牛奶過敏的診斷和治療

關(guān)于牛奶過敏的診斷和治療第1頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五21世紀(jì)的流行病---過敏性疾病2005年6月28日，世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)聯(lián)合各國變態(tài)反應(yīng)機(jī)構(gòu)共同發(fā)起了對抗過敏性疾病的全球倡議，將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日。越文明越過敏第2頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五連鎖過敏進(jìn)程

若在嬰幼兒期間已誘發(fā)過敏機(jī)制(Sensitization)及出現(xiàn)過敏癥狀，他們在成長過程中可能會增加患上其他過敏癥的風(fēng)險(SarrinenU.M.&Kajosaari1995;BergmannRLetal.1998;HostA2001;SpergelJM&PallerAS2003;Rhodesetal.2001;SampsonH.A.2003;HalkenS2004;WickmanM.2005;HahnE.&BacharierL.B.2005)濕疹成年人過敏性哮喘或鼻炎喘鳴/哮喘鼻炎哮喘/鼻炎/濕疹因食物引起的過敏癥狀誘發(fā)過敏激發(fā)過程第3頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五中國兒童過敏人數(shù)也在急劇增加上海市0歲~14歲兒童支氣管哮喘患病率10年內(nèi)上升了153%中國城市兒童支氣管哮喘患病率10年內(nèi)上升了100%上海醫(yī)學(xué)會兒科呼吸組.上海市0歲～14歲兒童支氣管哮喘患病情況調(diào)查.臨床兒科雜志,2002,20(3):146-149全國兒科哮喘協(xié)作組.第三次中國城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查.中華兒科雜志，2013，51（10）：30.911.543.014.521.601.792010年7.57%第4頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五TOXICNontoxicAllergyIntoleranceImmune-mediatedNon-immunemediatedEnzymaticPharmacologicUndefinedNon-IgE-mediatedIgE-mediatedAdverseReactionstoFood:PositionPaper.Allergy1995;50:623-635食品不良反應(yīng)第5頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五預(yù)計全球過敏性疾病人數(shù)為13億

Allergypracticeworldwide.WAOSpecialtyandtrainingcouncilereport;ACⅡ-JWAO,2006;18:4-110常見過敏性疾病的患病率

過敏性鼻炎：17%

過敏性哮喘：11%

特應(yīng)質(zhì)濕疹：7%~35%

昆蟲叮咬過敏：2-3.5%

食物過敏：3-5%

藥物過敏：1-14%Compalatietal.AllergyprevalencesurveybyWAO.ACⅡ-JWAO2007;19:82-90食物過敏的患病率成人：1.4%-2.4%

兒童<3歲:~6%AdaptedfromSampsonHA.AdverseReactionstoFoods.AllergyPrinciplesandPractice.2003第6頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五食物過敏:90%源于5種食物牛奶蛋白:是最常見的嬰兒食物過敏原是普通嬰兒配方最常用的蛋白質(zhì)來源Inadults:85%ofreactionscausedby:Peanut -TreenutsFishShellfish第7頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五嬰幼兒時期各種食物的過敏進(jìn)程牛奶雞蛋花生,魚,海產(chǎn)品等…prevalenceage3yrs5yrs6months第8頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五牛奶過敏(CMA)的定義機(jī)體對牛奶蛋白產(chǎn)生的由免疫機(jī)制介導(dǎo)的不良反應(yīng)(IgE介導(dǎo)或非IgE介導(dǎo))第9頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA是小兒最常見的食物過敏

歐美發(fā)達(dá)國家，嬰兒牛奶過敏發(fā)生率2%～7.5%50%牛奶過敏的嬰兒可能對其它食物過敏

50～80%牛奶過敏嬰兒可能出現(xiàn)吸入性過敏原過敏牛奶過敏嬰兒存在哮喘、濕疹、過敏性鼻炎等特應(yīng)性疾病的發(fā)病風(fēng)險

母乳喂養(yǎng)過敏的發(fā)病率為0.5%Burkesetal.JPediatr.1998,132(1):132-610

MooreMM-Pediatrics-01-MAR-2004;113:468-74第10頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五食物激發(fā)確診CMA的流行病學(xué)丹麥:1,749名新生兒隨訪12月，確診39例(2.22%)國民兒童。芬蘭:6,209名新生兒隨訪15月，雙盲食物激發(fā)實驗（DBPCFC）確診118例(1.9%)

