《尿微量蛋白對缺血再灌注后急性腎損傷的影響（論文）》4300字

尿微量蛋白對缺血再灌注后急性腎損傷的影響一、前言由于急性腎損傷早期沒有明顯的臨床表現(xiàn)，極易被忽視或漏診，而不加控制的持續(xù)性腎損傷將不可逆轉(zhuǎn)，最終發(fā)展為終末期腎衰竭，預(yù)后極差。早期發(fā)現(xiàn)并給予有效的干預(yù)措施是爭取腎損傷最佳治療效果的關(guān)鍵。應(yīng)用簡便易行的檢測指標(biāo)對早期腎損傷做出準(zhǔn)確的診斷一直是臨床訴求的焦點。尿微量蛋白是目前國內(nèi)大多數(shù)實驗室廣泛應(yīng)用且反映腎損傷較好的標(biāo)志物，對早期腎損傷及嚴(yán)重程度的判別、損傷部位的鑒別均有十分重要的臨床意義，但缺陷在于單個指標(biāo)的診斷能力有限。選擇恰當(dāng)?shù)捻椖拷M合聯(lián)合檢測可優(yōu)勢互補，能最大限度地發(fā)揮檢測指標(biāo)的診斷效能，提高診斷的準(zhǔn)確性。本文僅結(jié)合臨床實踐，從急性腎損傷并發(fā)癥、發(fā)病機(jī)制、相關(guān)臨床特征及診斷方式的研究進(jìn)展對尿微量蛋白對缺血再灌注后急性腎損傷的影響進(jìn)行綜述。二、急性腎損傷并發(fā)癥急性腎損傷(acutekidneyinjury,AKI)是外科重癥患者術(shù)后常見并發(fā)癥之一,其發(fā)病率和死亡率均較高,嚴(yán)重地威脅患者的生命安全，AKI影響了多達(dá)10%到15%的住院病人，而在危重癥病房中，AKI的發(fā)生率甚至高達(dá)50%[1]。除此之外，AKI還會導(dǎo)致其它急性疾病，如液體超負(fù)荷、電解質(zhì)異常、先天性免疫缺陷和慢性腎臟病。這些會導(dǎo)致患者延長住院時間，死亡率增加以及更高的治療成本。雖然近年來的診療水平不斷提高，但由于慢性疾病(如敗血癥、糖尿病等)的發(fā)病率上升，以及相關(guān)腎毒藥物的治療都導(dǎo)致AKI的發(fā)病率和死亡率仍然呈不斷增長的趨勢。三、急性腎損傷發(fā)病機(jī)制致AKI的發(fā)病機(jī)制目前公認(rèn)為血管收縮、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎癥刺激及缺血再灌注損傷，常見的誘發(fā)因素主要包括缺血、手術(shù)、少尿和感染。缺血可引起細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)從而使細(xì)胞損傷，同時也會引起腎組織一系列的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而引發(fā)AKI。手術(shù)會帶來一定程度的失血，而腎血流量的降低會刺激腎血管收縮，從而使腎上腺素系統(tǒng)的敏感性增加。同時，有部分手術(shù)，為維持全身組織器官的血液供應(yīng)，會進(jìn)行體外循環(huán)，隨之而來的創(chuàng)傷應(yīng)激和凝血途徑被激活，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)AKI[2]。對比劑不僅對腎小管有直接的毒性，也可引起腎臟血流動力學(xué)紊亂。腎臟是藥物代謝的重要器官，藥物引起的AKI主要包括：對腎臟有直接損害的藥物以及機(jī)體產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)形成的免疫復(fù)合物沉著到腎臟表面，使腎臟產(chǎn)生炎癥。被真菌、病毒或細(xì)菌感染時，機(jī)體不僅釋放炎癥介質(zhì)，還會使血小板大量增加，炎癥促使血小板激活中性粒細(xì)胞，從而加劇炎癥反應(yīng)，在此惡性循環(huán)下，器官最終會走向衰竭或死亡[3]。（一）缺血再灌注損傷在諸多AKI病因中，缺血再灌注損傷是導(dǎo)致AKI發(fā)生發(fā)展最重要的病理生理機(jī)制，占所有病因的60%，腎臟血流量占心輸出量20%，流經(jīng)腎臟的血流90%選擇性分布于具有濾過功能的腎皮質(zhì)，剩余10%經(jīng)髓質(zhì)腎小管周圍微循環(huán)釋放氧氣，向組織輸送營養(yǎng)，并精細(xì)調(diào)節(jié)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。腎臟通過肌源性機(jī)制和管球反饋介導(dǎo)的自動調(diào)節(jié)機(jī)制維持血流，從而為線粒體三磷酸腺苷（ATP），一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）等的產(chǎn)生提供充足的氧氣[4,5]。低血容量、全身血管擴(kuò)張、血管阻力增加等原因?qū)е履I臟低灌注，激活腎小球濾過率（GFR）調(diào)節(jié)機(jī)制如交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)等，當(dāng)腎臟血流灌注持續(xù)降低或適應(yīng)機(jī)制調(diào)節(jié)不足時，GFR降低，此時腎臟尚無實質(zhì)性損傷，即腎前性AKI；若低灌注狀態(tài)進(jìn)一步加重，則可能發(fā)生器官損害，即缺血性急性腎小管壞死[6]。