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會計(jì)學(xué)1肺纖維化發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展魏路清會計(jì)學(xué)1肺纖維化發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展魏路清
背景30多年前最初提出的理論認(rèn)為慢性炎癥是肺纖維化最基本的病因[1]。這個(gè)理論隨后受到兩個(gè)臨床觀察質(zhì)疑[2]
:(1)組織炎癥的程度與肺纖維化的嚴(yán)重性或預(yù)后關(guān)系不大(2)免疫抑制劑的使用并不影響疾病的自然病程。后來的理論認(rèn)為肺纖維化的發(fā)病機(jī)制是不明原因的上皮細(xì)胞損傷伴有異常的損傷修復(fù)的結(jié)果,但是,與之前的炎癥無關(guān)。[1]CrystalRG,al.AnnInternMed1976;85:769–788。[2]SelmanM.AnnInternMed2001;134:136–151。第1頁/共38頁背景30多年前最初提出的理
主要觀點(diǎn)
近10年來,肺纖維化發(fā)病機(jī)制理論的進(jìn)展,主要集中在以下幾點(diǎn):在IPF/UIP,基底膜完整性遭到破壞時(shí),上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的再生失敗可導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)的破壞和病理性纖維化。
肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的破壞代表病變“不可逆”,可導(dǎo)致病理性的纖維化,且不能重建正常的肺組織。第2頁/共38頁主要觀點(diǎn)近10年來,肺纖維化發(fā)轉(zhuǎn)化生長因子—β是纖維化的必要條件,但不足以促發(fā)永久的纖維化;持續(xù)的損傷/抗原/刺激是纖維化發(fā)展的必要條件;
上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和骨髓干細(xì)胞(纖維細(xì)胞的干細(xì)胞)是纖維化中重要的細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制。第3頁/共38頁轉(zhuǎn)化生長因子—β是纖維化的必要條件,但不足以促發(fā)永久的纖維化一、肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性破壞代表病變不可逆。第4頁/共38頁一、肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜第4頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障為肺部氣體交換的界面,是肺將機(jī)體與外界環(huán)境分隔的最大表面。超微結(jié)構(gòu)上,這層屏障包括I型肺泡上皮細(xì)胞,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,以及它們各自的基底膜。屏障中的兩層基底膜大約一半以上是相互融合的,其余部分被一薄層間隙分開。因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞都是表面面積大而細(xì)胞漿少的扁平細(xì)胞,所以大部分屏障都是由4層磷脂雙層、少量細(xì)胞漿和基底膜構(gòu)成的,而且屏障只有0.3微米薄[3]。
[3]WeibelER.PhysiolRev1973;53:419–495。第5頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障為肺部氣體交換的界發(fā)病機(jī)制alveolar-capillarybarrier0.3μm第6頁/共38頁發(fā)病機(jī)制alveolar-capillarybarrier發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)急性肺損傷和肺泡毛細(xì)血管屏障的正常修復(fù)使損傷后組織的完整性和功能迅速恢復(fù)。在屏障損傷之后,這個(gè)過程立即開始并伴隨出血和血漿向肺組織的滲出。在凝血過程中也可發(fā)生血小板的激活和脫顆粒,導(dǎo)致一些脂類介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放到基質(zhì)中。這些脂類介質(zhì)和細(xì)胞因子既是重要的生長因子也是趨化因子,它們促使白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞以及表皮細(xì)胞活化。第7頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)急性肺損傷和肺泡毛細(xì)血管屏障的正常發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障的組織修復(fù)從急性炎癥期向細(xì)胞外基質(zhì)沉積過渡是一個(gè)基本過程。如果基底膜是完整的,并且原始損傷的刺激已經(jīng)消除,那么細(xì)胞外基質(zhì)的沉積將得到重建或重吸收,同時(shí)伴隨肺泡毛細(xì)血管基底膜的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞再生。當(dāng)上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在基底膜上重建了正常的分隔定向,正常的修復(fù)過程就完成了。