。挪威:193名早產(chǎn)兒和416名足月兒，確診27例(4.9%)

。所有病例在6月前出現(xiàn)過敏癥狀。懷特島:969名新生兒隨訪12月，21例(2.16%)

確診CMA，僅有2例(0.21%)為IgE介導(dǎo)的CMA。荷蘭:1,158名小嬰兒隨訪一年，26例(2.24%)

確診，211例(18.2%)疑似。FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-125.第11頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五牛奶蛋白質(zhì)組成及變應(yīng)原人乳不含此蛋白0-80%反應(yīng)比例13-80%0-88%極少100%91.7%第12頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五消化能力與牛奶蛋白變應(yīng)原的關(guān)系目前不清楚消化能力與牛奶蛋白變應(yīng)原的關(guān)系煮沸、巴氏消毒、超高壓處理，甚至嬰兒配方粉的蒸發(fā)處理，乳汁變應(yīng)原能夠保持其生物活性為減少深度水解配方粉得變應(yīng)原性，須經(jīng)過加熱、超濾和高壓處理依據(jù)蛋白結(jié)構(gòu)，水解配方粉分為部分和深度水解，但是目前缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)大量數(shù)據(jù)證明水解配方粉用于嬰兒CMA有效第13頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五牛和綿羊、山羊均屬?？祁悇游?，乳汁蛋白有高度同源性與人類以及豬、馬、驢、駱駝等乳汁蛋白結(jié)構(gòu)不相同人乳和駱駝乳汁不含Bosd5（Beta-lactoglobulin）

牛奶變應(yīng)原交叉反應(yīng)性第14頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA的免疫學(xué)機(jī)制腸道屏障異常：新生兒腸道非特異性和特異性屏障功能發(fā)育不完善，腸道通透性高,腸道通過大分子增加。感染、抗生素干擾腸道屏障口服免疫耐受：特應(yīng)質(zhì)或過敏體質(zhì)的家族遺傳性是主要的危險因素之一過早予以配方奶粉喂養(yǎng)。免疫功能不成熟母乳對腸道粘膜屏障的保護(hù)作用。但母親有特異質(zhì)，或飲用奶制品，可能具有致敏作用添加輔食的時間環(huán)境因素FerreiraCT,SeidmanE.Foodallergy:apracticalupdatefromthegastroenterologicalviewpoint.JPediatr(RioJ).2007;83(1):7-20第15頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五口服免疫耐受口服免疫耐受是指對攝入的無損害抗原做出下調(diào)的免疫反應(yīng)，成熟的淋巴結(jié)細(xì)胞對攝入的食物抗原呈現(xiàn)低反應(yīng)性。胃酸、消化酶的作用破壞牛奶的抗原免疫原性。動物實驗證實，干擾牛奶的消化過程，抑制牛奶的免疫耐受，出現(xiàn)牛奶致敏。往小鼠空腸注射未處理的牛血清白蛋白(BSA)，即可引起致敏；注射處理過的多肽BSA，可誘導(dǎo)免疫耐受。肝臟參與高劑量食物抗原的免疫耐受，機(jī)制與腸道相似。第16頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五口服免疫耐受DC發(fā)揮著關(guān)鍵作用：攜帶牛奶蛋白，遷移到腸系膜淋巴結(jié)，在此淋巴結(jié)內(nèi)誘導(dǎo)CD4T細(xì)胞的分化。TLR識別食物抗原，如何影響Treg的機(jī)制不清楚。免疫耐受基本的機(jī)制是介導(dǎo)T細(xì)胞的缺失、無能、抑制、“無知”和凋亡。

