理想抗凝藥物我們一直在追求課件

理想抗凝藥物我們一直在追求2022/10/29理想抗凝藥物我們一直在追求理想抗凝藥物我們一直在追求2022/10/22理想抗凝藥物我1靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例超過29.6萬/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。國際上相關指南已將預防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。理想抗凝藥物我們一直在追求靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（P2高凝狀態(tài)惡性腫瘤妊娠和圍產期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥血管壁損傷創(chuàng)傷或手術靜脈穿刺術化學刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術動脈粥樣硬化癥留置導管循環(huán)淤滯房顫左心室功能障礙活動受限或癱瘓靜脈機能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用VTE發(fā)生的危險因素理想抗凝藥物我們一直在追求高凝狀態(tài)惡性腫瘤血管壁損傷創(chuàng)傷或手術循環(huán)淤滯房顫維柯氏三角，3手術操作破壞血管壁手術造成血流阻斷術后限制活動引起患者靜脈血流淤滯大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應激性改變骨科大手術成人患者中VTE的發(fā)生率理想抗凝藥物我們一直在追求手術操作破壞血管壁骨科大手術成人患者4凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長Ⅲ組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ鈣離子參與內源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時間延長Ⅴ易變因子；血漿加速球蛋白參與內源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病甲（副血友?。鲅寮铀偾虻鞍滓蜃英蹀D變過程的中間產物，作用同因子ⅤⅦ前轉變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白參與內源性凝血酶原激活物的形成缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友病Ⅸ血漿凝血活素成分同上缺乏時患血友病乙Ⅹ斯多特－拍勞因子參與內源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血漿凝血活素前質參與內源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏時患血友病丙Ⅻ接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成內源性凝血酶原激活物缺乏時凝血時間延長ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子促進纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)

理想抗凝藥物我們一直在追求凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主5Ⅻ

Ⅻa

Ⅺ

Ⅺa

Ⅲ

Ⅸ

Ⅸa

Ⅶa

Ⅶ

Ca2+ⅧⅩ

Ⅹa

Ⅴ

Ca2+

Ⅱ

Ⅱa

(凝血酶原)

(凝血酶)

纖維蛋白原

纖維蛋白肝素對凝血因子的抑制作用內在凝血途徑外在凝血途徑理想抗凝藥物我們一直在追求肝素對凝血因子的抑制作用內在凝血途徑外在凝血途徑理想抗凝藥物6

抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ）蛋白質C(ProteinC,抗凝蛋白C)

ATⅢ由肝細胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑.結構中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結合為復合物，使其失活，產生抗凝

抗凝物質理想抗凝藥物我們一直在追求抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ7抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個作用靶點，注射VKAs:多個作用靶點，口服LMWHs:多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個靶點，口服和注射間接Xa因子抑制劑:

雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑

單個靶點，口服現(xiàn)在DTIs,directthrombininhibitors（直接凝血酶抑制劑）理想抗凝藥物我們一直在追求抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban.EurJClinInv8ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200830年代普通肝素進入臨床應用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII9普通肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內源性凝血途徑理想抗凝藥物我們一直在追求普通肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白1011普通肝素并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物我們一直在追求11普通肝素并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物我們一直在追求11ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200840年代華法林進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII12華法林并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物我們一直在追求華法林并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物我們一直在追求13ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200880年代低分子肝素進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII14低分子肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內源性凝血途徑理想抗凝藥物我們一直在追求低分子肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋15普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子肝素抗凝機制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175理想抗凝藥物我們一直在追求普通肝素低分子肝素低分子肝素抗凝機制ACCP7.Chest1617低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物…理想抗凝藥物我們一直在追求17低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物…17理想抗凝藥物的特點口服療效可預測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…理想抗凝藥物我們一直在追求理想抗凝藥物的特點口服新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的18新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內源性凝血途徑理想抗凝藥物我們一直在追求新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋19Xa因子－理想的作用靶點Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產生，而不會影響已經生成的凝血酶，因此不會影響初級止血功能。一分子Xa因子會催化產生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不確定的多效性。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時間(s)凝血酶Xa因子酶稀釋（Enzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57

Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThrombHaemost2004;2:612理想抗凝藥物我們一直在追求Xa因子－理想的作用靶點Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa2080年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結合位點理想抗凝藥物我們一直在追求80年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82理想抗凝藥物我們一直21ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082002年磺達肝癸鈉進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII22磺達肝癸鈉抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內源性凝血途徑戊糖抗凝血酶III理想抗凝藥物我們一直在追求磺達肝癸鈉抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋23普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺達肝癸鈉作用機制示意圖ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175理想抗凝藥物我們一直在追求普通肝素低分子肝素戊糖磺達肝癸鈉作用機制示意圖ACCP7.24磺達肝癸鈉借助抗凝血酶間接抑制Xa因子－只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(2–4.9%vs.