第8頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障的組織修復(fù)從急性炎發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)
相反,肺纖維化的發(fā)病機(jī)制與以下相關(guān):(1)I型肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的喪失;(2)肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的破壞伴隨肺泡結(jié)構(gòu)的塌陷和兩層基底膜的融合;(3)II型肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在異常的細(xì)胞外基質(zhì)上增殖,不能重建正常的肺泡結(jié)構(gòu);(4)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的募集和增殖以及過度的細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致晚期的肺纖維化。第9頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)相反,肺纖維化的發(fā)病機(jī)制與以下相這個(gè)過程引起肺泡結(jié)構(gòu)喪失甚至累及整個(gè)解剖結(jié)構(gòu)上的肺小葉。細(xì)胞外基質(zhì)沉積的發(fā)生與分泌蛋白酶細(xì)胞的減少或喪失有關(guān),這些細(xì)胞與正常情況下細(xì)胞外基質(zhì)的重建或重吸收有關(guān)。上述過程可導(dǎo)致UIP終末期組織病理學(xué)改變。
第10頁/共38頁這個(gè)過程引起肺泡結(jié)構(gòu)喪失甚至累及整個(gè)解剖結(jié)構(gòu)上的肺小葉。第1發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜的完整性決定了損傷肺是恢復(fù)正常還是被瘢痕取代(伴隨肺泡結(jié)構(gòu)的完全喪失)。肺泡結(jié)構(gòu)和功能的喪失取決于持續(xù)性炎癥的程度以及對特殊蛋白酶的暴露程度,該蛋白酶與肺泡毛細(xì)血管屏障上皮和內(nèi)皮的明顯喪失有關(guān)。第11頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜的完整性決定肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜的完整,則喻示正常的上皮再生和內(nèi)皮再生,肺泡的結(jié)構(gòu)得以保存;完整性破壞可促進(jìn)肺泡的塌陷和相鄰基底膜的融合,促進(jìn)肺泡結(jié)構(gòu)的喪失包括整個(gè)解剖肺小葉結(jié)構(gòu)的破壞。發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)第12頁/共38頁肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜的完整,則喻示正常發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)第13頁/共38頁第13頁/共38頁二、基底膜完整性破壞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的再生失敗可導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)的破壞和病理性纖維化。第14頁/共38頁二、基底膜完整性破壞、上皮細(xì)第14頁/共38頁IPF患者肺組織的超微結(jié)構(gòu)描述了以下現(xiàn)象:(1)I型肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷同時(shí)伴有肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的破壞;(2)細(xì)胞外基質(zhì)的肺內(nèi)沉積伴隨成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的聚集;肺泡閉陷和纖維化伴有相鄰的肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜殘余結(jié)構(gòu)的融合,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞灶的發(fā)生。
第15頁/共38頁IPF患者肺組織的超微結(jié)構(gòu)描述了以下現(xiàn)象:第15頁/共38頁發(fā)病機(jī)制
UIP患者的三維重建顯示臟層胸膜增厚、廣泛的血管重塑以及成纖維細(xì)胞灶與結(jié)締組織筋膜層的相互連接。這種現(xiàn)象表明這些結(jié)構(gòu)在解剖結(jié)構(gòu)上并不是相互獨(dú)立的實(shí)體。提示成纖維細(xì)胞灶可能代表整個(gè)解剖肺小葉肺泡結(jié)構(gòu)的喪失。第16頁/共38頁發(fā)病機(jī)制UIP患者的三維重建顯示臟層胸膜增厚、廣泛的血管重發(fā)病機(jī)制肺小葉(肺泡或同側(cè)的血管)可能是持續(xù)或反復(fù)損傷的解剖靶位,這導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的喪失伴隨機(jī)性的纖維化,最終破壞整個(gè)肺小葉的完整性,形成UIP的成纖維細(xì)胞灶。換句話說,以上的發(fā)現(xiàn)支持以下觀點(diǎn):UIP的過程就是呼吸肺小葉靶位喪失,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞灶的形成。