耐受與敏感之間的平衡取決于以下因素：1)遺傳背景，2)抗原的天然特性和抗原的量，3)暴露的頻率，4)第一次抗原暴露的年齡，5)宿主的免疫狀態(tài)，6)抗原傳輸?shù)耐緩剑耗溉楹推渌?。?7頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五口服免疫耐受誘導(dǎo)機(jī)制小劑量抗原誘導(dǎo)Treg大劑量抗原誘導(dǎo)無能/缺失視黃酸第18頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五增強(qiáng)免疫應(yīng)答促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖分化黏膜通透性下降，抵御病原菌入侵分泌性IgA增加腸道菌群持續(xù)訓(xùn)練宮內(nèi)無菌狀態(tài)不成熟的免疫系統(tǒng)完全被動免疫出生后健康菌群建立免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟激活主動免疫正常腸道菌群的建立對免疫系統(tǒng)的發(fā)育具有重要意義對腸道黏膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育和激活？促進(jìn)腸粘膜修復(fù)，維護(hù)機(jī)械屏障的完整性，抵御病原菌入侵？第19頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五健康和過敏受試者對變應(yīng)原的免疫應(yīng)答的構(gòu)成變應(yīng)原-特異性T-細(xì)胞反應(yīng)健康非過敏者

1.無或低劑量暴露：無T細(xì)胞增殖或IL反應(yīng)，無超敏反應(yīng)；2.低劑量暴露：PBMCs的Th0反應(yīng)和特異性T細(xì)胞的克隆二者低頻反應(yīng)；3.高劑量暴露：TR1，尤其是IL-10為主的高頻反應(yīng)過敏者

TH2的反應(yīng)是數(shù)量不同的IL-4，IL-5和IL-13，可檢測到低水平的IL-10和IFN-γ

變應(yīng)原SIT

變應(yīng)原誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖減少，TH1和TH2細(xì)胞因子減少，Treg增加血清特異性抗體

健康非過敏者

1.無或低劑量暴露：檢測不到，無超敏反應(yīng)；2.低劑量暴露：檢測到IgG1,IgG4和IgA;3.高劑量暴露：高水平的IgG4,可檢測到IgG1，IgA，和IgE;過敏者

相對高含量的IgE，同時可檢測到低或高水平的IgG1，IgG4和IgA變應(yīng)原SIT

誘導(dǎo)特異性IgG4出現(xiàn)，相當(dāng)時間后特異性IgE水平下降

第20頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五FcereceptorIGEBINDINGMASTCELL,BASOPHILALLERGENDENDRITICCELLProcessedallergenTH2CELLATOPICBACKGROUNDIL-4,IL-13IGESECRETINGCELLIGECROSS-LINKINGBYTHEALLERGENCHEMICALMEDIATORSleukotrienehistamineCytokines(IL-4,IL-5,TNF-a)過敏反應(yīng),急性過敏反應(yīng),哮喘IgE-介導(dǎo)的CMA發(fā)病機(jī)理致敏觸發(fā)第21頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五非IgE-介導(dǎo)的CMA是多種因素參與：

IgA或IgG抗體-牛奶蛋白抗原免疫復(fù)合物（III變態(tài)反應(yīng)）牛奶蛋白抗原直接刺激T細(xì)胞（IV變態(tài)反應(yīng)）這些變態(tài)反應(yīng)的結(jié)果：

細(xì)胞因子釋放和牛奶蛋白特異性抗體產(chǎn)生增多，導(dǎo)致炎癥的級聯(lián)反應(yīng)錯綜復(fù)雜的免疫反應(yīng)致使臨床癥狀的延遲出現(xiàn)這2種的變態(tài)反應(yīng)的臨床癥狀會相互重疊，依據(jù)病史很難確診。非IgE-介導(dǎo)的CMA發(fā)病機(jī)理BrillH.Approachtomilkproteinallergyininfants.CanFamPhysician2008;54:1258-1264第22頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五非IgE-介導(dǎo)的CMA發(fā)病機(jī)理Non-IgEMediated？第23頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五食物特異性IgG與IgG4食物特異性IgGIgG是血清中含量最高的免疫球蛋白，最重要的抗感染分子食物特異性IgG是否介導(dǎo)Ⅲ變態(tài)反應(yīng)目前有一些證據(jù)，但沒有得到公認(rèn)食物不耐受的命名不具科學(xué)性食物特異性IgG4IgG1：激活補(bǔ)體和結(jié)合吞噬細(xì)胞的能力IgG2：對多糖抗原的免疫和應(yīng)答IgG3：對蛋白質(zhì)及多肽類抗原的免疫應(yīng)答IgG4：參與過敏反應(yīng)，IgG4相關(guān)性疾病食物特異性IgG4：特異性強(qiáng)于IgG，與IBS有一定的相關(guān)性，IBD飲食回避后癥狀顯著改善第24頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五食物特異性IgG與IgG4高度相關(guān)性一項RCT有關(guān)150名IBS的研究，特異性IgG陽性病例對相關(guān)特異性食物回避12周，較對照組癥狀顯著改善。Atkinsonetal.,2004幾項非RCT有關(guān)慢性疾病癥狀：胃腸道、偏頭痛、鼻鼻竇、喉等，疲勞，皮膚搔癢以及行為問題，對特異性IgG食物回避2周以上，癥狀改善。Reesetal.,2005;HardmanandHart,2007;Dixon,2000;兒童食物特異性IgE升高，同時檢測到大多數(shù)特異性IgG4亦增高。MCGOWANETAL.JALLERGYCLINIMMUNOL,2014目前的認(rèn)識基礎(chǔ)研究沒有證據(jù)表明：IgA,IgM,IgG,和IgG亞群參與食物過敏反應(yīng)。SampsonHA,etal.JAllergyClinImmunol2014特異性IgG4,捕獲變應(yīng)原先于其到達(dá)效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合的IgE，有效預(yù)防肥大細(xì)胞和堿性細(xì)胞的激活。IgG4作為引入變應(yīng)原劑量的一個標(biāo)志