多項研究指出，AKI的發(fā)生與血流動力學(xué)因素不穩(wěn)定有關(guān)，微循環(huán)受損、能量需求增加而氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足，ATP消耗，缺氧發(fā)生，炎癥反應(yīng)激活，上皮細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，腎功能障礙[7]。此外，氧化應(yīng)激也是AKI發(fā)生的重要原因，再灌注過程中，動脈血中氧氣釋放，自由基過度產(chǎn)生，導(dǎo)致多種組織損傷。（二）手術(shù)失血增加、體液向第三間隙外滲等致使體液丟失，麻醉藥物的系統(tǒng)性反應(yīng)如外周血管舒張、心肌抑制等被認(rèn)為是手術(shù)患者AKI的主要原因。內(nèi)臟灌注不足和缺血再灌注損傷導(dǎo)致循環(huán)內(nèi)細(xì)胞因子及活性氧水平的升高是造成腎臟損傷重要原因之一[8]。研究顯示，缺血再灌注損傷、毒素、血流動力學(xué)改變、膿毒血癥等均可觸發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)AKI的發(fā)展。AKI發(fā)生后數(shù)分鐘到數(shù)小時為急性炎癥反應(yīng)階段，腎臟募集固有細(xì)胞，浸潤性白細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，天然殺傷性T細(xì)胞和B細(xì)胞等，誘導(dǎo)細(xì)胞損傷并觸發(fā)死亡[9]。AKI急性期，其主要病理生理機(jī)制為微循環(huán)受損，白細(xì)胞、血小板募集和粘附致使腎臟灌注不足和氧氣供應(yīng)障礙，線粒體功能受損，氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活以及一氧化氮（NO）生成不足，內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇[10]。在AKI損傷初期，機(jī)體主要通過增加腎內(nèi)血管緊張素II（AngII）水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，動物實驗顯示AKI早期RAS抑制治療可減少CKD的發(fā)生率，降低死亡率。修復(fù)和再生對AKI后腎功能完全恢復(fù)至關(guān)重要，在該階段中，免疫效應(yīng)細(xì)胞（特別是單核巨噬細(xì)胞）表型發(fā)生程序性改變，特定的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑及某些可溶性介質(zhì)例如抗炎細(xì)胞因子IL-10等在此階段中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示，通過炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)及白細(xì)胞亞群重組可維持修復(fù)和再生階段數(shù)天。（三）尿量在一項試驗中，Sugahara等使用尿量作為啟動CRRT的標(biāo)準(zhǔn)對28例心臟術(shù)后危重患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)早期CRRT組（持續(xù)3h尿量＜30mL/h）患者的14d生存率與延遲治療組（持續(xù)2h尿量＜20mL/h）相比明顯較高（分別為86%、14%）[11]。Oh等根據(jù)CRRT前6h尿量中位數(shù)將患者分為少尿組（尿量≤107mL）和非少尿組（尿量＞107mL），發(fā)現(xiàn)當(dāng)CRRT啟動時間按6h[12]。尿量分層時，非少尿組的28d全因病死率明顯低于少尿組，與患者更好的生存率有關(guān)。在Crescenzi等前瞻性、大樣本試驗中，CSA-AKI患者在連續(xù)超過6h尿量＜0.5mL/（kg·h）后開始早期RRT，而晚期組則在少尿持續(xù)12h以上的基礎(chǔ)上開始治療，發(fā)現(xiàn)接受RRT的患者的粗病死率在“早期組”和“晚期組”之間無差異，結(jié)果并不支持在CSA-AKI中早期使用RRT[13]。因此，以尿量而不是少尿持續(xù)時間作為早期CRRT時機(jī)的選擇標(biāo)準(zhǔn)，可能與需要CRRT的AKI危重病患者更好的預(yù)后相關(guān)。四、急性腎損傷相關(guān)臨床特征SCr水平升高仍然是臨床診斷AKI的常規(guī)方法，但SCr水平不是早期檢測AKI的敏感和特異的生物標(biāo)志物。且由于腎臟儲備充足，當(dāng)腎小管損傷時，其它腎單位的功能代償性增加，腎臟損傷可能不會在SCr水平上立即反應(yīng)出來[14]。因此，腎損傷后SCr水平升高的相對緩慢的動力學(xué)，可能導(dǎo)致AKI的診斷存在延遲。除了SCr水平，一些AKI生物標(biāo)記物包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白、肝脂肪酸結(jié)合蛋白、血管緊張素原、白介素-18、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白等也曾受到人們的關(guān)注，并取得一定進(jìn)展[15]，但這些標(biāo)記物在不同病因?qū)е碌腁KI預(yù)測中存在一定的差異，且容易受藥物干預(yù)及體內(nèi)生長因子調(diào)節(jié)(如甲狀腺激素)的影響，并受到尿液標(biāo)本保存及蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響，以及價格昂貴等不足，從而限制了這些生物標(biāo)志物在臨床中的應(yīng)用和推廣[16]。