第17頁/共38頁發(fā)病機(jī)制肺小葉(肺泡或同側(cè)的血管)可能是持續(xù)或反復(fù)損傷的解剖三、肺纖維化的細(xì)胞因子介質(zhì)和組織結(jié)構(gòu)的破壞。第18頁/共38頁三、肺纖維化的細(xì)胞因子介質(zhì)第18頁/共38頁發(fā)病機(jī)制轉(zhuǎn)化生長因子-β是一種多效性的細(xì)胞因子,被認(rèn)為與促纖維化高度相關(guān)。已經(jīng)證明轉(zhuǎn)化生長因子-β促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。嚙齒動(dòng)物模型中,腺病毒轉(zhuǎn)基因傳遞和轉(zhuǎn)化生長因子-β活化基因的過度表達(dá)促進(jìn)模型的纖維化。在一項(xiàng)研究中,制造的條件性轉(zhuǎn)基因大鼠氣道細(xì)胞中有活化的轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)。轉(zhuǎn)化生長因子-β的過度表達(dá)導(dǎo)致支氣管周圍的纖維化并且擴(kuò)展到鄰近的肺實(shí)質(zhì)。
第19頁/共38頁發(fā)病機(jī)制轉(zhuǎn)化生長因子-β是一種多效性的細(xì)胞因子,被認(rèn)為與第1發(fā)病機(jī)制反過來,當(dāng)支氣管周圍組織的纖維化發(fā)生后,“關(guān)閉”轉(zhuǎn)化生長因子-β的轉(zhuǎn)基因,纖維化的組織可被完全重吸收,恢復(fù)正常的支氣管周圍組織和肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)。這些發(fā)現(xiàn)證明了轉(zhuǎn)化生長因子-β對于誘導(dǎo)纖維化是必要的,但還不足以維持纖維化。在另外的研究中發(fā)現(xiàn),人白細(xì)胞介素-1β的腺病毒傳遞導(dǎo)致明顯的炎癥和肺結(jié)構(gòu)的破壞,進(jìn)而出現(xiàn)持續(xù)的纖維化,這些改變受到持續(xù)表達(dá)的轉(zhuǎn)化生長因子-β的調(diào)節(jié)。第20頁/共38頁發(fā)病機(jī)制反過來,當(dāng)支氣管周圍組織的纖維化發(fā)生后,“關(guān)第20頁四、普通型間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)與持續(xù)性“刺激”相關(guān)的過程,它能促使慢性炎癥的發(fā)生、肺結(jié)構(gòu)的破壞以及進(jìn)行性的纖維化。第21頁/共38頁四、普通型間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)與持續(xù)性“刺激”相關(guān)的過發(fā)病機(jī)制除了IPF(定義為特發(fā)性UIP),UIP的組織學(xué)類型也在石棉肺,過敏性肺炎以及膠原血管病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者硬皮病中發(fā)現(xiàn)。因此,在每一個(gè)已知病因的UIP,都是一個(gè)持續(xù)性的、反復(fù)的損傷結(jié)果,由此導(dǎo)致慢性炎癥、肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜喪失、伴隨上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,肺泡塌陷與融合,以及成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。
第22頁/共38頁發(fā)病機(jī)制第22頁/共38頁發(fā)病機(jī)制
肺纖維化的基因微陣列分析,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與平滑肌標(biāo)志物相關(guān)的基因、與細(xì)胞外基質(zhì)形成、降解和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中涉及的蛋白相關(guān)的基因,以及與慢性炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)的基因,如細(xì)胞因子,趨化因子,抗氧化劑,補(bǔ)體,淀粉樣物質(zhì)和免疫球蛋白。后者提示IPF患者的肺部存在慢性炎癥和免疫反應(yīng)。
第23頁/共38頁發(fā)病機(jī)制肺纖維化的基因微陣列分析,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與平滑肌標(biāo)發(fā)病機(jī)制
以下發(fā)現(xiàn)支持這種觀點(diǎn):在IPF患者的肺部發(fā)現(xiàn)第三淋巴組織包括活化的記憶T細(xì)胞,B細(xì)胞和成熟的樹突狀細(xì)胞的聚集。
IPF患者肺部第三淋巴組織的存在說明免疫反應(yīng)導(dǎo)致持續(xù)存在的慢性炎癥,這種慢性炎癥可以對抗炎藥物耐藥。另外一個(gè)進(jìn)一步支持IPF患者肺部存在免疫反應(yīng)的觀點(diǎn)來自影像學(xué)研究,胸部CT掃描上縱隔淋巴結(jié)腫大與IPF患者的纖維化有直接的相關(guān)性。