，具有調(diào)節(jié)變應(yīng)原的免疫反應(yīng)的能力。特異性免疫療法（SIT）發(fā)現(xiàn)變應(yīng)原特異性IgG4可能是通過對變應(yīng)原結(jié)合，直接競爭和‘阻斷’相同表位的IgE作用。SIT顯示特異性IgG4有10-100倍的升高

。IgG4是SIT阻斷IgE介導(dǎo)變態(tài)免疫反應(yīng)一個標(biāo)志。AkdisCA,AkdisM..JournalofAllergyandClinicalImmunology,2011,127(1):18-27.第25頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五炎癥過程發(fā)生部位在胃腸道，免疫炎癥致使腸上皮細(xì)胞處于高通透性狀態(tài)，可能會增加暴露牛奶蛋白抗原。TNF-α和TNF-γ拮抗TGF-β和IL-10介導(dǎo)的口服免疫耐受。

第26頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五非IgE-介導(dǎo)的CMA發(fā)病機(jī)理的新認(rèn)識免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體參與，或T細(xì)胞/肥大細(xì)胞/神經(jīng)元相互作用引起平滑肌活動和腸動力的功能性改變。推測T細(xì)胞通過分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-13和GM-CSF,激活嗜酸性細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。牛奶蛋白過敏原激活巨噬細(xì)胞，后者可以分泌細(xì)胞因子（IL-1,IL-6,IL-8,GM-CSF,TNF-ɑ）和血管活性介質(zhì)，如PAF和白三烯，這些活性物質(zhì)加重細(xì)胞的炎癥。受到累積的腸上皮細(xì)胞釋放細(xì)胞介質(zhì)（IL-1,IL-6,IL-8,IL-11,GM-CSF）、趨化因子（RANTES,MCP-3,MCP-4,eotaxin）以及其他介質(zhì)（白三烯,PGs,15-HETE,endothelin-1）。以上反應(yīng)結(jié)果:慢性的細(xì)胞炎癥以及出現(xiàn)CMA的臨床癥狀。RANTES：regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecretedMCP：單核細(xì)胞趨化蛋白；Eotaxin：嗜酸細(xì)胞活化趨化因子；15-HETE：15-羥化二十烷四烯酸；endothelin：內(nèi)皮素FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-125.第27頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA癥狀出現(xiàn)的時間喂養(yǎng)牛奶后，出現(xiàn)過敏癥狀的時間在1-36周不等75%-90%的患兒在4周內(nèi)出現(xiàn)癥狀2-23%在母乳喂養(yǎng)期間出現(xiàn)癥狀一少部分患兒在第一次喂飼配方奶及出現(xiàn)癥狀臨床上沒有特定的癥狀

SaarinenKM.Riskfactorsandcharacteristicsofcow’smilkallergyCOW'S.MedicalFacultyoftheUniversityofHelsinki，Helsinki，2000：1-72第28頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA癥狀出現(xiàn)的比例1000名牛奶過敏嬰兒出一種以上的過敏癥狀比例是55%特應(yīng)性+胃腸道癥狀22%胃腸道癥狀9%特應(yīng)性癥狀5%急性IgE、特應(yīng)性和胃腸道癥狀4%特應(yīng)性、胃腸道癥狀和生長發(fā)育遲緩3%胃腸道癥狀和生長發(fā)育遲緩

