-170萬(wàn)新發(fā)ACS患者EPICOR-Asia顯示，ACS患者出院后1年：血栓栓塞事件率為8.4%冠脈事件率高達(dá)12.5%死亡率約為3.4%全球每年新發(fā)ACS患者數(shù)超過(guò)400萬(wàn)歐洲ACS患者每17秒就有1例死亡美國(guó)出院診斷ACS的患者約為140萬(wàn)每年有超過(guò)78萬(wàn)人遭受一次ACSHuoY,etal.2014ESC.(EPICOR-Asia):中國(guó)、韓國(guó)、印度等共同參與的“在亞洲急性冠脈綜合征患者中抗血栓治療管理模式的長(zhǎng)期隨訪”ACS發(fā)病率高，且嚴(yán)重威脅人類健康中國(guó)全球每年新發(fā)ACS患者ACS的病因：動(dòng)脈粥樣血栓形成事件/后果不穩(wěn)定性心絞痛

心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周圍動(dòng)脈缺血性疾病動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成血管內(nèi)皮功能受損血小板活化聚集危險(xiǎn)因素吸煙

高血壓糖尿病血脂異常肥胖代謝綜合征ACS的病因：動(dòng)脈粥樣血栓形成事件/后果動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者長(zhǎng)期用藥管理ACS疾病及其危害主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者長(zhǎng)期用藥管ACS急診治療目標(biāo)和流程治療目標(biāo)緩解缺血及相關(guān)不適恢復(fù)受累動(dòng)脈血流，預(yù)防血管閉塞，減少急性心?；颊咝募」Ｋ婪秶A(yù)防并發(fā)癥或死亡急救醫(yī)療系統(tǒng)(EMS)出現(xiàn)癥狀醫(yī)院急診科診斷未行冠脈造影/PCI的NSTE-ACS行冠脈造影/PCI的NSTE-ACS及STEMI冠心病監(jiān)護(hù)病房監(jiān)護(hù)室/觀察病房血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定12-24h臨床穩(wěn)定導(dǎo)管室行冠脈造影/PCI的NSTE-ACS及STEMI未行冠脈造影/PCI的NSTE-ACSACS急診治療目標(biāo)和流程治療目標(biāo)緩解缺血及相關(guān)不適急救醫(yī)療系A(chǔ)CS治療手段外科手術(shù)/介入治療抗血小板治療抗凝治療抗缺血治療阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛GPIIb/IIIa受體抑制劑普通肝素低分子肝素比伐盧定磺達(dá)肝葵鈉β受體阻滯劑硝酸酯類ACEI/ARB鈣通道阻滯劑冠脈血運(yùn)重建(PCI/CABG)恢復(fù)因冠脈閉塞

導(dǎo)致血供減少的心肌血流ACS治療手段外科手術(shù)/介入治療抗血小板治療抗凝抗缺血阿司匹早期住院治療推薦規(guī)范化的內(nèi)科藥物治療2014ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征診治指南早期住院治療推薦規(guī)范化的內(nèi)科藥物治療2014ACC/AHA急性冠脈綜合征(ACS)患者的長(zhǎng)期用藥管理課件NSTE-ACS患者起始治療抗血小板藥物/抗凝藥物的推薦要點(diǎn)2014ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征診治指南NSTE-ACS患者起始治療抗血小板藥物/抗凝藥物的推薦要主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者長(zhǎng)期用藥管理ACS疾病及其危害主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者長(zhǎng)期用藥管ACS患者常伴各種危險(xiǎn)因素及合并癥患者比例(%)GaoR,etal.Heart2008;94(5):554-560.ACS患者常伴各種危險(xiǎn)因素及合并癥患者比例(%)GaoR,為了避免心血管事件再發(fā)并控制危險(xiǎn)因素，

急診治療后患者仍需長(zhǎng)期用藥且用藥種類較多為了避免心血管事件再發(fā)并控制危險(xiǎn)因素，

急診治療后患者仍需長(zhǎng)出院時(shí)治療方案和藥物的使用出院時(shí)治療方案和藥物的使用住院后期和出院后口服抗血小板治療常用口服抗血小板藥物環(huán)氧化酶(TXA2)抑制劑腺苷二磷酸(ADP)P2Y12受體拮抗劑阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛住院后期和出院后口服抗血小板治療常用口服抗血小板藥物環(huán)氧化酶阿司匹林對(duì)于所有沒(méi)有禁忌癥的患者，建議使用口服阿司匹林，初始計(jì)量為150-300mg以及維持劑量為75-100mg/天，長(zhǎng)期給藥，與治療策略無(wú)關(guān)。（I，A）如果沒(méi)有如重度的出血風(fēng)險(xiǎn)之類的禁忌癥，建議在阿司匹林的基礎(chǔ)上添加P2Y12抑制劑，維持治療12個(gè)月。（I，A）ESC2015指南:非ST段抬高型急性冠脈綜合征阿司匹林對(duì)于所有沒(méi)有禁忌癥的患者，建議使用口服阿司匹林，初始阿司匹林最佳療程:長(zhǎng)期服用更多獲益ArchInternMed.2007;167:562-572.服用阿司匹林的時(shí)間（年）不服用1-5年6-10年11-20年>20年降低的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)研究觀察24年顯示：阿司匹林長(zhǎng)期使用，持續(xù)獲益護(hù)士健康研究，n=79，439阿司匹林最佳療程:長(zhǎng)期服用更多獲益ArchInternM腺苷二磷酸受體拮抗劑對(duì)不能耐受而無(wú)法服用阿司匹林的患者，給予氯吡格雷每日維持劑量（I，B）。雙抗治療*：權(quán)衡出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)，采用個(gè)體化的雙聯(lián)抗血小板（DAPT）治療時(shí)間：一般情況下，PCI后雙抗治療1年（I，A）；出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者推薦雙抗治療3-6個(gè)月（IIb，A）；缺血風(fēng)險(xiǎn)高的患者可延長(zhǎng)至30個(gè)月（IIb，A）。*ESC2015非ST段抬高型急性冠脈綜合征指南腺苷二磷酸受體拮抗劑對(duì)不能耐受而無(wú)法服用阿司匹林的患者，給P2Y12受體抑制劑+阿司匹林雙聯(lián)療法是

抗血小板的標(biāo)準(zhǔn)療法，應(yīng)持續(xù)使用12個(gè)月*缺血指導(dǎo)策略是為了避免早期侵入性治療，除非患者出現(xiàn)難治性或復(fù)發(fā)性缺血癥狀或者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。當(dāng)選擇一種缺血指導(dǎo)策略，需進(jìn)行非侵入性評(píng)估以檢測(cè)發(fā)生在低閾值壓力下的嚴(yán)重缺血，如出現(xiàn)上述情況立即對(duì)患者進(jìn)行冠脈造影和血運(yùn)重建。缺血指導(dǎo)策略的優(yōu)勢(shì)在于一些患者藥物治療期間病情穩(wěn)定，不需要進(jìn)行冠脈造影和血運(yùn)重建，因此缺血指導(dǎo)策略可避免昂貴且可能不必要的侵入性操作。P2Y12受體抑制劑+阿司匹林雙聯(lián)療法是

