干燥綜合課件

干燥綜合征規(guī)培醫(yī)生：陳小榮

(SjogrenSyndromeSS)概念干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺的慢性炎癥性自身免疫病。臨床有多系統(tǒng)受累。由于其免疫性炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺的上皮細(xì)胞，故又名自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎或自身免疫性外分泌病。原發(fā)性干燥綜合征：指不具另一診斷明確的結(jié)締組織?。–TD）的SS。繼發(fā)性干燥綜合征：是指發(fā)生于另一診斷明確的結(jié)締組織?。–TD），如SLE、RA等的SS流行病學(xué)PSS屬全球性疾病，用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)在我國(guó)人群的患病率0.3~0.7%；老年人患病率3~4%；女性患者明顯多于男性，男女比例為1：9~1:20。發(fā)病年齡多在40~50歲，也可見(jiàn)于兒童。病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制不明；多種病因相互作用的結(jié)果，例如感染因素、遺傳背景、內(nèi)分泌因素都可能參與本病的發(fā)生和延續(xù)；免疫功能紊亂為其發(fā)病及病變延續(xù)的主要基礎(chǔ)。病理柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成的外分泌腺體(唾液腺、淚腺等）損害；血管受損。臨床表現(xiàn)

起病隱匿、表現(xiàn)多樣與腺體功能減退有關(guān)局部表現(xiàn)1.口干燥癥

口干:70％～80％患者；猖獗性齲齒:50％患者，SS的特征表現(xiàn)之一；成人腮腺炎:50％患者，間歇性交替性腮腺腫痛，累及單側(cè)或雙側(cè)；舌：舌痛，舌面干紅、裂，舌乳頭萎縮而光滑。

局部表現(xiàn)

2.干燥性角結(jié)膜炎眼干澀、異物感、癢痛、畏光、淚少、嚴(yán)重者“欲哭無(wú)淚”。部分患者出現(xiàn)眼瞼緣反復(fù)化膿性感染、結(jié)膜炎、角膜炎、全眼炎等。3.其他淺表部位

鼻、咽部、氣管及其分支、消化道粘膜、陰道粘膜的外分泌腺體均可受累。

系統(tǒng)表現(xiàn)

部分患者有乏力、低熱等全身癥狀，2/3出現(xiàn)系統(tǒng)損害1.皮膚

紫癜樣皮疹：SS的特征性皮膚表現(xiàn)，見(jiàn)于1/4患者，多見(jiàn)于雙下肢，伴高球蛋白血癥

；

雷諾現(xiàn)象：見(jiàn)于13%～66%患者；結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹、皮膚潰瘍。2.骨骼肌肉

關(guān)節(jié)痛見(jiàn)于70%患者，僅10%患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)炎。約5%的患者出現(xiàn)肌炎。

系統(tǒng)表現(xiàn)

3.腎見(jiàn)于30%~50%患者遠(yuǎn)端腎小管受損：最常見(jiàn)，表現(xiàn)為腎小管酸化功能障礙所致的腎小管性酸中毒（Ⅰ型RTA）。代謝性酸中毒、低血鉀、腎鈣化、腎結(jié)石、軟骨病、尿液濃縮障礙（腎性尿崩）、尿PH值升高。近端腎小管受損：少見(jiàn)。腎小球受損：很少見(jiàn)，蛋白尿。系統(tǒng)表現(xiàn)4.呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)肺間質(zhì)性病變，輕者僅肺功能異常，重者呼吸困難，CT示彌漫性肺間質(zhì)纖維化，少數(shù)呼吸衰竭死亡。部分患者出現(xiàn)刺激性干咳、繼發(fā)感染、肺大泡。小部分患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。系統(tǒng)表現(xiàn)5.消化系統(tǒng)胃腸道癥狀：吞咽困難、萎縮性胃炎、胃酸減少、慢性腹瀉、吸收不良。肝臟損害：見(jiàn)于20%的患者，無(wú)癥狀而有肝功能損害、肝臟增大、黃疸等不同表現(xiàn)。原發(fā)性膽汁性肝硬化與干燥綜合征具有一定的相關(guān)性。慢性胰腺炎：亦非罕見(jiàn)，胰蛋白酶升高。系統(tǒng)表現(xiàn)6.神經(jīng)系統(tǒng)

見(jiàn)于約5%患者。周?chē)窠?jīng)損害：多見(jiàn)，表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性周?chē)窠?jīng)病和多發(fā)性單神經(jīng)炎，顱神經(jīng)病變以三叉神經(jīng)最突出。中樞神經(jīng)損害：臨床表現(xiàn)多樣，累及腦、脊髓，包括局灶性和彌漫性病變。