3–5.3%)無需進行凝血功能監(jiān)測與依諾肝素相比：磺達肝癸鈉預防骨科大手術后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當可能增加出血風險在單個研究中，磺達肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達到統(tǒng)計學顯著性差異在薈萃分析中，磺達肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組(2.7%Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra?.Summaryofproductcharacteristics2.TurpieAG,etal.ArchInternMed.2002;162:1833-1840.3.Drugs2004;64(14):1575-1596.理想抗凝藥物我們一直在追求磺達肝癸鈉1.Arixtra?.Summaryofpr25ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082004年希美加群進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2006年因為肝臟毒性而撤市理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII262008年達比加群—直接IIa抑制劑達比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原理想抗凝藥物我們一直在追求2008年達比加群—直接IIa抑制劑達比加群Dabiga27達比加群與依諾肝素相比

預防VTE的療效及安全性均相似達比加群III期臨床試驗的匯集分析RE-MODEL:全膝關節(jié)置換術;40mg依諾肝素一日一次RE-MOBILIZE:全膝關節(jié)置換術:依諾肝素30mg一日兩次RE-NOVATE:全髖關節(jié)置換術;40mg依諾肝素一日一次依諾肝素方案達比加群(220mg)相對危險度,*(95%CI)總VTE,%20.321.3

1.05

(0.87?1.26)重大VTE,%3.33.0

0.94

(0.61?1.44)大出血,%1.41.4

0.94

(0.51?1.75)DatafromWolowaczSEetal.ThrombHaemost2009;101:77–85.*Randomeffectsanalysis理想抗凝藥物我們一直在追求達比加群與依諾肝素相比

預防VTE的療效及安全性均相似達比加28ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082008年利伐沙班進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII29XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班—直接Xa因子抑制劑理想抗凝藥物我們一直在追求XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋30利伐沙班：第一個口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xarelto?)通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)

特異性、競爭性直接抑制Xa因子以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結合的Xa因子以及凝血酶原酶復合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復合物理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班：第一個口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xar31理想抗凝藥物我們一直在追求理想抗凝藥物我們一直在追求32利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時血藥濃度達峰值）平均終末半衰期7－11小時（≥60歲老年人：11－13小時）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄2/3以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4及P－gp的底物）多次給藥后無蓄積無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004NSAIDs,non-steroidanti-inflammatorydrug理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質生物利用度高(10mg，33利伐沙班具有可預測的藥效學性質

（I、II期臨床研究）在健康人群和骨科大手術的患者中，利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時間的關系是一致的健康人群(I期)骨科大手術患者（

II期）利伐沙班血藥濃度(μg/l)01002003004005006007008000102030405060觀察值模型預測值利伐沙班血藥濃度(μg/l)0100200300400500600凝血酶原時間(s)01020304050Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;Graffetal.JClinPharmacol2007;

Muecketal.ClinPharmacokinet2008利伐沙班對Xa因子活性的抑制呈劑量依賴性，導致凝血酶原時間延長和抑制凝血酶的產生利伐沙班的血藥濃度與藥效學作用密切相關，也就是延長凝血酶原時間和抑制凝血酶產生凝血酶原時間(s)理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班具有可預測的藥效學性質

（I、II期臨床研究）在健康34利伐沙班可以固定劑量給藥基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調整劑量：

年齡(研究范圍：18–94歲) 性別 體重(研究范圍：37–173kg) 輕－中度腎功能損害(50–80ml/min,輕度損害;30–49ml/min,中度損害) 輕度肝損(Child–PughA)Kubitzaetal.JClinPharmacol2006;