抗血小板的標(biāo)準(zhǔn)療法美國(guó)批準(zhǔn)了3種P2Y12受體阻滯劑對(duì)包括NSTE-ACS的缺血性心肌病進(jìn)行治療，在新指南中，首次對(duì)三種抗血小板藥物的推薦力度進(jìn)行了區(qū)分美國(guó)批準(zhǔn)了3種P2Y12受體阻滯劑對(duì)包括NSTE-ACSP2Y12受體抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異氯吡格雷和普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物上的活性巰基可與P2Y12受體胞外半胱氨酸殘基Cys17與Cys270之間形成穩(wěn)定的二硫鍵，導(dǎo)致與P2Y12受體不可逆結(jié)合替格瑞洛是一種環(huán)-戊基-三唑嘧啶(CPTP)，結(jié)構(gòu)更像ATP或ADP，與P2Y12受體可逆結(jié)合BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544噻吩并吡啶環(huán)-戊基-三唑嘧啶P2Y12受體抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異P2Y12受體抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異氯吡格雷和普拉格雷的替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停藥，可以迅速恢復(fù)血小板的正常聚集生理功能，對(duì)于外傷止血、急診PCI手術(shù)至關(guān)重要；氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停藥后，必須經(jīng)過(guò)7-10天的血小板壽命周期，才能由新生產(chǎn)的血小板發(fā)揮正常的聚集生理功能。替格瑞洛與P2Y12可逆結(jié)合的臨床意義替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停藥，可以迅速恢復(fù)血小板氯吡格雷代謝特點(diǎn)硫酸氯吡格雷為無(wú)活性前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)小腸吸收后85%被酯酶水解為無(wú)活性羧酸衍生物1經(jīng)代謝清除后剩余藥物，在肝臟細(xì)胞色素酶（CYP）的作用下經(jīng)兩步氧化，生物轉(zhuǎn)化為活性成分（硫醇類代謝物）1在活性轉(zhuǎn)化過(guò)程中，CYP2C19發(fā)揮最重要的作用1CYP2C19基因型在人群的變異性決定了氯吡格雷的療效也存在較大的變異性2不可逆結(jié)合P2Y12血小板氯吡格雷CYP依賴性氧化作用

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C19CYP依賴性氧化作用

CYP2C19

CYP3A4/5

CYP2B6活性物質(zhì)中間代謝產(chǎn)物前體藥物1.BatesER,etal.JAmCollCardiol.2011;57:1251–63.2.HolmesDRJr,etal.AmCollCardiol.2010;56(4):321-341.氯吡格雷代謝特點(diǎn)硫酸氯吡格雷為無(wú)活性前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)小腸吸有關(guān)氯吡格列的研究數(shù)據(jù)摘要:肝酶CYP2C19催化氯吡格雷形成其代謝產(chǎn)物。氯吡格雷活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)和抗血小板試驗(yàn)顯示，藥物水平和血小板效應(yīng)因CYP2C19酶的基因型不同而出現(xiàn)差異。CYP2C19*1等位基因?qū)β冗粮窭拙哂型耆拇x功能。

CYP2C19*2和*3等位基因?qū)β冗粮窭谉o(wú)代謝功能。絕大多數(shù)含有功能缺失型等位基因的白種人（85％）和亞洲人（99％）是這兩種等位基因，被確定為弱代謝人群。CYP2C19*4,*5,*6,*7,*8和其他等位基因與可能與氯吡格雷代謝功能喪失或下降相關(guān)，但是其出現(xiàn)的頻率低于CYP2C19*2和*3等位基因。含有上述兩種功能缺失型等位基因的患者處于弱代謝狀態(tài)。SFDA藥物警戒快訊2010年第5期（總第82期）

有關(guān)氯吡格列的研究數(shù)據(jù)摘要:肝酶CYP2C19催化氯吡格雷形氯吡格雷應(yīng)避免與抑制CYP2C19的藥物聯(lián)用氯吡格雷中國(guó)說(shuō)明書氯吡格雷美國(guó)說(shuō)明書5.警告和注意事項(xiàng)5.1CYP2C19功能受損導(dǎo)致抗血小板活性下降……避免同時(shí)使用波立維?與奧美拉唑或埃索美拉唑；因?yàn)閵W美拉唑和埃索美拉唑可顯著降低波立維?的抗血小板活性其他聯(lián)合治療：由于氯吡格雷部分地由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物(如奧美拉唑)聯(lián)用FDAPlavixPRESCRIBINGINFORMATION.2013.硫酸氫氯吡格雷片中國(guó)說(shuō)明書2012.氯吡格雷應(yīng)避免與抑制CYP2C19的藥物聯(lián)用氯吡格雷中國(guó)說(shuō)明氯吡格雷慎用于腎功能損害患者氯吡格雷美國(guó)說(shuō)明書波立維?在中重度腎損害患者中的經(jīng)驗(yàn)有限重復(fù)給予波立維?75mg/d在中重度腎損害患者中的ADP誘導(dǎo)血小板聚集抑制作用較低(25%)FDAPlavixPRESCRIBINGINFORMATION.2013.硫酸氫氯吡格雷片中國(guó)說(shuō)明書2012.氯吡格雷中國(guó)說(shuō)明書腎功能損害患者應(yīng)用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，所有，這些患者應(yīng)慎用氯吡格雷。氯吡格雷75mg每日一次，重復(fù)給藥后，嚴(yán)重腎損害病人(肌酐清除率5-15ml/min)的主要循環(huán)代謝物的血漿濃度低于中度腎損害的病人(肌酐清除率30-60ml/min)和健康受試者。與健康受試者相比，盡管對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制較低(25%)，但出血事件的延長(zhǎng)與每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。氯吡格雷慎用于腎功能損害患者氯吡格雷美國(guó)說(shuō)明書波立維?在中重替格瑞洛代謝特點(diǎn)替格瑞洛為非前體藥物，替格瑞洛及其活性活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)替格瑞洛與血小板P2Y12受體可逆結(jié)合，停藥后，其抑制血小板作用隨血漿濃度的降低而減弱替格瑞洛為活性藥物，無(wú)需肝臟代謝激活，作用效果不受人群的CYP2C19基因功能的影響直接作用：可逆結(jié)合：作用一致：活性物質(zhì)中間代謝產(chǎn)物前體藥物替格瑞洛氯吡格雷15%85%無(wú)活性代謝物無(wú)需代謝激活可逆結(jié)合CYP依賴性氧化作用CYP依賴性氧化作用不可逆結(jié)合P2Y121.Sch?migA.NEnglJMed.2009;361(11):1108-112.HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-2743.O'RiordanJM.etal.ArchSurg.2009;144(1):69-764.CornetAD,etal.JInvasiveCardiol.2007;19(10):E297-299替格瑞洛代謝特點(diǎn)替格瑞洛為非前體藥物，替格瑞洛及其活性活性代替格瑞洛藥物聯(lián)用與其它抗血小板藥物相同，本品可導(dǎo)致顯著的、有時(shí)甚至是致命的出血。阿司匹林維持劑量大于100mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，在給予任何初始劑量后，阿司匹林維持劑量為75-100mg/天。合并使用CYP3A抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素酮等）可使本品暴露量增加。應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合使用。合并使用CYP3A誘導(dǎo)劑如利福平可使替格瑞洛的血藥濃度降低，倍林達(dá)應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。本品可使通過(guò)CYP3A4代謝的辛伐他汀、洛伐他汀血清濃度升高，辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無(wú)影響。合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。替格瑞洛藥物聯(lián)用與其它抗血小板藥物相同，本品可導(dǎo)致顯著的、有PLATO研究：常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長(zhǎng)期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。替格瑞洛說(shuō)明書PLATO研究：常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀替格瑞洛美國(guó)和中國(guó)說(shuō)明書：

腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量替格瑞洛美國(guó)說(shuō)明書替格瑞洛中國(guó)說(shuō)明書腎損害患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整腎損害對(duì)替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)影響較輕腎功能損害患者：腎臟損害患者無(wú)需調(diào)整劑量(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)。尚無(wú)本品用于腎透析患者的相關(guān)信息FDABrilinta

PRESCRIBINGINFORMATION.2013.替格瑞洛片中國(guó)說(shuō)明書2012.替格瑞洛美國(guó)和中國(guó)說(shuō)明書：

腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量替格瑞洛美與腎功能正常者相比，CKD患者使用替格瑞洛較氯吡格雷更多降低事件和死亡*CV死亡/MI/卒中文獻(xiàn)原文中，無(wú)P值，僅有置信區(qū)間23%10%28%11%JamesS,etal.Circulation.2010;122:1056-106717.3%22.0%隨機(jī)化后時(shí)間(天)HR(95%CI)：0.90(0.79~1.02)7.9%8.9%心血管死亡、心肌梗死或卒中(%)HR(95%CI)：0.77(0.65~0.90)交互P值=0.132520151050060120180240300360CKD組，替格瑞洛CKD組，氯吡格雷腎功能正常組，替格瑞洛腎功能正常組，氯吡格雷主要終點(diǎn)事件*14.0%10.0%3.6%3.1%HR(95%CI)：0.72(0.58~0.89)HR(95%CI)：0.89(0.73~1.09)交互P值=0.162520151050060120180240300360CKD組，替格瑞洛CKD組，氯吡格雷腎功能正常組，替格瑞洛腎功能正常組，氯吡格雷時(shí)間(天)全因死亡累積發(fā)生率

(%)全因死亡與腎功能正常者相比，CKD患者使用替格瑞洛較氯吡格雷更多降低替格瑞洛中國(guó)說(shuō)明書：應(yīng)堅(jiān)持服用替格瑞洛，

以避免可能的心血管死亡或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的增加替格瑞洛說(shuō)明書本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過(guò)12個(gè)月的用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢蕖＜毙怨诿}綜合征患者過(guò)早中止任何抗血小板藥物(包括本品)治療，可能會(huì)使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)避免過(guò)早中止治療。替格瑞洛片中國(guó)說(shuō)明書2012.替格瑞洛中國(guó)說(shuō)明書：應(yīng)堅(jiān)持服用替格瑞洛，

以避免可能的心血管RichardHall,etal.AnesthAnalg2011;112:292–318Clopidogrel：packageinsert氯吡格雷、替格瑞洛藥動(dòng)學(xué)過(guò)程比較RichardHall,etal.AnesthAna普拉格雷為噻吩吡啶類藥物，通過(guò)不可逆抑制血小板P2Y12二磷酸腺苷受體而抑制血小板活化和聚集。與氯吡格雷比較，能達(dá)到更快速、更強(qiáng)大的血小板聚集抑制作用，且有良好的耐受性和生物利用的，毒性也較低。普拉格雷為噻吩吡啶類藥物，通過(guò)不可逆抑制血小板P2Y12二磷口服抗凝和抗血小板藥的聯(lián)合治療2014ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征診治指南口服抗凝和抗血小板藥的聯(lián)合治療2014ACC/AHA非他?。篈CS患者入院后，均應(yīng)盡早(24h內(nèi))啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療，并長(zhǎng)期維持治療霍勇等.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志2014;22(1):4-6.出院后：3-6個(gè)月內(nèi)：相對(duì)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長(zhǎng)期：門診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)(<70mg/dL或降幅>50%)所有ACS患者(包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者)急診室或入院后或PCI術(shù)前：立即啟動(dòng)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d住院期間：無(wú)論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d入院后24h內(nèi)檢測(cè)血脂水平他?。篈CS患者入院后，均應(yīng)盡早(24h內(nèi))啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療他汀類藥物的分子作用途徑他汀多效性他汀類藥物具有的獨(dú)立于降脂的多重作用，稱為他汀類藥物的多效性降脂效應(yīng)多效性他汀劑量依賴性抑制肝臟抑制快速的血管效應(yīng)激活轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜細(xì)胞激活↑黏附分子↑血栓形成↑細(xì)胞因子產(chǎn)生↓血管舒張乙酰CoA+乙酰乙酰CoAHMGCoA甲羥戊酸異戊烯焦磷酸(IPP)他汀劑量依賴性抑制角鯊烯法尼基焦磷酸(FPP)香葉基焦磷酸(GPP)Rho肝臟肝細(xì)胞香葉基香葉基焦磷酸內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞RayK,CannonC.JAmCollCardiol.2005;46:1425–33羅俊等.心血管病學(xué)研究進(jìn)展.2010;31(6):872-4.他汀類藥物的分子作用途徑他汀多效性他汀類藥物具有的獨(dú)立于降脂他汀類藥物具有多重血管保護(hù)的多效性他汀內(nèi)皮功能↑eNOS表達(dá)↓內(nèi)皮素1表達(dá)冠脈EC功能心肌灌注冠狀血管滋養(yǎng)抗栓塞↑EC纖維蛋白溶解活性↓組織因子表達(dá)↑細(xì)胞外5-核苷酸酶↓血小板活化↓腦缺血和卒中抗炎↑NO以及↓NF-KB活化↓EC活化↓白細(xì)胞-EC黏附↓促炎性細(xì)胞因子↓CRP免疫調(diào)節(jié)↓IFNγ-誘導(dǎo)MHCII類↑LFA-I抑制↓T細(xì)胞活化↓單核細(xì)胞活化↑移植生存抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制↓超氧化物形成↓LDL氧化↑氧自由基清除↓心肌肥厚血管細(xì)胞保護(hù)↑eNOS表達(dá)↑PI-3激酶/Akt活化↓CRP↑ECDAF表達(dá)增加↓補(bǔ)體介導(dǎo)損傷血管新生↑PI-3激酶/Akt活化↑循環(huán)EPC↑體內(nèi)&體外血管生成血管生成雙向作用高劑量他汀抑制斑塊穩(wěn)定↓炎性細(xì)胞浸潤(rùn)↓巨噬細(xì)胞MMP合成↑膠原合成↑VSMC成分增加↑體內(nèi)斑塊穩(wěn)定RayK,CannonC.JAmCollCardiol.2005;46:1425–33羅俊等.心血管病學(xué)研究進(jìn)展.2010;31(6):872-4.他汀類藥物具有多重血管保護(hù)的多效性他汀內(nèi)皮功能抗栓塞抗炎免疫CYP3A4是他汀類藥物相互作用的最重要原因，