第24頁/共38頁發(fā)病機(jī)制以下發(fā)現(xiàn)支持這種觀點(diǎn):在IPF患者的肺部發(fā)現(xiàn)發(fā)病機(jī)制FIGURE1.A52-year-oldwomanwithUIPandenlargedthoracicLNs.HRCTdemonstrates(A)bilateralbasilarhoneycombingonlungwindows.B,EnlargedLNsintheprevascular(ATSstation6)andupperrightparatracheal(ATSstation2R)regions,and(C)enlargedsubcarinalLNs(ATSstation7)onsofttissuewindows.第25頁/共38頁發(fā)病機(jī)制FIGURE1.A52-year-oldw發(fā)病機(jī)制FIGURE2.60-year-oldmanwithNSIPandenlargedthoracicLNs.HRCTdemonstrates(A)bilateralbasalgroundglassopacity,septalthickening,andtractionbronchiectasisonlungwindows,and(B)enlargednodesupperrightparatrachealLNs(ATSstation2R).第26頁/共38頁發(fā)病機(jī)制FIGURE2.60-year-oldman發(fā)病機(jī)制FIGURE3.A75-year-oldmanwithUIPwhodevelopednewLNEbetweenbaselineCTandCT2yearslater.A,BaselineCTdoesnotshowsignificantLNE(B)follow-upCTatacorrespondingleveldemonstratesenlargedLNsintherightupperparatrachealregion(ATSstation2R).第27頁/共38頁發(fā)病機(jī)制FIGURE3.A75-year-oldm發(fā)病機(jī)制
研究表明IPF患者中縱隔淋巴部結(jié)腫大的比率約55%。而且,IPF患者X線影像的量化分析中,毛玻璃樣陰影,纖維化和纖維化進(jìn)展的程度與淋巴結(jié)腫大直接相關(guān)。綜上所述,以上的研究在分子、細(xì)胞以及影像學(xué)水平都支持這種觀念:IPF患者肺部潛在存在的持續(xù)性或反復(fù)性的抗原暴露與纖維化的進(jìn)程有關(guān)。第28頁/共38頁發(fā)病機(jī)制研究表明IPF患者中縱隔淋巴部結(jié)腫大的比率約五、EMT和纖維細(xì)胞在纖維化的細(xì)胞調(diào)節(jié)中起重要作用。第29頁/共38頁五、EMT和纖維細(xì)胞在纖維化的細(xì)胞調(diào)節(jié)中起重要作用。第29頁發(fā)病機(jī)制
因?yàn)榉蔚某衫w維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞在肺纖維化的細(xì)胞外基質(zhì)沉積中起著重要的作用,所以這些細(xì)胞的擴(kuò)增來源引起了人們潛在的興趣。關(guān)于成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞的來源有一個(gè)經(jīng)典的理論以及兩個(gè)現(xiàn)代理論。[4]StrieterRM.JClinInvest2007;117:549–556.第30頁/共38頁發(fā)病機(jī)制因?yàn)榉蔚某衫w維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞在肺纖維[4]發(fā)病機(jī)制經(jīng)典理論認(rèn)為組織損傷誘導(dǎo)靜息狀態(tài)的成纖維細(xì)胞活化、增殖,進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分?,F(xiàn)代理論認(rèn)為組織損傷伴隨轉(zhuǎn)化生長因子-β的存在,誘導(dǎo)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞表型,即成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞,繼之促進(jìn)纖維增殖。另一個(gè)現(xiàn)代理論認(rèn)為循環(huán)中的纖維細(xì)胞是間充質(zhì)細(xì)胞的干細(xì)胞,它可以停留并滲出到組織損傷的部位,分化為成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞,促進(jìn)纖維增殖過程中細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。第31頁/共38頁發(fā)病機(jī)制經(jīng)典理論認(rèn)為組織損傷誘導(dǎo)靜息狀態(tài)的成纖維細(xì)胞活第31發(fā)病機(jī)制至于EMT(上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化),幾個(gè)研究已經(jīng)表明II型肺泡上皮細(xì)胞能夠做為干細(xì)胞,在轉(zhuǎn)化生長因子—β的刺激下,分化為成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生ECM。另外,有研究表明在IPF患者的肺中發(fā)現(xiàn)EMT,而且它能促進(jìn)纖維化的發(fā)生。相反,最近有研究使用適合上皮和間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的免疫組織化學(xué)技術(shù)幾乎未發(fā)現(xiàn)肺纖維化患者的肺部存在EMT的證據(jù)。第32頁/共38頁發(fā)病機(jī)制至于EMT(上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化),幾個(gè)研究已經(jīng)表明第發(fā)病機(jī)制