約98%有臨床癥狀

第29頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五速發(fā)型過敏反應(yīng)的表現(xiàn)攝入牛奶數(shù)分鐘到一個小時出現(xiàn)過敏癥狀皮膚黏膜：搔癢、蕁麻疹、濕疹，嘴唇、舌、面部、咽部水腫消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉、腸脹氣、腸痙攣呼吸系統(tǒng)：流涕、噴嚏、鼻塞、咳嗽、喘息甚至過敏性休克（罕見）

臨床上容易識別和診斷為CMA第30頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五第31頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五IgE-介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)第32頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五任何年齡都會對牛奶過敏，但絕大多數(shù)患兒在12個月齡前出現(xiàn)癥狀，常在進(jìn)食配方奶粉一周后出現(xiàn)過敏癥狀。反芻或反流、厭食或拒食、嘔吐、腹瀉、粘液便伴直腸出血等，導(dǎo)致嚴(yán)重營養(yǎng)不良或生長發(fā)育落后、水腫型營養(yǎng)不良、低鈣血癥和佝僂病等。機(jī)制可能是IgE-介導(dǎo)和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的混合型變態(tài)反應(yīng)，或細(xì)胞免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。BenhamouAH,Sch?ppiMGTempia，etal.SwissMedWkly2009;139:300-307.遲發(fā)型CMA識別比較困難第33頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA

的種類第34頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA的消化道表現(xiàn)邵潔.兒童食物過敏的診斷和治療.中華醫(yī)學(xué)會視聽教材2009第35頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA癥狀為基礎(chǔ)的臨床評分

（牛奶蛋白不耐受評分-1）

第36頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA癥狀為基礎(chǔ)的臨床評分

（牛奶蛋白不耐受評分-2）

VandenplasY,DeGreefE,DevrekerT.Treatmentofcow'smilkproteinallergy[J].Pediatricgastroenterology,hepatology&nutrition,2014,17(1):1-5.總分值>=12分有意義：至少有2個癥狀，分值大；多數(shù)伴有3個癥狀。此量表不能篩查出急性過敏癥狀的嬰幼兒（IgE介導(dǎo)的）第37頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五IgE介導(dǎo)或細(xì)胞介導(dǎo)新生兒和小嬰兒國內(nèi)較少報道癥狀：因嗜酸性粒細(xì)胞炎癥侵犯的部位及程度而表現(xiàn)不同如胃腸道受累范圍廣、病程長、病情重者常表現(xiàn)有體重下降、生長遲緩、吞咽困難、嘔吐腹瀉、便血、嚴(yán)重病例可有缺鐵性貧血嗜酸性粒細(xì)胞侵潤性炎癥可導(dǎo)致胃腸道梗阻、低蛋白血癥和蛋白丟失腸病，可致水腫、腹水病理檢查：嗜酸細(xì)胞侵潤，外周血嗜酸細(xì)胞增多中國新生兒科雜志.2009;24:270-2過敏性嗜酸細(xì)胞性胃腸炎第38頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五食物蛋白誘發(fā)胃腸綜合征（FPIES）

非-IgE介導(dǎo)，典型的牛奶和大豆誘導(dǎo)常見牛奶和大豆過敏疾病譜可能包括嬰兒過度哭鬧、便秘、隱性便血#Solidfoodsimplicated:fish,corn,chicken,turkey,vegetablesNowak-WegrzynetalPediatrics2003

ZapateroRemonLetal.AllergolImmunopathol2005第39頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五好發(fā)于8-12月的嬰兒，母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能會延遲發(fā)病臨床表現(xiàn)：

不安、煩躁

喂奶后1-3小時反復(fù)嘔吐

血性腹瀉，個別可致脫水

貧血

腹脹

生長發(fā)育遲緩

對食魚、貝類過敏的年長兒童可能會出現(xiàn)相似表現(xiàn)：延遲發(fā)作的頑固的惡心、痙攣性腹痛和反復(fù)發(fā)作嘔吐病理檢查：黏膜總體完好，可見隱窩膿腫和廣泛炎癥細(xì)胞侵潤，小腸可見炎癥及絨毛損傷預(yù)后：18個月50%可恢復(fù)，3歲90%恢復(fù)非IgE介導(dǎo):胃腸道食物蛋白誘導(dǎo)的