Blood2006;Halabietal.Blood2006;Muecketal.ClinPharmacokinet2008理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班可以固定劑量給藥基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下35利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？下列藥物全身應用時，不推薦同時給予利伐沙班：吡咯類抗真菌藥-酮康唑-伊曲康唑-伏立康唑-泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑拜瑞妥可與氟康唑謹慎地合并使用拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無有臨床意義的相互作用：乙酰水楊酸（500mg）萘普生（500mg）依諾肝素（40mg,單次）地高辛雷尼替丁阿托伐他丁氯吡格雷（300mg負荷劑量，隨后75mg維持劑量）克拉霉素（500mg,bid)紅霉素（500mg,tid)利伐沙班產品說明書理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？下列藥物全身應用時，不推薦同時給36利伐沙班RECORDIII期系列臨床研究

全髖關節(jié)置換術和全膝關節(jié)置換術后VTE預防全球12,734名患者，將利伐沙班10mg每日一次與依諾肝素進行了比較雙盲雙模擬，平行對照設計全髖關節(jié)置換術利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次5周全髖關節(jié)置換術利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次

10–14天，隨后給予安慰劑全膝關節(jié)置換術利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素40mg每日一次

10–14天全膝關節(jié)置換術利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素30mg每日兩次

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延長療程方案北美方案主要療效終點–復合終點：所有DVT(近端和/或遠端）非致死性PE全因死亡安全性終點：大出血臨床相關的非大出血2008年6月歐洲方案延長療程vs短期療程方案2009年5月理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班RECORDIII期系列臨床研究

全髖關節(jié)置換術和37直接Xa因子抑制劑（利伐沙班）低分子肝素（依諾肝素）預防全髖或全膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效：顯著優(yōu)于1.NewEnglandJournalofMedicine2008;358(26):2765-2775.2.Lancet2008:372:31-39.3.NewEnglandJournalofMedicine2008;358(26):2776-2786.4.Lancet2009May研究結果與依諾肝素相比:全髖關節(jié)置換術RECORD1中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險度下降70％（P<0.001)1RECORD2中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險度下降79％（P<0.0001)2全膝關節(jié)置換術RECORD3中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險度下降49％（P<0.001)3RECORD4中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險度下降31.4％（P=0.012)4理想抗凝藥物我們一直在追求直接Xa因子低分子肝素預防全髖或全膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞38RECORD研究結果表明：

利伐沙班組出血事件發(fā)生率與依諾肝素組相當，均很低無利伐沙班導致肝臟損傷的證據利伐沙班組心血管事件發(fā)生率非常低，與依諾肝素組相當利伐沙班安全性與依諾肝素相當理想抗凝藥物我們一直在追求RECORD研究結果表明：

利伐沙班安全性與依諾肝素相當理想39試驗適應癥試驗設計給藥方案PhaseIII骨科大手術后VTE預防>12,500患者全髖或全膝置換Vs標準治療(依諾肝素)10mgod,5

周(全髖置換)or

10–14

天(全膝置換)PhaseIII內科急癥住院患者VTE預防Vs標準治療(依諾肝素)10mgod,35天PhaseIII房顫患者腦卒中預防（預計2010年出結果）~14,000患者非劣效性研究vs標準治療(華法林)20mgod,12–24月PhaseIII急性VTE治療及二級預防~7,500患者Vs標準治療20mgod(維持劑量),12個月或更長時間PhaseIII急性冠脈綜合征(ACS)二級預防~16,000患者在標準治療的基礎上加用2.5&5mg,bid利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計劃