纖維細(xì)胞最早發(fā)現(xiàn)于1994年,它作為循環(huán)的干細(xì)胞移動(dòng)到損傷處并對損傷修復(fù)起到促進(jìn)作用。循環(huán)的纖維細(xì)胞來源于骨髓干細(xì)胞,這些細(xì)胞在構(gòu)成上表達(dá)造血干細(xì)胞(CD45以及CD34)和基質(zhì)細(xì)胞(膠原I和Ⅲ以及纖維蛋白)的標(biāo)志。此外,纖維細(xì)胞能分化為成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞。隨之對轉(zhuǎn)化生長因子—β和內(nèi)皮素反應(yīng)而表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白。第33頁/共38頁發(fā)病機(jī)制纖維細(xì)胞最早發(fā)現(xiàn)于1994年,它作為循環(huán)的干發(fā)病機(jī)制
研究表明IPF的循環(huán)中纖維細(xì)胞數(shù)比正常對照組高很多。另有研究確認(rèn),IPF患者肺組織中纖維細(xì)胞數(shù)量與成纖維細(xì)胞灶的數(shù)量直接相關(guān)。而且,已經(jīng)在IPF中確認(rèn)循環(huán)中的纖維細(xì)胞水平升高與疾病的惡化有關(guān),可以做為預(yù)后不良的標(biāo)志。以上研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)纖維細(xì)胞滲出到肺組織在肺纖維化發(fā)病機(jī)制中起重要作用,并且循環(huán)中的纖維細(xì)胞可能對IPF或者其它肺部纖維增殖型疾病患者成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞的增殖起促進(jìn)作用。第34頁/共38頁發(fā)病機(jī)制研究表明IPF的循環(huán)中纖維細(xì)胞數(shù)比正常對照組發(fā)病機(jī)制第35頁/共38頁發(fā)病機(jī)制第35頁/共38頁
小結(jié)肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的破壞對決定損傷不可逆、發(fā)生纖維化起重要作用。在IPF/UIP患者,上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的破壞會導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)的破壞以及永久性的纖維化。轉(zhuǎn)化生長因子—β是引起纖維化的必要因素,但不足以引起永久性纖維化。在基底膜完整性破壞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞再生失敗的情況下,持續(xù)性損傷/抗原/刺激對纖維化的發(fā)生起著重要作用。第36頁/共38頁小結(jié)肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜謝謝!第37頁/共38頁謝謝!第37頁/共38頁會計(jì)學(xué)39肺纖維化發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展魏路清會計(jì)學(xué)1肺纖維化發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展魏路清
背景30多年前最初提出的理論認(rèn)為慢性炎癥是肺纖維化最基本的病因[1]。這個(gè)理論隨后受到兩個(gè)臨床觀察質(zhì)疑[2]
:(1)組織炎癥的程度與肺纖維化的嚴(yán)重性或預(yù)后關(guān)系不大(2)免疫抑制劑的使用并不影響疾病的自然病程。后來的理論認(rèn)為肺纖維化的發(fā)病機(jī)制是不明原因的上皮細(xì)胞損傷伴有異常的損傷修復(fù)的結(jié)果,但是,與之前的炎癥無關(guān)。[1]CrystalRG,al.AnnInternMed1976;85:769–788。[2]SelmanM.AnnInternMed2001;134:136–151。第1頁/共38頁背景30多年前最初提出的理
主要觀點(diǎn)
近10年來,肺纖維化發(fā)病機(jī)制理論的進(jìn)展,主要集中在以下幾點(diǎn):在IPF/UIP,基底膜完整性遭到破壞時(shí),上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的再生失敗可導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)的破壞和病理性纖維化。
肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的破壞代表病變“不可逆”,可導(dǎo)致病理性的纖維化,且不能重建正常的肺組織。第2頁/共38頁主要觀點(diǎn)近10年來,肺纖維化發(fā)轉(zhuǎn)化生長因子—β是纖維化的必要條件,但不足以促發(fā)永久的纖維化;持續(xù)的損傷/抗原/刺激是纖維化發(fā)展的必要條件;
上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和骨髓干細(xì)胞(纖維細(xì)胞的干細(xì)胞)是纖維化中重要的細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制。第3頁/共38頁轉(zhuǎn)化生長因子—β是纖維化的必要條件,但不足以促發(fā)永久的纖維化一、肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性破壞代表病變不可逆。第4頁/共38頁一、肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜第4頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障為肺部氣體交換的界面,是肺將機(jī)體與外界環(huán)境分隔的最大表面。超微結(jié)構(gòu)上,這層屏障包括I型肺泡上皮細(xì)胞,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,以及它們各自的基底膜。屏障中的兩層基底膜大約一半以上是相互融合的,其余部分被一薄層間隙分開。因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞都是表面面積大而細(xì)胞漿少的扁平細(xì)胞,所以大部分屏障都是由4層磷脂雙層、少量細(xì)胞漿和基底膜構(gòu)成的,而且屏障只有0.3微米薄[3]。