預(yù)測評分系統(tǒng)如心臟術(shù)后的Cleveland評分系統(tǒng)，以及對比劑相關(guān)AKI的Mehran評分系統(tǒng)，為需要進(jìn)行腎臟移植治療的AKI患者提供了比較好的預(yù)測價值，但它們通常只關(guān)注重癥監(jiān)護(hù)室或進(jìn)行特定心血管手術(shù)的患者，對普通住院患者不具針對性，因而無法適用于一般的住院患者人群[17]。五、急性腎損傷診斷方式研究進(jìn)展早期識別處于AKI風(fēng)險中的患者對于防止AKI發(fā)展及發(fā)生不可逆性腎功能喪失具有重要臨床意義。全球腎臟病預(yù)后組織于2012年發(fā)表急性腎損傷臨床實踐指南，其AKI的判別標(biāo)準(zhǔn)定義為48小時內(nèi)血清肌酐(serumcreatinine,SCr)迅速升高或尿量的減少，即48小時內(nèi)血清肌酐升高大于等于26.5μmol/L或在7天內(nèi)血清肌酐增加到基線值的1.5倍以上，或尿量小于0.5ml/(kg·h)，持續(xù)時間大于6小時[18,19]。由于臨床中尿量不易監(jiān)測，以及操作誤差較大，故臨床大多采用血清肌酐值的判讀方式。而新型科學(xué)技術(shù)的發(fā)展為尋找腎臟早期特異性標(biāo)志物提供了新的手段[20,21]。蛋白質(zhì)組學(xué)可通過檢測尿液，血漿和血清鑒定腎臟疾病特定大分子蛋白質(zhì)的變化，SELDI蛋白質(zhì)芯片技術(shù)和高效液相色譜-質(zhì)譜法（LC/MS）則主要用于鑒定較小分子蛋白質(zhì)及多肽[22]；代謝組學(xué)是蛋白質(zhì)組學(xué)的拓展，通過核磁共振或MS等技術(shù)對生理或病理狀態(tài)下體液中蛋白質(zhì)等分子化合物進(jìn)行定性及定量檢測[23]；分子成像是一種可以實時檢測活體組織中疾病發(fā)生發(fā)展的無創(chuàng)方式，分辨率高，靈敏度高，可用于密切監(jiān)測腎臟生物標(biāo)志物細(xì)微的濃度變化，目前通過分子腎探針（MRPs）探測的早期生物標(biāo)志物將AKI的診斷時間提前至少36h，具有重要的臨床應(yīng)用前景[24]。此外，通過納米微粒等新興技術(shù)手段對AKI早期標(biāo)志物進(jìn)行追蹤和探測同樣有助于AKI早期診斷[25]。六、總結(jié)AKI不是一種單一的疾病，而是一種包含多種臨床條件的綜合征。AKI的預(yù)后受引起這種情況的潛在疾病、腎損害的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間以及患者的基線狀況的影響特征是腎小球濾過率(GFR)降低，血清肌酐和血清尿素氮(BUN)水平升高，尿量(UOP)減少。尿微量白蛋白/尿肌酐比值(uACR)在一定程度上可以反映腎臟早期損傷程度,有望成為體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的早期預(yù)警和預(yù)后判斷指標(biāo)。通過本文綜述，對目前的研究情況大致有了了解，國內(nèi)外學(xué)者致力于獲取尿微量蛋白對缺血再灌注后急性腎損傷的診斷及預(yù)后的關(guān)鍵性指標(biāo)并開展具體分析和研究。有助于對患者的臨床致病因素與各項指標(biāo)進(jìn)行綜合分析評價，對提升患者的預(yù)后效果及患者的預(yù)后具有十分重要的參考及指導(dǎo)作用。參考文獻(xiàn)[1]MizunoT,SatoW,IshikawaK,etal.KDIGO(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes)criteriacouldbeausefuloutcomepredictorofcisplatin-inducedacutekidneyinjury.[J].Oncology,2012,82(6):354-359.[2]張燕妮,謝席勝.急性腎損傷發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展[J].臨床腎臟病雜志,2014,14(2):125-128.[3]ShoukatS,GowaniSA,JafferaniA,etal.Contrast-inducednephropathyinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryintervention[J].Cardiologyresearchandpractice,2010,2010(100):1-12.[4]WijeysunderaDN,KarkoutiK,DupuisJY,etal.Derivationandvalidationofasimplifiedpredictiveindexforrenalreplacementtherapyaftercardiacsurgery[J].Jama,2007,297(16):1801-1809.