系統(tǒng)表現(xiàn)7.血液系統(tǒng)本病可出現(xiàn)白細(xì)胞減少或(和)血小板減少，嚴(yán)重者可有出血現(xiàn)象。淋巴瘤：發(fā)生率高于正常人群44倍。最初多發(fā)生于唾液腺或頸淋巴結(jié)，隨后可在淋巴結(jié)以外的區(qū)域如胃腸道、肺、腎、眼眶等出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

1.血常規(guī)及血沉：

貧血、白細(xì)胞、血小板減少，60%~70%的患者血沉增快。

2.高球蛋白血癥：

本病的特點(diǎn)之一，90%以上的患者有高免疫球蛋白血癥(IgG)，為多克隆性。少數(shù)患者出現(xiàn)巨球蛋白血癥或單克隆性高免疫球蛋白血癥，應(yīng)警惕淋巴瘤的可能。3.自身抗體：

（1）抗核抗體：45.7%的患者；

（2）抗SSA、抗SSB：有診斷意義，陽(yáng)性率分別為70%和40%，抗SSB抗體特異性更高；

（3）抗RNP抗體和抗著絲點(diǎn)抗體：5%～10%，RF陽(yáng)性：43%；

（4）抗心磷脂抗體：20%；

（5）抗a-胞襯蛋白抗體：64%~67%；

（6）抗毒蕈堿受體3抗體：與PSS眼干有關(guān)；

（7）抗唾液腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞抗體：25%PSS患者。4.淚腺檢查

（1）Schirmer(濾紙)試驗(yàn)(+)：即≤5mm/5

min(健康人為>5mm／5min)；（2）角膜染色(+)：雙眼各自的染點(diǎn)>10個(gè)；（3）淚膜破碎時(shí)間(+)：即≤10s(健康人>10s)。5.唾液腺檢查

（1）唾液流率(+)：即15min內(nèi)收集到自然流出唾液≤1．5ml(健康人>1.5m1)；（2）腮腺造影(+)：可見(jiàn)末端腺體造影劑外溢，呈點(diǎn)狀、球狀的陰影；（3）唾液腺核素檢查(+)：即唾液腺吸收、濃聚、排出核素功能差；

6.唇腺活檢：此法對(duì)于診斷干燥綜合征敏感且特異。取表面正常、至少包含4個(gè)腺體小葉的唇粘膜活檢，既腺泡組織內(nèi)淋巴細(xì)胞聚集程度：細(xì)胞數(shù)在50個(gè)以上記為一個(gè)病灶，若在4mm2內(nèi)能見(jiàn)到1個(gè)以上病灶即為陽(yáng)性。還可見(jiàn)到腺泡萎縮、導(dǎo)管狹窄等。

診斷標(biāo)準(zhǔn)2012年美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)（ACR）干燥綜合征的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)癥狀體征提示干燥綜合征的患者，符合以下3條中的2條可分類(lèi)為干燥綜合征：1.血清抗SSA和/或抗SSB（+），或RF（+）同時(shí)ANA≥1：320；2.眼角結(jié)膜染色指數(shù)≥3（孟加拉紅或麗絲胺綠染色）；3.唇腺病理示淋巴細(xì)胞灶≥1個(gè)淋巴細(xì)胞/4mm2（4mm2組織內(nèi)至少有50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集）。

此外需排除頭部和頸部放射治療史、丙型肝炎病毒感染、HIV、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關(guān)性疾病。2002年修訂的干燥綜合征國(guó)際分類(lèi)（診斷）標(biāo)準(zhǔn)（RevisedInternationalClassificationCriteriaforSjogren’sSyndrome,2002）I、口腔癥狀：3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上 1、每日感口干持續(xù)3個(gè)月以上； 2、成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大； 3、吞咽干性食物時(shí)需用水幫助。II、眼部癥狀：3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上 1、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個(gè)月以上； 2、有反復(fù)的砂子進(jìn)眼或砂磨感覺(jué)； 3、每日需用人工淚液3次或3次以上。III、眼部體征：下述檢查任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽(yáng)性 1、SchirmerI試驗(yàn)（＋）（5mm/5分）； 2、角膜染色（＋）（4vanBijsterveld計(jì)分法）。IV、組織學(xué)檢查：下唇腺病理示淋巴細(xì)胞灶1。

V、唾液腺受損：下述檢查任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽(yáng)性；

1、唾液流率（＋）；

2、腮腺造影（＋）；

3、唾液腺同位素檢查（＋）

VI、自身抗體：抗SSA或抗SSB（＋）（雙擴(kuò)散法）

上述項(xiàng)目的具體分類(lèi)

1.原發(fā)性干燥綜合征診斷

患者無(wú)任何潛在疾病的情況下，有下述2條則可診斷：a.符合表中4條或4條以上，但必須含有條目Ⅳ（組織學(xué)檢查）和（或）條目Ⅵ（自身抗體）；b.條目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4條中任3條陽(yáng)性。2.繼發(fā)性干燥綜合征診斷