造成肌肉、腎臟、肝臟不良反應(yīng)顯著增加65%他汀相關(guān)的藥物相互作用歸咎于與CYP4503A4抑制劑合用95%CIP值肌痛藥物相關(guān)腎臟不良事件藥物相關(guān)肝臟不良事件一項(xiàng)回顧性觀察研究2：他汀+CYP4503A4抑制劑vs.他汀(n=473,343)2.08-17.380.0011.62-3.230.0001.35-2.010.0011.R?tzBravoAE,etal.DrugSaf.2005;28(3):263-75.2.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.CYP3A4是他汀類藥物相互作用的最重要原因，

造成肌肉、阿托伐他汀、辛伐他汀依賴CYP3A4代謝，

易與多種藥物發(fā)生相互作用抗栓藥氯吡格雷華凡林阿加曲班西洛他唑降壓藥硝苯地平尼莫地平地爾硫卓拉西地平維拉帕米卡維地洛降糖藥那格列奈瑞格列奈吡格列酮沙格列汀抗心律失常胺碘酮奎尼丁普羅哌酮抗感染藥物酮康唑伊曲康唑氟康唑紅霉素克拉霉素抗抑郁藥物奈法唑酮文拉法辛氟西汀舍曲林氟伏沙明激素類地塞米松皮質(zhì)激素類藥物臨床主要經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝的常用藥物1-4ellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.阿托伐他汀、辛伐他汀依賴CYP3A4代謝，

易與多種藥物發(fā)生親脂性他汀(阿托伐他汀、辛伐他汀)易進(jìn)入肌肉組織增加肌毒性風(fēng)險(xiǎn)親水性他汀√瑞舒伐他汀√普伐他汀親脂性他汀√辛伐他汀√阿托伐他汀由于親水性他汀較少被動(dòng)擴(kuò)散，因此進(jìn)入非肝細(xì)胞是有限的由于親脂性他汀可借助被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入外周組織，因此更易進(jìn)入肌肉組織并引起肌毒性磷脂蛋白質(zhì)磷脂蛋白質(zhì)BellostaS,etal.Circulation2004;109(23Suppl1):III50-57RosensonRS.AmJMed2004;116(6):408-416.親脂性他汀(阿托伐他汀、辛伐他汀)易進(jìn)入肌肉組織增加肌毒性風(fēng)2011年FDA因肌病風(fēng)險(xiǎn)限制辛伐他汀80mg的使用SEARCH研究：辛伐他汀80mg顯著增加肌病發(fā)生率基于SEARCH研究，F(xiàn)DA發(fā)出安全性警告，限制辛伐他汀80mg的使用1.SEARCHStudyCollaborativeGroup.Lancet.2010November13;376(9753):1658–16692./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm2011年FDA因肌病風(fēng)險(xiǎn)限制辛伐他汀80mg的使用SEARβ受體阻滯劑：ACS患者出院后應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑作為二級(jí)預(yù)防β受體阻滯劑是治療穩(wěn)定性冠心病的基石，所有患者均應(yīng)長(zhǎng)期使用。非ST段抬高的急性冠脈綜合征在無(wú)禁忌癥的情況下，β受體阻滯劑應(yīng)盡早口服應(yīng)用，并長(zhǎng)期治療作為二級(jí)預(yù)防

。.ST段抬高心梗急性期口服β受體阻滯劑適用于無(wú)禁忌癥的所有患者，且急性期后仍應(yīng)長(zhǎng)期使用。β受體阻滯劑：ACS患者出院后應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑作為二級(jí)β受體阻滯劑治療冠心病的作用機(jī)制β受體阻滯劑↓心肌收縮力、心率、血壓↓心肌耗氧量↑心臟舒張期↑冠脈及其側(cè)支血供和灌注↓心肌缺血發(fā)作↑生活質(zhì)量↓梗死范圍↓致命性心律失?！难苁录l(fā)生率及病死率長(zhǎng)期應(yīng)用↑遠(yuǎn)期預(yù)后↑生存率中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中華心血管雜志2009;37(3):195-209.β受體阻滯劑治療冠心病的作用機(jī)制β受體阻滯劑↓心肌收縮力、心β受體阻滯劑的分類及其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中華心血管雜志2009;37(3):195-209.脂溶性β受體阻滯劑水溶性β受體阻滯劑可迅速被胃腸道吸收，并在胃腸道和肝臟代謝(首過(guò)效應(yīng))，口服生物利用度低，當(dāng)肝血流下降時(shí)藥物容易蓄積。脂溶性藥物較易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)胃腸道吸收不完全，以原型或活性代謝產(chǎn)物從腎臟排泄，與其他肝代謝藥物無(wú)相互作用，較少穿過(guò)血腦屏障β受體阻滯劑的分類及其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)β受體阻滯劑的不良反應(yīng)心血管系統(tǒng)：嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯；支端發(fā)冷，伴嚴(yán)重外周血管疾病者病情惡化。代謝系統(tǒng)：1型糖尿病患者使用非選擇性β受體阻滯劑后可掩蓋低血糖的警覺(jué)癥狀(如震顫、心動(dòng)過(guò)緩)。呼吸系統(tǒng)：可導(dǎo)致危及生命的氣道阻力增加，禁用于哮喘或支氣管痙攣性慢性阻塞性肺病(COPD)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：疲勞、頭痛、睡眠紊亂、失眠、多夢(mèng)等。撤藥綜合征：長(zhǎng)期治療后突然停藥，出現(xiàn)高血壓、心律失常和心絞痛惡化。β受體阻滯劑的不良反應(yīng)心血管系統(tǒng)：嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯

ACEI：ACS患者出院后還應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI作為二級(jí)預(yù)防中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中華心血管病雜志2007;35(2):97-106.ACEI能顯著降低左室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者病殘率和死亡率，也是高血壓和糖尿病患者的一線用藥。合并有這些疾病或危險(xiǎn)因素的高危慢性冠心病患者，應(yīng)該長(zhǎng)期采用ACEI進(jìn)行二級(jí)預(yù)防④ACEI：ACS患者出院后還應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI

2015年《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）在冠心病患者中的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》所有無(wú)禁忌證的STEMI患者在最初24h內(nèi)均應(yīng)使用ACEI除非不能耐受，所有NSTE-ACS患者均應(yīng)接受ACEI治療牢記ACEI禁忌證，在急性冠脈綜合征早期存在明顯應(yīng)激反應(yīng)患者，應(yīng)激反應(yīng)可使血壓假性升高或正常，掩蓋低血壓，須在應(yīng)激反應(yīng)過(guò)后（動(dòng)態(tài)）評(píng)估血壓。ACEI類藥物為改善預(yù)后的基本藥物，強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期應(yīng)用的必要性。

