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文檔簡介

3/3分析方法學(xué)驗(yàn)證及確認(rèn)管理規(guī)程完整質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)

1.目的:制定分析方法學(xué)驗(yàn)證及確認(rèn)的管理規(guī)程。

2.圍:適用于分析方法學(xué)的驗(yàn)證及確認(rèn)。

3.責(zé)任:QC檢測員,QC主管。

4.容:

4.1方法驗(yàn)證

方法驗(yàn)證就是根據(jù)檢驗(yàn)項(xiàng)米的要求,預(yù)先設(shè)置一定的驗(yàn)證容和驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)要求,并通過設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來驗(yàn)證所采用的分析方法是都符合檢驗(yàn)項(xiàng)目的要求。

4.1.1方法驗(yàn)證的一般原則

通常情況下,分析方法需進(jìn)行方法驗(yàn)證。對于僅需按照實(shí)驗(yàn)室日常測試操作步驟即可測定的檢驗(yàn)項(xiàng)目不需要進(jìn)行驗(yàn)證,如外觀、崩解時(shí)限、密度、重量、pH值、灰分、裝量等。

方法學(xué)驗(yàn)證的容應(yīng)根據(jù)檢驗(yàn)項(xiàng)目的要求,結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定。

同一分析方法用于不同的檢驗(yàn)項(xiàng)目會(huì)有不同的驗(yàn)證要求。

4.1.2需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)項(xiàng)目

檢驗(yàn)項(xiàng)目是為控制藥品質(zhì)量,保證藥品安全有效而設(shè)定的測試項(xiàng)目,根據(jù)檢驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)定目的和驗(yàn)證容的不同要求,需驗(yàn)證的檢驗(yàn)項(xiàng)目分為四類:

1.鑒別試驗(yàn);

2.雜質(zhì)的限度檢查;

3.雜質(zhì)的定量測定;

4.含量測定,包含原料藥或制劑中有效成分的含量,制劑中其他成分(如防腐劑等)的含量,溶出度與釋放度等檢查中的溶出量。以及含量均勻度。

除此之外還有一些物理項(xiàng)目的檢測如粒徑分布、旋光度、熔點(diǎn)和硬度,其要求與其他檢驗(yàn)項(xiàng)目有所不同,通常其分析方法驗(yàn)證應(yīng)有不同的要求。

鑒別的目的在于判定被分析物是目標(biāo)化合物,而非其他物質(zhì)。用于鑒別的分析方法要求具有較強(qiáng)的專屬性和耐用性。

雜質(zhì)檢查主要用于控制主成分意外的雜質(zhì),如無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)等。雜質(zhì)檢查分為限度檢查和定量測定這兩部分。用于限度檢查的分析方法驗(yàn)證側(cè)重專屬性、檢測限和耐用性。用于定量測定的分析方法驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)專屬性、準(zhǔn)確度、精確度、線性、圍、定量限和耐用性。

含量測定對準(zhǔn)確度要求較高,因此所采用的分析方法要求具有一定的專屬性、準(zhǔn)確度和線性要求。

《中國藥典》2010年版中規(guī)定了不同的檢驗(yàn)項(xiàng)目需要驗(yàn)證不同的容,詳見表一:

表一驗(yàn)證項(xiàng)目和驗(yàn)證容

備注:

1.*:已有重現(xiàn)性驗(yàn)證,不需驗(yàn)證中間精密度;

2.**:如一種方法不夠?qū)?,可由其他分析方法予以補(bǔ)充;

3.***:視具體情況予以驗(yàn)證;

4.“是”代表該項(xiàng)容需要驗(yàn)證,“否”代表該項(xiàng)容不需要驗(yàn)證。

4.1.3方法驗(yàn)證容

4.1.3.1準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度。一般用回收率表示。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的圍測試。

(1)驗(yàn)證方法

準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的圍建立,至少用9個(gè)測定結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。例如,設(shè)計(jì)3個(gè)不同濃度,每個(gè)濃度各分別制備3份供試品溶液,進(jìn)行測定。

準(zhǔn)確度是定量測定的必要條件,因此含量測定、雜質(zhì)定量測定均需驗(yàn)證準(zhǔn)確度。原料藥與制劑所用的具體方法見表二。

表二準(zhǔn)確度驗(yàn)證方法

例如:測定含量的準(zhǔn)確度,按標(biāo)示的80%,100%和120%配制三個(gè)濃度的溶液,每個(gè)濃度各分別制備3份供試品溶液,進(jìn)行測定。根據(jù)測定結(jié)果與配制濃度計(jì)算出平均回收率以及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。

(2)數(shù)據(jù)要求

需報(bào)告已知加入量的回收率(%),或測定結(jié)果平均值與真實(shí)值之差及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差或可信限。

4.1.3.2精密度

精密度系指在規(guī)定的測試條件下,同一均勻供試品,經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。

精密度與準(zhǔn)確度不同。精密度體現(xiàn)了多次重復(fù)測定同一被分析物時(shí)各測定值之間的接近程度,但它不能表達(dá)與已建立的真實(shí)值或者參考值之間的符合程度,后者由準(zhǔn)確度來測定。通過一系列的測定值,可以得到良好的精密度,但是由于所用分析方法存在的偏差,所得的平均值不一定與真實(shí)值或參考值相符,在這種狀況下,需要修改方法以消除偏差。

(1)驗(yàn)證方法

精密度可從重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性三個(gè)層次考察。詳見表三。

表三精密度驗(yàn)證方法

(2)數(shù)據(jù)要求

均應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差和可信限。

4.1.3.3專屬性

專屬性系指在其他成分(如:雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等)可能存在下,采用的方法能正確測定出被測物的特性。

通常,鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查、含量測定均應(yīng)考察其專屬性。如一種方法不夠?qū)?,可由其他分析方法予以補(bǔ)充。例如檢測具有旋光特性的活性物質(zhì),除采用非手性薄層色譜法或高效液相色譜法外,還應(yīng)增加旋光度的檢查。

驗(yàn)證方法見表四。

表四專屬性驗(yàn)證方法

4.1.3.4檢測限

檢測限(LOD或DL)系指試驗(yàn)中的被測物能夠被檢測出的最低量。

藥品的雜質(zhì)測定,應(yīng)通過測試確定方法的檢測限。

(1)驗(yàn)證方法(表五)

表五雜質(zhì)測定檢測限驗(yàn)證方法

(2)數(shù)據(jù)要求

應(yīng)附測試圖譜,說明測試過程和檢測限結(jié)果。

4.1.3.5定量限

定量限(LOQ或QL)系指試樣中的被測物能夠被定量測定的最低量,其被測結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度和精密度。

雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量測定方法研究時(shí),應(yīng)確定方法的定量限。

(1)驗(yàn)證方法(表六)

表六雜質(zhì)定量測定驗(yàn)證方法

4.1.3.6線性

線性是指在設(shè)計(jì)的測定圍,檢測結(jié)果與試樣中被測物的濃度直接呈正比關(guān)系的程度。

線性是定量測定的基礎(chǔ),涉及定量測定的項(xiàng)目,如雜質(zhì)定量測定和含量測定均需驗(yàn)證線性。

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