[3]WeibelER.PhysiolRev1973;53:419–495。第5頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障為肺部氣體交換的界發(fā)病機(jī)制alveolar-capillarybarrier0.3μm第6頁/共38頁發(fā)病機(jī)制alveolar-capillarybarrier發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)急性肺損傷和肺泡毛細(xì)血管屏障的正常修復(fù)使損傷后組織的完整性和功能迅速恢復(fù)。在屏障損傷之后,這個(gè)過程立即開始并伴隨出血和血漿向肺組織的滲出。在凝血過程中也可發(fā)生血小板的激活和脫顆粒,導(dǎo)致一些脂類介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放到基質(zhì)中。這些脂類介質(zhì)和細(xì)胞因子既是重要的生長因子也是趨化因子,它們促使白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞以及表皮細(xì)胞活化。第7頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)急性肺損傷和肺泡毛細(xì)血管屏障的正常發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障的組織修復(fù)從急性炎癥期向細(xì)胞外基質(zhì)沉積過渡是一個(gè)基本過程。如果基底膜是完整的,并且原始損傷的刺激已經(jīng)消除,那么細(xì)胞外基質(zhì)的沉積將得到重建或重吸收,同時(shí)伴隨肺泡毛細(xì)血管基底膜的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞再生。當(dāng)上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在基底膜上重建了正常的分隔定向,正常的修復(fù)過程就完成了。
第8頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(正常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障的組織修復(fù)從急性炎發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)
相反,肺纖維化的發(fā)病機(jī)制與以下相關(guān):(1)I型肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的喪失;(2)肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的破壞伴隨肺泡結(jié)構(gòu)的塌陷和兩層基底膜的融合;(3)II型肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在異常的細(xì)胞外基質(zhì)上增殖,不能重建正常的肺泡結(jié)構(gòu);(4)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的募集和增殖以及過度的細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致晚期的肺纖維化。第9頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)相反,肺纖維化的發(fā)病機(jī)制與以下相這個(gè)過程引起肺泡結(jié)構(gòu)喪失甚至累及整個(gè)解剖結(jié)構(gòu)上的肺小葉。細(xì)胞外基質(zhì)沉積的發(fā)生與分泌蛋白酶細(xì)胞的減少或喪失有關(guān),這些細(xì)胞與正常情況下細(xì)胞外基質(zhì)的重建或重吸收有關(guān)。上述過程可導(dǎo)致UIP終末期組織病理學(xué)改變。
第10頁/共38頁這個(gè)過程引起肺泡結(jié)構(gòu)喪失甚至累及整個(gè)解剖結(jié)構(gòu)上的肺小葉。第1發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜的完整性決定了損傷肺是恢復(fù)正常還是被瘢痕取代(伴隨肺泡結(jié)構(gòu)的完全喪失)。肺泡結(jié)構(gòu)和功能的喪失取決于持續(xù)性炎癥的程度以及對特殊蛋白酶的暴露程度,該蛋白酶與肺泡毛細(xì)血管屏障上皮和內(nèi)皮的明顯喪失有關(guān)。第11頁/共38頁發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜的完整性決定肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜的完整,則喻示正常的上皮再生和內(nèi)皮再生,肺泡的結(jié)構(gòu)得以保存;完整性破壞可促進(jìn)肺泡的塌陷和相鄰基底膜的融合,促進(jìn)肺泡結(jié)構(gòu)的喪失包括整個(gè)解剖肺小葉結(jié)構(gòu)的破壞。