2015年《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）在冠心病患者

ACEI的作用機(jī)制ACEI能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷AngI轉(zhuǎn)化為AngII，從而降低循環(huán)和局部的AngII水平。ACEI可增高緩激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素(前列環(huán)素和前列腺素E2)的釋放。ACEI還能阻斷血管緊張素1-7的降解，使其水平增加，從而通過(guò)加強(qiáng)刺激血管緊張素1-7受體，進(jìn)一步起到擴(kuò)張血管及抗增生作用

ACEI的作用機(jī)制ACEI能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷AngI轉(zhuǎn)化為ACEI的種類及其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中華心血管病雜志2007;35(2):97-106.ACEI的種類及其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).ACEI的不良反應(yīng)低血壓高鉀血癥蛋白尿血管性水腫急性腎功能衰竭胎兒畸形大多數(shù)患者對(duì)ACEI耐受良好，但也可發(fā)生幾種不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是咳嗽通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，夜間更為多見(jiàn)，停藥后1周內(nèi)基本消失中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中華心血管病雜志2007;35(2):97-106.ACEI的不良反應(yīng)低血壓高鉀血癥蛋白尿血管性水腫急性腎功能衰

ACEI的藥物相互作用抗酸藥物可降低ACEI生物利用度，非甾體類抗炎藥物可減少ACEI的血管擴(kuò)張效應(yīng)。保鉀利尿劑、鉀鹽或含高鉀的低鹽替代品可加重ACEI引起的高鉀血癥，故應(yīng)避免此類藥物ACEI可增加血漿地高辛濃度或血鋰水平與促紅細(xì)胞生成素并用時(shí)，可能影響促紅細(xì)胞生成療效ACEI的藥物相互作用抗酸藥物可降低ACEI生物利用度，非NSTE-ACS二級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)降低策略NSTE-ACS二級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)降低策略NSTE-ACS患者的治療計(jì)劃NSTE-ACS患者的治療計(jì)劃總結(jié)ACS是一個(gè)嚴(yán)重威脅人類健康的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，具有發(fā)病急，進(jìn)展快、死亡率高等特點(diǎn)，且長(zhǎng)期預(yù)后較差。出院后干預(yù)涉及多學(xué)科管理，包括出院后患者教育、危險(xiǎn)因素干預(yù)、雙聯(lián)抗血小板治療、膽固醇管理和心臟康復(fù)等多方面內(nèi)容。治療方案應(yīng)該根據(jù)住院期間的檢查結(jié)果、冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素、藥物耐受性和近期的手術(shù)情況而采用個(gè)體化治療。ACS患者合并疾病多，治療較為復(fù)雜，聯(lián)合用藥普遍，因此需要臨床藥師對(duì)ACS患者進(jìn)行長(zhǎng)期用藥管理，促進(jìn)合理用藥，減少或避免患者的再入院。總結(jié)ACS是一個(gè)嚴(yán)重威脅人類健康的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，具有發(fā)謝謝謝謝急性冠脈綜合征(ACS)患者的長(zhǎng)期用藥管理急性冠脈綜合征(ACS)患者的長(zhǎng)期用藥管理急性冠脈綜合征(ACS)患者的長(zhǎng)期用藥管理課件主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者的長(zhǎng)期用藥管理ACS疾病及其危害主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者的長(zhǎng)期用藥急性冠脈綜合征的定義與分類急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)指的是由于冠狀動(dòng)脈血流急劇減少，引起急性心肌缺血或梗死所導(dǎo)致的一系列癥狀。

2014ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征診治指南

.急性冠脈綜合征示意圖急性冠脈綜合征的定義與分類急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutec急性冠脈綜合征的定義與分類ACS臨床分類：血栓栓塞導(dǎo)致不完全性阻塞血栓栓塞導(dǎo)致不完全性阻塞血栓栓塞導(dǎo)致完全性阻塞UANSTEMISTEMI非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)不穩(wěn)定心絞痛(UA)非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)ST段抬高心肌梗死(STEMI)中華心血管病雜志2012;40:353-367.中華心血管病雜志2007;35:295-304.急性冠脈綜合征的定義與分類ACS臨床分類：血栓栓塞導(dǎo)致不完全ACS發(fā)病率高，且嚴(yán)重威脅人類健康中國(guó)每年有83-170萬(wàn)新發(fā)ACS患者EPICOR-Asia顯示，ACS患者出院后1年：血栓栓塞事件率為8.4%冠脈事件率高達(dá)12.5%死亡率約為3.4%全球每年新發(fā)ACS患者數(shù)超過(guò)400萬(wàn)歐洲ACS患者每17秒就有1例死亡美國(guó)出院診斷ACS的患者約為140萬(wàn)每年有超過(guò)78萬(wàn)人遭受一次ACSHuoY,etal.2014ESC.(EPICOR-Asia):中國(guó)、韓國(guó)、印度等共同參與的“在亞洲急性冠脈綜合征患者中抗血栓治療管理模式的長(zhǎng)期隨訪”ACS發(fā)病率高，且嚴(yán)重威脅人類健康中國(guó)全球每年新發(fā)ACS患者ACS的病因：動(dòng)脈粥樣血栓形成事件/后果不穩(wěn)定性心絞痛

心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周圍動(dòng)脈缺血性疾病動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成血管內(nèi)皮功能受損血小板活化聚集危險(xiǎn)因素吸煙

高血壓糖尿病血脂異常肥胖代謝綜合征ACS的病因：動(dòng)脈粥樣血栓形成事件/后果動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者長(zhǎng)期用藥管理ACS疾病及其危害主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者長(zhǎng)期用藥管ACS急診治療目標(biāo)和流程治療目標(biāo)緩解缺血及相關(guān)不適恢復(fù)受累動(dòng)脈血流，預(yù)防血管閉塞，減少急性心梗患者心肌梗死范圍預(yù)防并發(fā)癥或死亡急救醫(yī)療系統(tǒng)(EMS)出現(xiàn)癥狀醫(yī)院急診科診斷未行冠脈造影/PCI的NSTE-ACS行冠脈造影/PCI的NSTE-ACS及STEMI冠心病監(jiān)護(hù)病房監(jiān)護(hù)室/觀察病房血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定12-24h臨床穩(wěn)定導(dǎo)管室行冠脈造影/PCI的NSTE-ACS及STEMI未行冠脈造影/PCI的NSTE-ACSACS急診治療目標(biāo)和流程治療目標(biāo)緩解缺血及相關(guān)不適急救醫(yī)療系A(chǔ)CS治療手段外科手術(shù)/介入治療抗血小板治療抗凝治療抗缺血治療阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛GPIIb/IIIa受體抑制劑普通肝素低分子肝素比伐盧定磺達(dá)肝葵鈉β受體阻滯劑硝酸酯類ACEI/ARB鈣通道阻滯劑冠脈血運(yùn)重建(PCI/CABG)恢復(fù)因冠脈閉塞