小腸結(jié)腸炎綜合征

AdaptedfromJAllergyClinImmunol.2004;113:808-809臨床表現(xiàn)與敗血癥、急腹癥等其他更為常見的兒科疾病相似，常被誤診第40頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五胃腸道食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征:

16-YearExperience35例確診前多次發(fā)病，共發(fā)作66次最初發(fā)病年齡平均5.5月29例對一種食物反應(yīng)，6例對2種食物反應(yīng)10例行食物激發(fā)實驗，反應(yīng)時間0.8-2.5小時Children’sHospitalatWestmead,Sydney,Australia警示：FPIES非常容易誤診Pediatrics2009;123:e459–e464第41頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA引起小兒便秘有爭論部分便秘患兒血清顯示免疫機(jī)制異常支持CMA，但仍缺乏便秘和CMA之間生理學(xué)、免疫學(xué)和生化相互關(guān)系的有利證據(jù)。停止牛奶攝入，70%的患兒便秘癥狀改善。內(nèi)鏡以及活檢免疫組化證實便秘與CMA有關(guān)。現(xiàn)有的報道：嬰幼兒的便秘是由IgE介導(dǎo)，成人是由非IgE介導(dǎo)。由CMA引起的便秘，常伴有肛裂和直腸嗜酸性細(xì)胞增多，表現(xiàn)為：排便疼痛、肛周紅斑或濕疹以及肛裂。限制牛奶12月，即可耐受，飲奶不再發(fā)生便秘。CarroccioA,IaconoG.Chronicconstipationandfoodhypersensitivity–anntriguingrelationship.AlimentPharmacolTher.2006;24:1295–1304.第42頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五

特異性IgE的檢測/皮膚點次試驗飲食回避及食物激發(fā)試驗激發(fā)試驗

開放性牛奶激發(fā)試驗

雙盲、安慰劑對照的牛奶激發(fā)試驗(DBPCCMC)

CMA的診斷第43頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五

100%確診率與SPT皮丘直徑

<2歲 >2歲

Cowmilk >3mm？ >6mm？Egg >5mm >7mmPeanut >4mm >8mmSporikRetal.,ClinExpAllergy2000;30:1540-1546HillD.J.etal,PaediatrAllergyImmunol2004:15:435＜12月SPT敏感率低(0.55,95%CI:0.49–0.61)特異性(0.75,95%CI:0.69–0.80）1歲以上SPT敏感率較高(0.81,95%CI:0.77–0.85)，特異性（0.72,95%CI:0.68–0.76).第44頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五牛奶SPT陽性表示是IgE-介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。牛奶SPT直徑為≥3mm，有49–70%病人可以不做口服食物激發(fā)試驗，誤診率為5–6%。牛奶SPT≤3mm判斷為陰性，約67–72%不必做口服食物激發(fā)試驗，誤診率為2–4%。牛奶SPT直徑為≥3mm不能作為簡單的診斷依據(jù)，需要進(jìn)行口服食物激發(fā)試驗確診。FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-125.第45頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五SPT的影響因素應(yīng)經(jīng)激發(fā)試驗確診（病史曾有明確高度過敏癥狀者，可考慮SIgE）嬰兒皮膚肥大細(xì)胞數(shù)量和體內(nèi)IgE過低SPT陰性預(yù)報正確率僅為80%-85%病史提示食物過敏，SPT結(jié)果＜3mm的嬰幼兒（＜18個月者），或大的紅暈而丘疹＜3mm尚不能確定者第46頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五SPT的影響因素激素對SPT結(jié)果的影響短期口服激素(30mg／w)不抑制SPT反應(yīng)。長期口服激素(>20mg/day)可出現(xiàn)免疫抑制。TaskForceonAllergySkin：TestingInVivoDiagnosticTestsofImmediateHypersensitivityReactions．9/04/2008PHILIPPINESOCIETYOFALLERGY,ASTHMAANDIMMUNOLOGY,INC吸入激素是否抑制尚未研究，但吸入激素的全身作用小，可能對SPT反應(yīng)抑制小。第47頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五特異性IgE的檢測牛奶特異性IgE對診斷CMA的特異性和敏感性無法取代食物激發(fā)試驗。食物激發(fā)試驗用于診斷CMA，無須測定特異性IgE抗體。FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-125.第48頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五經(jīng)口食物激發(fā)試驗(OFC)經(jīng)口食物激發(fā)試驗(OFC)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)開放式（參與試驗都知道是牛奶）；單盲（只有醫(yī)生知道是否是牛奶）；雙盲、安慰劑對照的牛奶激發(fā)試驗(DBPCCMC)。速發(fā)型：2小時內(nèi)；遲發(fā)型：2小時—數(shù)天，最長14天。對象是：SPT陽性、特異性IgE≥0.35IU/L，以及高度懷疑CMA，SPT以及特異性IgE陰性的病例；第49頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五飲食回避試驗病史中胃腸道癥狀明顯，而SPT與SIgE結(jié)果均不明確者，可進(jìn)行診斷性治療，采用飲食回避。方法：首先告知患者記錄癥狀2周。隨后進(jìn)行可疑食物回避2周,如果食物回避2周后癥狀無明顯改善，則患者主訴癥狀未必與該食物有關(guān),或許存在其他原因。如飲食回避后癥狀改善,可初步診斷，確診則仍需要進(jìn)一步進(jìn)行激發(fā)試驗。第50頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五診斷病史和實驗室檢查結(jié)合診斷過敏History病史No(-)*實驗室檢查No(-)NotClear(±)