（全球將有超過6萬例患者參與）理想抗凝藥物我們一直在追求試驗適應癥試驗設計給藥方案PhaseIII骨科大手術后VT40總結傳統(tǒng)的抗凝藥物由于自身的局限性而并非臨床最佳選擇臨床急需新型、療效可預測的口服抗凝藥物利伐沙班是全球第一個口服直接Xa因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點：口服，一天一次起效快速（給藥后2－4小時達到血藥濃度峰值）固定劑量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％）治療窗寬無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小預防全髖或全膝關節(jié)置換術后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與依諾肝素相當理想抗凝藥物我們一直在追求總結傳統(tǒng)的抗凝藥物由于自身的局限性而并非臨床最佳選擇理想抗凝41拜瑞妥獲批的首個適應證【適應證】用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。理想抗凝藥物我們一直在追求拜瑞妥獲批的首個適應證【適應證】理想抗凝藥物我們一直在追求42演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew2022/10/29理想抗凝藥物我們一直在追求演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew43理想抗凝藥物我們一直在追求2022/10/29理想抗凝藥物我們一直在追求理想抗凝藥物我們一直在追求2022/10/22理想抗凝藥物我44靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例超過29.6萬/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。國際上相關指南已將預防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。理想抗凝藥物我們一直在追求靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（P45高凝狀態(tài)惡性腫瘤妊娠和圍產期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥血管壁損傷創(chuàng)傷或手術靜脈穿刺術化學刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術動脈粥樣硬化癥留置導管循環(huán)淤滯房顫左心室功能障礙活動受限或癱瘓靜脈機能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用VTE發(fā)生的危險因素理想抗凝藥物我們一直在追求高凝狀態(tài)惡性腫瘤血管壁損傷創(chuàng)傷或手術循環(huán)淤滯房顫維柯氏三角，46手術操作破壞血管壁手術造成血流阻斷術后限制活動引起患者靜脈血流淤滯大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應激性改變骨科大手術成人患者中VTE的發(fā)生率理想抗凝藥物我們一直在追求手術操作破壞血管壁骨科大手術成人患者47凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長Ⅲ組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ鈣離子參與內源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時間延長Ⅴ易變因子；血漿加速球蛋白參與內源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病甲（副血友?。鲅寮铀偾虻鞍滓蜃英蹀D變過程的中間產物，作用同因子ⅤⅦ前轉變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白參與內源性凝血酶原激活物的形成缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友?、獫{凝血活素成分同上缺乏時患血友病乙Ⅹ斯多特－拍勞因子參與內源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血漿凝血活素前質參與內源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏時患血友病丙Ⅻ接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成內源性凝血酶原激活物缺乏時凝血時間延長ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子促進纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)

理想抗凝藥物我們一直在追求凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主48Ⅻ

Ⅻa

Ⅺ

Ⅺa

Ⅲ

Ⅸ

Ⅸa

Ⅶa

Ⅶ

Ca2+ⅧⅩ

Ⅹa

Ⅴ

Ca2+

Ⅱ

Ⅱa

(凝血酶原)

(凝血酶)

纖維蛋白原

纖維蛋白肝素對凝血因子的抑制作用內在凝血途徑外在凝血途徑理想抗凝藥物我們一直在追求肝素對凝血因子的抑制作用內在凝血途徑外在凝血途徑理想抗凝藥物49

抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ）蛋白質C(ProteinC,抗凝蛋白C)

ATⅢ由肝細胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑.結構中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結合為復合物，使其失活，產生抗凝

抗凝物質理想抗凝藥物我們一直在追求抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ50抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個作用靶點，注射VKAs:多個作用靶點，口服LMWHs:多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個靶點，口服和注射間接Xa因子抑制劑:

雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑

單個靶點，口服現(xiàn)在DTIs,directthrombininhibitors（直接凝血酶抑制劑）理想抗凝藥物我們一直在追求抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban.EurJClinInv51ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200830年代普通肝素進入臨床應用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII52普通肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內源性凝血途徑理想抗凝藥物我們一直在追求普通肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白5354普通肝素并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物我們一直在追求11普通肝素并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物我們一直在追求54ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200840年代華法林進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII55華法林并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物我們一直在追求華法林并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物我們一直在追求56ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200880年代低分子肝素進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII57低分子肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內源性凝血途徑理想抗凝藥物我們一直在追求低分子肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋58普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子肝素抗凝機制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175理想抗凝藥物我們一直在追求普通肝素低分子肝素低分子肝素抗凝機制ACCP7.Chest5960低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物…理想抗凝藥物我們一直在追求17低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物…60理想抗凝藥物的特點口服療效可預測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…理想抗凝藥物我們一直在追求理想抗凝藥物的特點口服新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的61新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內源性凝血途徑理想抗凝藥物我們一直在追求新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋62Xa因子－理想的作用靶點Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產生，而不會影響已經生成的凝血酶，因此不會影響初級止血功能。一分子Xa因子會催化產生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不確定的多效性。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時間(s)凝血酶Xa因子酶稀釋（Enzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57

Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThrombHaemost2004;2:612理想抗凝藥物我們一直在追求Xa因子－理想的作用靶點Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa6380年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結合位點理想抗凝藥物我們一直在追求80年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82理想抗凝藥物我們一直64ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082002年磺達肝癸鈉進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII65磺達肝癸鈉抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內源性凝血途徑戊糖抗凝血酶III理想抗凝藥物我們一直在追求磺達肝癸鈉抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋66普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺達肝癸鈉作用機制示意圖ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175理想抗凝藥物我們一直在追求普通肝素低分子肝素戊糖磺達肝癸鈉作用機制示意圖ACCP7.67磺達肝癸鈉借助抗凝血酶間接抑制Xa因子－只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(2–4.9%vs.