導(dǎo)致血供減少的心肌血流ACS治療手段外科手術(shù)/介入治療抗血小板治療抗凝抗缺血阿司匹早期住院治療推薦規(guī)范化的內(nèi)科藥物治療2014ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征診治指南早期住院治療推薦規(guī)范化的內(nèi)科藥物治療2014ACC/AHA急性冠脈綜合征(ACS)患者的長(zhǎng)期用藥管理課件NSTE-ACS患者起始治療抗血小板藥物/抗凝藥物的推薦要點(diǎn)2014ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征診治指南NSTE-ACS患者起始治療抗血小板藥物/抗凝藥物的推薦要主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者長(zhǎng)期用藥管理ACS疾病及其危害主要內(nèi)容ACS患者的早期治療010203ACS患者長(zhǎng)期用藥管ACS患者常伴各種危險(xiǎn)因素及合并癥患者比例(%)GaoR,etal.Heart2008;94(5):554-560.ACS患者常伴各種危險(xiǎn)因素及合并癥患者比例(%)GaoR,為了避免心血管事件再發(fā)并控制危險(xiǎn)因素，

急診治療后患者仍需長(zhǎng)期用藥且用藥種類較多為了避免心血管事件再發(fā)并控制危險(xiǎn)因素，

急診治療后患者仍需長(zhǎng)出院時(shí)治療方案和藥物的使用出院時(shí)治療方案和藥物的使用住院后期和出院后口服抗血小板治療常用口服抗血小板藥物環(huán)氧化酶(TXA2)抑制劑腺苷二磷酸(ADP)P2Y12受體拮抗劑阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛住院后期和出院后口服抗血小板治療常用口服抗血小板藥物環(huán)氧化酶阿司匹林對(duì)于所有沒(méi)有禁忌癥的患者，建議使用口服阿司匹林，初始計(jì)量為150-300mg以及維持劑量為75-100mg/天，長(zhǎng)期給藥，與治療策略無(wú)關(guān)。（I，A）如果沒(méi)有如重度的出血風(fēng)險(xiǎn)之類的禁忌癥，建議在阿司匹林的基礎(chǔ)上添加P2Y12抑制劑，維持治療12個(gè)月。（I，A）ESC2015指南:非ST段抬高型急性冠脈綜合征阿司匹林對(duì)于所有沒(méi)有禁忌癥的患者，建議使用口服阿司匹林，初始阿司匹林最佳療程:長(zhǎng)期服用更多獲益ArchInternMed.2007;167:562-572.服用阿司匹林的時(shí)間（年）不服用1-5年6-10年11-20年>20年降低的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)研究觀察24年顯示：阿司匹林長(zhǎng)期使用，持續(xù)獲益護(hù)士健康研究，n=79，439阿司匹林最佳療程:長(zhǎng)期服用更多獲益ArchInternM腺苷二磷酸受體拮抗劑對(duì)不能耐受而無(wú)法服用阿司匹林的患者，給予氯吡格雷每日維持劑量（I，B）。雙抗治療*：權(quán)衡出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)，采用個(gè)體化的雙聯(lián)抗血小板（DAPT）治療時(shí)間：一般情況下，PCI后雙抗治療1年（I，A）；出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者推薦雙抗治療3-6個(gè)月（IIb，A）；缺血風(fēng)險(xiǎn)高的患者可延長(zhǎng)至30個(gè)月（IIb，A）。*ESC2015非ST段抬高型急性冠脈綜合征指南腺苷二磷酸受體拮抗劑對(duì)不能耐受而無(wú)法服用阿司匹林的患者，給P2Y12受體抑制劑+阿司匹林雙聯(lián)療法是

抗血小板的標(biāo)準(zhǔn)療法，應(yīng)持續(xù)使用12個(gè)月*缺血指導(dǎo)策略是為了避免早期侵入性治療，除非患者出現(xiàn)難治性或復(fù)發(fā)性缺血癥狀或者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。當(dāng)選擇一種缺血指導(dǎo)策略，需進(jìn)行非侵入性評(píng)估以檢測(cè)發(fā)生在低閾值壓力下的嚴(yán)重缺血，如出現(xiàn)上述情況立即對(duì)患者進(jìn)行冠脈造影和血運(yùn)重建。缺血指導(dǎo)策略的優(yōu)勢(shì)在于一些患者藥物治療期間病情穩(wěn)定，不需要進(jìn)行冠脈造影和血運(yùn)重建，因此缺血指導(dǎo)策略可避免昂貴且可能不必要的侵入性操作。P2Y12受體抑制劑+阿司匹林雙聯(lián)療法是

抗血小板的標(biāo)準(zhǔn)療法美國(guó)批準(zhǔn)了3種P2Y12受體阻滯劑對(duì)包括NSTE-ACS的缺血性心肌病進(jìn)行治療，在新指南中，首次對(duì)三種抗血小板藥物的推薦力度進(jìn)行了區(qū)分美國(guó)批準(zhǔn)了3種P2Y12受體阻滯劑對(duì)包括NSTE-ACSP2Y12受體抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異氯吡格雷和普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物上的活性巰基可與P2Y12受體胞外半胱氨酸殘基Cys17與Cys270之間形成穩(wěn)定的二硫鍵，導(dǎo)致與P2Y12受體不可逆結(jié)合替格瑞洛是一種環(huán)-戊基-三唑嘧啶(CPTP)，結(jié)構(gòu)更像ATP或ADP，與P2Y12受體可逆結(jié)合BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544噻吩并吡啶環(huán)-戊基-三唑嘧啶P2Y12受體抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異P2Y12受體抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異氯吡格雷和普拉格雷的替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停藥，可以迅速恢復(fù)血小板的正常聚集生理功能，對(duì)于外傷止血、急診PCI手術(shù)至關(guān)重要；氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停藥后，必須經(jīng)過(guò)7-10天的血小板壽命周期，才能由新生產(chǎn)的血小板發(fā)揮正常的聚集生理功能。替格瑞洛與P2Y12可逆結(jié)合的臨床意義替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停藥，可以迅速恢復(fù)血小板氯吡格雷代謝特點(diǎn)硫酸氯吡格雷為無(wú)活性前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)小腸吸收后85%被酯酶水解為無(wú)活性羧酸衍生物1經(jīng)代謝清除后剩余藥物，在肝臟細(xì)胞色素酶（CYP）的作用下經(jīng)兩步氧化，生物轉(zhuǎn)化為活性成分（硫醇類代謝物）1在活性轉(zhuǎn)化過(guò)程中，CYP2C19發(fā)揮最重要的作用1CYP2C19基因型在人群的變異性決定了氯吡格雷的療效也存在較大的變異性2不可逆結(jié)合P2Y12血小板氯吡格雷CYP依賴性氧化作用

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C19CYP依賴性氧化作用

CYP2C19

CYP3A4/5

CYP2B6活性物質(zhì)中間代謝產(chǎn)物前體藥物1.BatesER,etal.JAmCollCardiol.2011;57:1251–63.2.HolmesDRJr,etal.AmCollCardiol.2010;56(4):321-341.氯吡格雷代謝特點(diǎn)硫酸氯吡格雷為無(wú)活性前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)小腸吸有關(guān)氯吡格列的研究數(shù)據(jù)摘要:肝酶CYP2C19催化氯吡格雷形成其代謝產(chǎn)物。氯吡格雷活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)和抗血小板試驗(yàn)顯示，藥物水平和血小板效應(yīng)因CYP2C19酶的基因型不同而出現(xiàn)差異。CYP2C19*1等位基因?qū)β冗粮窭拙哂型耆拇x功能。