發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)過程)第12頁/共38頁肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜的完整,則喻示正常發(fā)病機(jī)制(異常的修復(fù)第13頁/共38頁第13頁/共38頁二、基底膜完整性破壞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的再生失敗可導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)的破壞和病理性纖維化。第14頁/共38頁二、基底膜完整性破壞、上皮細(xì)第14頁/共38頁IPF患者肺組織的超微結(jié)構(gòu)描述了以下現(xiàn)象:(1)I型肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷同時(shí)伴有肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的破壞;(2)細(xì)胞外基質(zhì)的肺內(nèi)沉積伴隨成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的聚集;肺泡閉陷和纖維化伴有相鄰的肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜殘余結(jié)構(gòu)的融合,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞灶的發(fā)生。
第15頁/共38頁IPF患者肺組織的超微結(jié)構(gòu)描述了以下現(xiàn)象:第15頁/共38頁發(fā)病機(jī)制
UIP患者的三維重建顯示臟層胸膜增厚、廣泛的血管重塑以及成纖維細(xì)胞灶與結(jié)締組織筋膜層的相互連接。這種現(xiàn)象表明這些結(jié)構(gòu)在解剖結(jié)構(gòu)上并不是相互獨(dú)立的實(shí)體。提示成纖維細(xì)胞灶可能代表整個(gè)解剖肺小葉肺泡結(jié)構(gòu)的喪失。第16頁/共38頁發(fā)病機(jī)制UIP患者的三維重建顯示臟層胸膜增厚、廣泛的血管重發(fā)病機(jī)制肺小葉(肺泡或同側(cè)的血管)可能是持續(xù)或反復(fù)損傷的解剖靶位,這導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的喪失伴隨機(jī)性的纖維化,最終破壞整個(gè)肺小葉的完整性,形成UIP的成纖維細(xì)胞灶。換句話說,以上的發(fā)現(xiàn)支持以下觀點(diǎn):UIP的過程就是呼吸肺小葉靶位喪失,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞灶的形成。第17頁/共38頁發(fā)病機(jī)制肺小葉(肺泡或同側(cè)的血管)可能是持續(xù)或反復(fù)損傷的解剖三、肺纖維化的細(xì)胞因子介質(zhì)和組織結(jié)構(gòu)的破壞。第18頁/共38頁三、肺纖維化的細(xì)胞因子介質(zhì)第18頁/共38頁發(fā)病機(jī)制轉(zhuǎn)化生長因子-β是一種多效性的細(xì)胞因子,被認(rèn)為與促纖維化高度相關(guān)。已經(jīng)證明轉(zhuǎn)化生長因子-β促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。嚙齒動(dòng)物模型中,腺病毒轉(zhuǎn)基因傳遞和轉(zhuǎn)化生長因子-β活化基因的過度表達(dá)促進(jìn)模型的纖維化。在一項(xiàng)研究中,制造的條件性轉(zhuǎn)基因大鼠氣道細(xì)胞中有活化的轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)。轉(zhuǎn)化生長因子-β的過度表達(dá)導(dǎo)致支氣管周圍的纖維化并且擴(kuò)展到鄰近的肺實(shí)質(zhì)。
第19頁/共38頁發(fā)病機(jī)制轉(zhuǎn)化生長因子-β是一種多效性的細(xì)胞因子,被認(rèn)為與第1發(fā)病機(jī)制反過來,當(dāng)支氣管周圍組織的纖維化發(fā)生后,“關(guān)閉”轉(zhuǎn)化生長因子-β的轉(zhuǎn)基因,纖維化的組織可被完全重吸收,恢復(fù)正常的支氣管周圍組織和肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)。這些發(fā)現(xiàn)證明了轉(zhuǎn)化生長因子-β對于誘導(dǎo)纖維化是必要的,但還不足以維持纖維化。在另外的研究中發(fā)現(xiàn),人白細(xì)胞介素-1β的腺病毒傳遞導(dǎo)致明顯的炎癥和肺結(jié)構(gòu)的破壞,進(jìn)而出現(xiàn)持續(xù)的纖維化,這些改變受到持續(xù)表達(dá)的轉(zhuǎn)化生長因子-β的調(diào)節(jié)。第20頁/共38頁發(fā)病機(jī)制反過來,當(dāng)支氣管周圍組織的纖維化發(fā)生后,“關(guān)第20頁四、普通型間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)與持續(xù)性“刺激”相關(guān)的過程,它能促使慢性炎癥的發(fā)生、肺結(jié)構(gòu)的破壞以及進(jìn)行性的纖維化。第21頁/共38頁四、普通型間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)與持續(xù)性“刺激”相關(guān)的過發(fā)病機(jī)制除了IPF(定義為特發(fā)性UIP),UIP的組織學(xué)類型也在石棉肺,過敏性肺炎以及膠原血管病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者硬皮病中發(fā)現(xiàn)。因此,在每一個(gè)已知病因的UIP,都是一個(gè)持續(xù)性的、反復(fù)的損傷結(jié)果,由此導(dǎo)致慢性炎癥、肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜喪失、伴隨上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,肺泡塌陷與融合,以及成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。