[5]FortescueEB,BatesDW,ChertowGM.Predictingacuterenalfailureaftercoronarybypasssurgery:cross-validationoftworisk-stratificationalgorithms[J].KidneyInt,2000,57(6):2594-2602.[6]YohannesH.AssessmentoftheRoleofRenalOrganicAnionTransportersinDrug-InducedNephrotoxicity[J].Toxins,2010,2:2055-2082.[7]Valerio-RojasJC,J.JI,J.KD,etal.OutcomesofSevereSepsisandSepticShockPatientsonChronicAntiplateletTreatment:AHistoricalCohortStudy[J].CriticalCareResearchandPractice,2013(2013):1-9.[8]LewingtonAJ,CerdaJ,MehtaRL.Raisingawarenessofacutekidneyinjury:aglobalperspectiveofasilentkiller[J].KidneyInt,2013,84(3):457-467.[9]RahmanM,ShadF,SmithMC.AcuteKidneyInjury:AGuidetoDiagnosisandManagement[J].AmFamPhysician,2012,86(7):631-639.[10]ZhaoSL,WeiSY,WangYX,etal.Wnt4isanovelbiomarkerfortheearlydetectionofkidneytubularinjuryafterischemia/reperfusioninjury[J].SciRep-Uk,2016,6.[11]SugaharaS,SuzukiH.Earlystartoncontinuoushemodialysistherapyimprovessurvivalrateinpatientswithacuterenalfailurefollowingcoronarybypasssurgery[J].HemodialInt,2004,8(4):320-325.[12]OhHJ,ShinDH,LeeMJ,etal.Urineoutputisassociatedwithprognosisinpatientswithacutekidneyinjuryrequiringcontinuousrenalreplacementtherapy[J].JCritCare,2013,28(4):379-388.[13]CrescenziG,TorraccaL,PierriMD,etal.'Early'and'late'timingforrenalreplacementtherapyinacutekidneyinjuryaftercardiacsurgery:aprospective,interventional,controlled,single-centretrial[J].InteractCardiovascThoracSurg,2015,20(5):616-621.[14]李榮山.急性腎損傷的生物標(biāo)志物[J].中華腎病研究電子雜志,2013,2(3):134-137.[13]賈會苗,黃立鋒,李文雄.急性腎損傷相關(guān)新型生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展[J].中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志,2017,000(3):P.187-189.[15]宋林,楊大利,崔麗艷.急性腎損傷早期預(yù)測方法[J].北京信息科技大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2015,030(005):67-71.[16]BisiG,PodioV,ValettoMR,etal.Cardiaceffectsofhexarelininhypopituitaryadults[J].EurJPharmacol,1999,381(1):31-8.[17]DeGennaro-ColonnaV,RossoniG,CocchiD,etal.Endocrine,metabolicandcardioprotectiveeffectsofhexarelininobeseZuckerrats[J].JEndocrinol,2000,166(3):529-36.[18]QinQ,FanJ,ZhengR,etal.Lisa:inferringtranscriptionalregulatorsthroughintegrativemodelingofpublicchromatinaccessibilityandChIP-seqdata[J].GenomeBiol,2020,21(1):32.[19]DuffSandMurrayPT.DefiningEarlyRecoveryofAcuteKidneyInjury[J].ClinJAmSocNephrol,2020.[20]MishraJ,MoriK,MaQ,etal.NeutrophilGelatinase-AssociatedLipocalin:ANovelEarlyUrinaryBiomarkerforCisplatinNephrotoxicity[J].AmJNephrol.24(3):