Indicator(+)NoNoOFCOFCOFCOFCOFCOFCIndicator(+)NotClear(±)Allergy*SPTSIgE第51頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五臨床表現(xiàn)不能用感染、外科急腹癥、先天遺傳代謝病等解釋的突發(fā)性嘔吐、昏睡、面色蒼白、腹瀉，而數(shù)小時前有新食物再次攝入家族史和既往史父母特應(yīng)性體質(zhì)，食物過敏史實驗室檢查IgE陰性不能排除診斷，特異性IgG和皮膚斑貼試驗可能陽性診斷性治療直腸結(jié)腸鏡檢查中國新生兒科雜志.2009;24:270-2非IgE介導(dǎo)食物過敏性胃腸道疾病的診斷第52頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五CMA的治療牛奶蛋白回避是主要的治療方法。母乳喂養(yǎng)、2歲以上兒童不必使用替代配方粉。2歲以下兒童必須使用替代配方粉。第53頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五不同國家治療CMA的推薦第54頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五小于1歲配方奶喂養(yǎng)兒童疑有輕-中度CMA檢查：SPT特異性IgE病史不詳?shù)乃侔l(fā)反應(yīng)：嘔吐口周綜合征、血管神經(jīng)水腫喘息、鼻炎、干咳病史明確執(zhí)行飲食回避，無須食物激發(fā)遲發(fā)反應(yīng)：輕、中變應(yīng)性皮炎腹瀉、血便、缺鐵性貧血GERD、便秘（排除其他原因）嬰兒腸絞痛輕度變應(yīng)性皮炎：無CMA病史，不限制飲食檢查：SPT、特異性IgE、大便嗜酸性細(xì)胞或血便飲食回避2-4周（胃腸道癥狀回避4周）：深度水解配方粉＞6月，大豆配方粉（無胃腸道癥狀者）特異性IgE陽性、明確CM速發(fā)反應(yīng)是癥狀改善？否口服激發(fā)實驗（特異性IgE陽性/SPT陽性）回避牛奶至少6月或年齡至9-12月，GERD可適當(dāng)縮短時間陽性陰性常規(guī)配方奶喂養(yǎng)特異性IgE陽性特異性IgE陰性變應(yīng)性皮炎氨基酸配方粉口服激發(fā)實驗未改善常規(guī)配方奶喂養(yǎng)Caffarellietal.ItalianJournalofPediatrics2010,36:5第55頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五小于1歲配方奶喂養(yǎng)兒童疑有重度CMA速發(fā)反應(yīng)：咽喉水腫重癥哮喘發(fā)作或呼吸窘迫速發(fā)型過敏反應(yīng)遲發(fā)反應(yīng)：慢性腹瀉、慢性嘔吐、拒食和發(fā)育不良血便伴有缺鐵性貧血低蛋白丟失腸病伴有低蛋白血癥嗜酸性食管-胃腸?。ɑ顧z證實）相應(yīng)?？茣\SPT、特異性IgE測定飲食回避：大豆配方粉（＞6月）或深度水解粉或氨基酸粉12月齡后行口服激發(fā)實驗，不宜在6-12做激發(fā)實驗監(jiān)護(hù)下使用深度水解粉和大豆粉，不耐受給予氨基酸粉是癥狀改善？否飲食回避6-12月后行CM激發(fā)實驗或年齡1歲以上常規(guī)配方奶喂養(yǎng)深度水解粉或氨基酸粉發(fā)育不良、貧血、低蛋白血癥：氨基酸粉10天—6周后，可試轉(zhuǎn)換深度水解粉Caffarellietal.ItalianJournalofPediatrics2010,36:5第56頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五母乳喂養(yǎng)兒疑有CMA：變應(yīng)性皮炎、嘔吐、腹瀉、血便、GERD發(fā)育不良，嬰兒腸絞痛臨床評估和過敏家族史如果必要時母親飲用深度水解粉或大豆配方粉（嬰兒＞6月）12月齡后行口服激發(fā)實驗，不宜在6-12做激發(fā)實驗是輕度癥狀否母親食牛奶一周不再限制母親飲食孕母回避牛奶制品2-4周中、重度癥狀無飲食限制檢查：SPT、特異性IgE、大便嗜酸性細(xì)胞或血便癥狀改善癥狀變化是否孕母回避牛奶制品Caffarellietal.ItalianJournalofPediatrics2010,36:5第57頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五嬰兒食物過敏飲食治療的意義緩解即時癥狀，保證患兒正常生長發(fā)育和生活質(zhì)量阻斷“過敏進(jìn)程（allergymarch）”,即防止隨后各年齡期其他過敏性疾病的發(fā)生。