第22頁/共38頁發(fā)病機(jī)制第22頁/共38頁發(fā)病機(jī)制
肺纖維化的基因微陣列分析,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與平滑肌標(biāo)志物相關(guān)的基因、與細(xì)胞外基質(zhì)形成、降解和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中涉及的蛋白相關(guān)的基因,以及與慢性炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)的基因,如細(xì)胞因子,趨化因子,抗氧化劑,補(bǔ)體,淀粉樣物質(zhì)和免疫球蛋白。后者提示IPF患者的肺部存在慢性炎癥和免疫反應(yīng)。
第23頁/共38頁發(fā)病機(jī)制肺纖維化的基因微陣列分析,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與平滑肌標(biāo)發(fā)病機(jī)制
以下發(fā)現(xiàn)支持這種觀點(diǎn):在IPF患者的肺部發(fā)現(xiàn)第三淋巴組織包括活化的記憶T細(xì)胞,B細(xì)胞和成熟的樹突狀細(xì)胞的聚集。
IPF患者肺部第三淋巴組織的存在說明免疫反應(yīng)導(dǎo)致持續(xù)存在的慢性炎癥,這種慢性炎癥可以對抗炎藥物耐藥。另外一個(gè)進(jìn)一步支持IPF患者肺部存在免疫反應(yīng)的觀點(diǎn)來自影像學(xué)研究,胸部CT掃描上縱隔淋巴結(jié)腫大與IPF患者的纖維化有直接的相關(guān)性。
第24頁/共38頁發(fā)病機(jī)制以下發(fā)現(xiàn)支持這種觀點(diǎn):在IPF患者的肺部發(fā)現(xiàn)發(fā)病機(jī)制FIGURE1.A52-year-oldwomanwithUIPandenlargedthoracicLNs.HRCTdemonstrates(A)bilateralbasilarhoneycombingonlungwindows.B,EnlargedLNsintheprevascular(ATSstation6)andupperrightparatracheal(ATSstation2R)regions,and(C)enlargedsubcarinalLNs(ATSstation7)onsofttissuewindows.第25頁/共38頁發(fā)病機(jī)制FIGURE1.A52-year-oldw發(fā)病機(jī)制FIGURE2.60-year-oldmanwithNSIPandenlargedthoracicLNs.HRCTdemonstrates(A)bilateralbasalgroundglassopacity,septalthickening,andtractionbronchiectasisonlungwindows,and(B)enlargednodesupperrightparatrachealLNs(ATSstation2R).第26頁/共38頁發(fā)病機(jī)制FIGURE2.60-year-oldman發(fā)病機(jī)制FIGURE3.A75-year-oldmanwithUIPwhodevelopednewLNEbetweenbaselineCTandCT2yearslater.A,BaselineCTdoesnotshowsignificantLNE(B)follow-upCTatacorrespondingleveldemonstratesenlargedLNsintherightupperparatrachealregion(ATSstation2R).第27頁/共38頁發(fā)病機(jī)制FIGURE3.A75-year-oldm發(fā)病機(jī)制
研究表明IPF患者中縱隔淋巴部結(jié)腫大的比率約55%。而且,IPF患者X線影像的量化分析中,毛玻璃樣陰影,纖維化和纖維化進(jìn)展的程度與淋巴結(jié)腫大直接相關(guān)。綜上所述,以上的研究在分子、細(xì)胞以及影像學(xué)水平都支持這種觀念:IPF患者肺部潛在存在的持續(xù)性或反復(fù)性的抗原暴露與纖維化的進(jìn)程有關(guān)。第28頁/共38頁發(fā)病機(jī)制研究表明IPF患者中縱隔淋巴部結(jié)腫大的比率約五、EMT和纖維細(xì)胞在纖維化的細(xì)胞調(diào)節(jié)中起重要作用。第29頁/共38頁五、EMT和纖維細(xì)胞在纖維化的細(xì)胞調(diào)節(jié)中起重要作用。第29頁發(fā)病機(jī)制
因?yàn)榉蔚某衫w維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞在肺纖維化的細(xì)胞外基質(zhì)沉積中起著重要的作用,所以這些細(xì)胞的擴(kuò)增來源引起了人們潛在的興趣。關(guān)于成纖維細(xì)胞/肌成
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