患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y(jié)締組織病），而符合表2的Ⅰ和Ⅱ中任1條，同時(shí)符合條目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2條。3.必須除外

頸、頭面部放療史、丙肝病毒感染、AIDS、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、GVH病，抗乙酰膽堿藥的應(yīng)用（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。原發(fā)性和繼發(fā)性干燥綜合征異同原發(fā)性繼發(fā)性發(fā)病時(shí)間口眼癥狀系統(tǒng)受累高球蛋白血癥SSA/SSB淋巴瘤早于另一CTD明顯，猖獗齲，腮腺炎50%以上，腎小管、肝膽管、胰管突出陽(yáng)性率高發(fā)生率高同時(shí)不明顯隨原發(fā)病輕度不高不高鑒別診斷1.系統(tǒng)性紅斑狼瘡PSS多見(jiàn)于中老年婦女，發(fā)熱，尤其是高熱的不多見(jiàn)，無(wú)顴部皮疹，口眼干明顯，腎小管酸中毒為其常見(jiàn)而主要的腎損，高球蛋白血癥明顯，低補(bǔ)體血癥少見(jiàn)。2.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎PSS極少有關(guān)節(jié)骨破壞、畸形和功能受限。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者很少出現(xiàn)抗SSA和抗SSB抗體。3.非自身免疫病的口干如老年性外分泌腺體功能下降、糖尿病性或藥物性口干則有賴(lài)于病史及各個(gè)病的自身特點(diǎn)以鑒別。治療本病目前尚無(wú)根治方法。主要是采取措施改善癥狀，控制和延緩因免疫反應(yīng)而引起的組織器官損害的進(jìn)展以及繼發(fā)性感染。1.對(duì)癥治療（1）減輕口干癥狀，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能。（2）干燥性角、結(jié)膜炎可給以人工淚液滴眼，以減輕眼干癥狀，并預(yù)防角膜損傷。（3）肌肉、關(guān)節(jié)痛者可用非甾類(lèi)抗炎藥以及羥氯喹。（4）腎小管酸中毒合并低鉀血癥：

有低鉀性癱瘓者宜靜脈補(bǔ)充氯化鉀，緩解期改口服。2.改善外分泌腺體功能的治療當(dāng)使用唾液或淚液替代治療效果不滿(mǎn)意時(shí)，可使用毒蕈堿膽能受體激動(dòng)劑刺激外分泌腺分泌，如毛果蕓香堿5mg，每天3次。3.免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)治療（1）

糖皮質(zhì)激素：

對(duì)合并有神經(jīng)系統(tǒng)、腎小球腎炎、肺間質(zhì)性病變、肝臟損害、白細(xì)胞減少尤其是血小板減低、肌炎等要給予糖皮質(zhì)激素治療，劑量根據(jù)病情輕重決定。例：潑尼松0.5~1mg·kg·d（2）

羥氯喹：

200~400mg/d，可以降低SS患者免疫球蛋白水平；當(dāng)患者除口眼干的癥狀外，還出現(xiàn)關(guān)節(jié)肌肉疼痛、乏力以及低熱等全身癥狀時(shí)，羥氯喹是一個(gè)合理的治療選擇。（3）

其他免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑：

對(duì)合并有重要臟器損害者，已在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)加用免疫抑制劑，常用的有甲氨蝶呤（每周0.2~0.3mg/kg）、硫唑嘌呤（1~2mg·kg·d）、環(huán)磷酰胺（1~2mg·kg·d），其中環(huán)磷酰胺最常用。SS早期以B細(xì)胞增生為主，因此高免疫球蛋白血癥是SS免疫學(xué)異常的一個(gè)重要特點(diǎn)，SS中高免疫球蛋白血癥常提示疾病可能處在活動(dòng)進(jìn)展期。因此許多醫(yī)師認(rèn)為對(duì)于高免疫球蛋白血癥，而無(wú)系統(tǒng)損傷的患者同樣應(yīng)給予全身積極的免疫抑制治療，包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療。但是達(dá)到什么水平治療尚未達(dá)成一致。4.生物制劑目前有越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)表明，使用抗CD20和抗CD22抗體進(jìn)行B細(xì)胞清除治療可以改善SS病情。

具體情況：（1）對(duì)于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累或血小板減少的患者可靜脈用大劑量免疫球蛋白，連用3~5d，必要時(shí)重復(fù)；（2）對(duì)于合并原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化的患者應(yīng)運(yùn)用熊去氧膽酸治療；（3）局部用環(huán)孢素乳化劑滴眼和口腔含服小劑量干擾素，口干和眼干癥狀均有緩解，而沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，但目前國(guó)內(nèi)尚未得到運(yùn)用，還需進(jìn)一步研究。