邵潔.中華兒科雜志2006年44；684

中華醫(yī)學(xué)會免疫學(xué)組.中華兒科雜志2007年45；824第58頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五嬰兒食物過敏的飲食治療:替代母乳或牛奶配方奶粉CMA嬰兒可用哪些配方奶粉?大豆配方奶?水解蛋白配方奶粉? 乳清蛋白，酪蛋白，其他蛋白質(zhì)? 加或不加乳糖

加或不加MCT氨基酸配方奶粉?第59頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五還存在過敏？大豆蛋白生物學(xué)效價蛋白質(zhì)含量

植酸植物雌激素大豆蛋白嬰兒配方奶粉?EUSCFReport2003,EUDirectiveonInfantFormulaandFollow-onFormula2006第60頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五結(jié)論：深度水解配方和氨基酸配方，

而不是部分水解配方，是牛乳過敏個體的最佳選擇第61頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五口服免疫療法OralIT(OIT)swallowedwithfoodopenandblindedstudiesmg–gmsoffoodCMA的口服免疫療法臨床效果不確切。頻繁和嚴(yán)重的副作用制約著臨床受益。第62頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五Fig1JournalofAllergyandClinicalImmunology

2011127,18-27DOI:(10.1016/j.jaci.2010.11.030)Copyright?2010AmericanAcademyofAllergy,Asthma&ImmunologyTermsandConditions第63頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五Fig2JournalofAllergyandClinicalImmunology

2011127,18-27DOI:(10.1016/j.jaci.2010.11.030)Copyright?2010AmericanAcademyofAllergy,Asthma&ImmunologyTermsandConditions第64頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五加熱（高溫)后的牛奶和雞蛋可能的

免疫治療效果

Lemon-MuleH.JACI2008:122:977;Nowak-WegrzynA.JACI2008:122:342;SchrefflerWG.JACI2009:123:43~75%通過口服耐受試驗，過敏兒童對加熱制品的耐受

RegulatoryTcells

Associatedwithreductionsin:specificIgEPSTbasophilactivationTregactivation第65頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五食物口服免疫耐受療法的反應(yīng)模式

Nowak-WegrzynJACIMarch2011第66頁，共75頁，2022年，5月20日，10點34分，星期五Maintenance*FoodChallenge#1(OFC1)Desensitization4000mgInitialescalationday–6mg1peanut=300mg Varshneyetal.JACIMarch2011DoseEscalationPe