CYP2C19*2和*3等位基因?qū)β冗粮窭谉o(wú)代謝功能。絕大多數(shù)含有功能缺失型等位基因的白種人（85％）和亞洲人（99％）是這兩種等位基因，被確定為弱代謝人群。CYP2C19*4,*5,*6,*7,*8和其他等位基因與可能與氯吡格雷代謝功能喪失或下降相關(guān)，但是其出現(xiàn)的頻率低于CYP2C19*2和*3等位基因。含有上述兩種功能缺失型等位基因的患者處于弱代謝狀態(tài)。SFDA藥物警戒快訊2010年第5期（總第82期）

有關(guān)氯吡格列的研究數(shù)據(jù)摘要:肝酶CYP2C19催化氯吡格雷形氯吡格雷應(yīng)避免與抑制CYP2C19的藥物聯(lián)用氯吡格雷中國(guó)說(shuō)明書氯吡格雷美國(guó)說(shuō)明書5.警告和注意事項(xiàng)5.1CYP2C19功能受損導(dǎo)致抗血小板活性下降……避免同時(shí)使用波立維?與奧美拉唑或埃索美拉唑；因?yàn)閵W美拉唑和埃索美拉唑可顯著降低波立維?的抗血小板活性其他聯(lián)合治療：由于氯吡格雷部分地由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物(如奧美拉唑)聯(lián)用FDAPlavixPRESCRIBINGINFORMATION.2013.硫酸氫氯吡格雷片中國(guó)說(shuō)明書2012.氯吡格雷應(yīng)避免與抑制CYP2C19的藥物聯(lián)用氯吡格雷中國(guó)說(shuō)明氯吡格雷慎用于腎功能損害患者氯吡格雷美國(guó)說(shuō)明書波立維?在中重度腎損害患者中的經(jīng)驗(yàn)有限重復(fù)給予波立維?75mg/d在中重度腎損害患者中的ADP誘導(dǎo)血小板聚集抑制作用較低(25%)FDAPlavixPRESCRIBINGINFORMATION.2013.硫酸氫氯吡格雷片中國(guó)說(shuō)明書2012.氯吡格雷中國(guó)說(shuō)明書腎功能損害患者應(yīng)用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，所有，這些患者應(yīng)慎用氯吡格雷。氯吡格雷75mg每日一次，重復(fù)給藥后，嚴(yán)重腎損害病人(肌酐清除率5-15ml/min)的主要循環(huán)代謝物的血漿濃度低于中度腎損害的病人(肌酐清除率30-60ml/min)和健康受試者。與健康受試者相比，盡管對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制較低(25%)，但出血事件的延長(zhǎng)與每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。氯吡格雷慎用于腎功能損害患者氯吡格雷美國(guó)說(shuō)明書波立維?在中重替格瑞洛代謝特點(diǎn)替格瑞洛為非前體藥物，替格瑞洛及其活性活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)替格瑞洛與血小板P2Y12受體可逆結(jié)合，停藥后，其抑制血小板作用隨血漿濃度的降低而減弱替格瑞洛為活性藥物，無(wú)需肝臟代謝激活，作用效果不受人群的CYP2C19基因功能的影響直接作用：可逆結(jié)合：作用一致：活性物質(zhì)中間代謝產(chǎn)物前體藥物替格瑞洛氯吡格雷15%85%無(wú)活性代謝物無(wú)需代謝激活可逆結(jié)合CYP依賴性氧化作用CYP依賴性氧化作用不可逆結(jié)合P2Y121.Sch?migA.NEnglJMed.2009;361(11):1108-112.HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-2743.O'RiordanJM.etal.ArchSurg.2009;144(1):69-764.CornetAD,etal.JInvasiveCardiol.2007;19(10):E297-299替格瑞洛代謝特點(diǎn)替格瑞洛為非前體藥物，替格瑞洛及其活性活性代替格瑞洛藥物聯(lián)用與其它抗血小板藥物相同，本品可導(dǎo)致顯著的、有時(shí)甚至是致命的出血。阿司匹林維持劑量大于100mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，在給予任何初始劑量后，阿司匹林維持劑量為75-100mg/天。合并使用CYP3A抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素酮等）可使本品暴露量增加。應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合使用。合并使用CYP3A誘導(dǎo)劑如利福平可使替格瑞洛的血藥濃度降低，倍林達(dá)應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。本品可使通過(guò)CYP3A4代謝的辛伐他汀、洛伐他汀血清濃度升高，辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無(wú)影響。合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。替格瑞洛藥物聯(lián)用與其它抗血小板藥物相同，本品可導(dǎo)致顯著的、有PLATO研究：常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長(zhǎng)期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。替格瑞洛說(shuō)明書PLATO研究：常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀替格瑞洛美國(guó)和中國(guó)說(shuō)明書：

腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量替格瑞洛美國(guó)說(shuō)明書替格瑞洛中國(guó)說(shuō)明書腎損害患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整腎損害對(duì)替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)影響較輕腎功能損害患者：腎臟損害患者無(wú)需調(diào)整劑量(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)。尚無(wú)本品用于腎透析患者的相關(guān)信息FDABrilinta

PRESCRIBINGINFORMATION.2013.替格瑞洛片中國(guó)說(shuō)明書2012.替格瑞洛美國(guó)和中國(guó)說(shuō)明書：

腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量替格瑞洛美與腎功能正常者相比，CKD患者使用替格瑞洛較氯吡格雷更多降低事件和死亡*CV死亡/MI/卒中文獻(xiàn)原文中，無(wú)P值，僅有置信區(qū)間23%10%28%11%JamesS,etal.Circulation.2010;122:1056-106717.3%22.0%隨機(jī)化后時(shí)間(天)HR(95%CI)：0.90(0.79~1.02)7.9%8.9%心血管死亡、心肌梗死或卒中(%)HR(95%CI)：0.77(0.65~0.90)交互P值=0.132520151050060120180240300360CKD組，替格瑞洛CKD組，氯吡格雷腎功能正常組，替格瑞洛腎功能正常組，氯吡格雷主要終點(diǎn)事件*14.0%10.0%3.6%3.1%HR(95%CI)：0.72(0.58~0.89)HR(95%CI)：0.89(0.73~1.09)交互P值=0.162520151050060120180240300360CKD組，替格瑞洛CKD組，氯吡格雷腎功能正常組，替格瑞洛腎功能正常組，氯吡格雷時(shí)間(天)全因死亡累積發(fā)生率

(%)全因死亡與腎功能正常者相比，CKD患者使用替格瑞洛較氯吡格雷更多降低替格瑞洛中國(guó)說(shuō)明書：應(yīng)堅(jiān)持服用替格瑞洛，

以避免可能的心血管死亡或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的增加替格瑞洛說(shuō)明書本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過(guò)12個(gè)月的用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢蕖＜毙怨诿}綜合征患者過(guò)早中止任何抗血小板藥物(包括本品)治療，可能會(huì)使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)避免過(guò)早中止治療。替格瑞洛片中國(guó)說(shuō)明書2012.替格瑞洛中國(guó)說(shuō)明書：應(yīng)堅(jiān)持服用替格瑞洛，