3–5.3%)無需進行凝血功能監(jiān)測與依諾肝素相比：磺達肝癸鈉預防骨科大手術后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當可能增加出血風險在單個研究中，磺達肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達到統(tǒng)計學顯著性差異在薈萃分析中，磺達肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組(2.7%Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra?.Summaryofproductcharacteristics2.TurpieAG,etal.ArchInternMed.2002;162:1833-1840.3.Drugs2004;64(14):1575-1596.理想抗凝藥物我們一直在追求磺達肝癸鈉1.Arixtra?.Summaryofpr68ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082004年希美加群進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2006年因為肝臟毒性而撤市理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII692008年達比加群—直接IIa抑制劑達比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原理想抗凝藥物我們一直在追求2008年達比加群—直接IIa抑制劑達比加群Dabiga70達比加群與依諾肝素相比

預防VTE的療效及安全性均相似達比加群III期臨床試驗的匯集分析RE-MODEL:全膝關節(jié)置換術;40mg依諾肝素一日一次RE-MOBILIZE:全膝關節(jié)置換術:依諾肝素30mg一日兩次RE-NOVATE:全髖關節(jié)置換術;40mg依諾肝素一日一次依諾肝素方案達比加群(220mg)相對危險度,*(95%CI)總VTE,%20.321.3

1.05

(0.87?1.26)重大VTE,%3.33.0

0.94

(0.61?1.44)大出血,%1.41.4

0.94

(0.51?1.75)DatafromWolowaczSEetal.ThrombHaemost2009;101:77–85.*Randomeffectsanalysis理想抗凝藥物我們一直在追求達比加群與依諾肝素相比

預防VTE的療效及安全性均相似達比加71ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082008年利伐沙班進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s理想抗凝藥物我們一直在追求ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII72XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班—直接Xa因子抑制劑理想抗凝藥物我們一直在追求XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋73利伐沙班：第一個口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xarelto?)通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)

特異性、競爭性直接抑制Xa因子以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結合的Xa因子以及凝血酶原酶復合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復合物理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班：第一個口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xar74理想抗凝藥物我們一直在追求理想抗凝藥物我們一直在追求75利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時血藥濃度達峰值）平均終末半衰期7－11小時（≥60歲老年人：11－13小時）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄2/3以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4及P－gp的底物）多次給藥后無蓄積無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004NSAIDs,non-steroidanti-inflammatorydrug理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質生物利用度高(10mg，76利伐沙班具有可預測的藥效學性質

（I、II期臨床研究）在健康人群和骨科大手術的患者中，利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時間的關系是一致的健康人群(I期)骨科大手術患者（

II期）利伐沙班血藥濃度(μg/l)01002003004005006007008000102030405060觀察值模型預測值利伐沙班血藥濃度(μg/l)0100200300400500600凝血酶原時間(s)01020304050Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;Graffetal.JClinPharmacol2007;

Muecketal.ClinPharmacokinet2008利伐沙班對Xa因子活性的抑制呈劑量依賴性，導致凝血酶原時間延長和抑制凝血酶的產生利伐沙班的血藥濃度與藥效學作用密切相關，也就是延長凝血酶原時間和抑制凝血酶產生凝血酶原時間(s)理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班具有可預測的藥效學性質

（I、II期臨床研究）在健康77利伐沙班可以固定劑量給藥基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調整劑量：

年齡(研究范圍：18–94歲) 性別 體重(研究范圍：37–173kg) 輕－中度腎功能損害(50–80ml/min,輕度損害;30–49ml/min,中度損害) 輕度肝損(Child–PughA)Kubitzaetal.JClinPharmacol2006;

Blood2006;Halabietal.Blood2006;Muecketal.ClinPharmacokinet2008理想抗凝藥物我們一直在追求利伐沙班可以固定劑量給藥基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下78利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？下列藥物全身應用時，不推薦同時給予利伐沙班：吡咯類抗真菌藥