以避免可能的心血管RichardHall,etal.AnesthAnalg2011;112:292–318Clopidogrel：packageinsert氯吡格雷、替格瑞洛藥動(dòng)學(xué)過(guò)程比較RichardHall,etal.AnesthAna普拉格雷為噻吩吡啶類藥物，通過(guò)不可逆抑制血小板P2Y12二磷酸腺苷受體而抑制血小板活化和聚集。與氯吡格雷比較，能達(dá)到更快速、更強(qiáng)大的血小板聚集抑制作用，且有良好的耐受性和生物利用的，毒性也較低。普拉格雷為噻吩吡啶類藥物，通過(guò)不可逆抑制血小板P2Y12二磷口服抗凝和抗血小板藥的聯(lián)合治療2014ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征診治指南口服抗凝和抗血小板藥的聯(lián)合治療2014ACC/AHA非他汀：ACS患者入院后，均應(yīng)盡早(24h內(nèi))啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療，并長(zhǎng)期維持治療霍勇等.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志2014;22(1):4-6.出院后：3-6個(gè)月內(nèi)：相對(duì)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長(zhǎng)期：門診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)(<70mg/dL或降幅>50%)所有ACS患者(包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者)急診室或入院后或PCI術(shù)前：立即啟動(dòng)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d住院期間：無(wú)論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d入院后24h內(nèi)檢測(cè)血脂水平他?。篈CS患者入院后，均應(yīng)盡早(24h內(nèi))啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療他汀類藥物的分子作用途徑他汀多效性他汀類藥物具有的獨(dú)立于降脂的多重作用，稱為他汀類藥物的多效性降脂效應(yīng)多效性他汀劑量依賴性抑制肝臟抑制快速的血管效應(yīng)激活轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜細(xì)胞激活↑黏附分子↑血栓形成↑細(xì)胞因子產(chǎn)生↓血管舒張乙酰CoA+乙酰乙酰CoAHMGCoA甲羥戊酸異戊烯焦磷酸(IPP)他汀劑量依賴性抑制角鯊烯法尼基焦磷酸(FPP)香葉基焦磷酸(GPP)Rho肝臟肝細(xì)胞香葉基香葉基焦磷酸內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞RayK,CannonC.JAmCollCardiol.2005;46:1425–33羅俊等.心血管病學(xué)研究進(jìn)展.2010;31(6):872-4.他汀類藥物的分子作用途徑他汀多效性他汀類藥物具有的獨(dú)立于降脂他汀類藥物具有多重血管保護(hù)的多效性他汀內(nèi)皮功能↑eNOS表達(dá)↓內(nèi)皮素1表達(dá)冠脈EC功能心肌灌注冠狀血管滋養(yǎng)抗栓塞↑EC纖維蛋白溶解活性↓組織因子表達(dá)↑細(xì)胞外5-核苷酸酶↓血小板活化↓腦缺血和卒中抗炎↑NO以及↓NF-KB活化↓EC活化↓白細(xì)胞-EC黏附↓促炎性細(xì)胞因子↓CRP免疫調(diào)節(jié)↓IFNγ-誘導(dǎo)MHCII類↑LFA-I抑制↓T細(xì)胞活化↓單核細(xì)胞活化↑移植生存抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制↓超氧化物形成↓LDL氧化↑氧自由基清除↓心肌肥厚血管細(xì)胞保護(hù)↑eNOS表達(dá)↑PI-3激酶/Akt活化↓CRP↑ECDAF表達(dá)增加↓補(bǔ)體介導(dǎo)損傷血管新生↑PI-3激酶/Akt活化↑循環(huán)EPC↑體內(nèi)&體外血管生成血管生成雙向作用高劑量他汀抑制斑塊穩(wěn)定↓炎性細(xì)胞浸潤(rùn)↓巨噬細(xì)胞MMP合成↑膠原合成↑VSMC成分增加↑體內(nèi)斑塊穩(wěn)定RayK,CannonC.JAmCollCardiol.2005;46:1425–33羅俊等.心血管病學(xué)研究進(jìn)展.2010;31(6):872-4.他汀類藥物具有多重血管保護(hù)的多效性他汀內(nèi)皮功能抗栓塞抗炎免疫CYP3A4是他汀類藥物相互作用的最重要原因，

造成肌肉、腎臟、肝臟不良反應(yīng)顯著增加65%他汀相關(guān)的藥物相互作用歸咎于與CYP4503A4抑制劑合用95%CIP值肌痛藥物相關(guān)腎臟不良事件藥物相關(guān)肝臟不良事件一項(xiàng)回顧性觀察研究2：他汀+CYP4503A4抑制劑vs.他汀(n=473,343)2.08-17.380.0011.62-3.230.0001.35-2.010.0011.R?tzBravoAE,etal.DrugSaf.2005;28(3):263-75.2.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.CYP3A4是他汀類藥物相互作用的最重要原因，

造成肌肉、阿托伐他汀、辛伐他汀依賴CYP3A4代謝，

易與多種藥物發(fā)生相互作用抗栓藥氯吡格雷華凡林阿加曲班西洛他唑降壓藥硝苯地平尼莫地平地爾硫卓拉西地平維拉帕米卡維地洛降糖藥那格列奈瑞格列奈吡格列酮沙格列汀抗心律失常胺碘酮奎尼丁普羅哌酮抗感染藥物酮康唑伊曲康唑氟康唑紅霉素克拉霉素抗抑郁藥物奈法唑酮文拉法辛氟西汀舍曲林氟伏沙明激素類地塞米松皮質(zhì)激素類藥物臨床主要經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝的常用藥物1-4ellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.阿托伐他汀、辛伐他汀依賴CYP3A4代謝，

易與多種藥物發(fā)生親脂性他汀(阿托伐他汀、辛伐他汀)易進(jìn)入肌肉組織增加肌毒性風(fēng)險(xiǎn)親水性他汀√瑞舒伐他汀√普伐他汀親脂性他汀√辛伐他汀√阿托伐他汀由于親水性他汀較少被動(dòng)擴(kuò)散，因此進(jìn)入非肝細(xì)胞是有限的由于親脂性他汀可借助被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入外周組織，因此更易進(jìn)入肌肉組織并引起肌毒性磷脂蛋白質(zhì)磷脂蛋白質(zhì)BellostaS,etal.Circulation2004;109(23Suppl1):III50-57RosensonRS.AmJMed2004;116(6):408-416.親脂性他汀(阿托伐他汀、辛伐他汀)易進(jìn)入肌肉組織增加肌毒性風(fēng)2011年FDA因肌病風(fēng)險(xiǎn)限制辛伐他汀80mg的使用SEARCH研究：辛伐他汀80mg顯著增加肌病發(fā)生率基于SEARCH研究，F(xiàn)DA發(fā)出