華氏巨球蛋白血癥診療規(guī)范(劉庭波組)

華氏巨球蛋白血癥診療規(guī)范(2014版)原發(fā)性巨球蛋白血癥是一種B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。因首先被瑞典學(xué)者Waldenstrom發(fā)現(xiàn)，故又稱(chēng)華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrommacroglobulinemia,WM)。其特點(diǎn)是漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓及髓外組織，合成及分泌單克隆性IgM。WM以高粘滯血癥、肝脾大、血清單克隆IgM增多，骨髓象顯示彌漫性增生漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞為特征，病因還不明確。據(jù)國(guó)外統(tǒng)計(jì)，WM年發(fā)病率為0.3/10萬(wàn)，約占血液系統(tǒng)腫瘤的1%-2%。一、臨床表現(xiàn)多見(jiàn)于老年，中位發(fā)病年齡為63歲，40歲以下患者罕見(jiàn)，男性多于女性，起病緩慢，早期僅有乏力、納差、消瘦等一般癥狀，隨著疾病的進(jìn)展，出現(xiàn)貧血、出血、肝、脾和/或淋巴結(jié)腫大、高粘滯綜合征、周?chē)杏X(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、腎功能損害等特殊的臨床表現(xiàn)。高粘滯血癥的患者常有視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張、扭曲和雙側(cè)視盤(pán)水腫。淋巴結(jié)、肝和脾可腫大。該病呈惰性過(guò)程，患者可能幾年不需要特殊的治療。華氏巨球蛋白血癥的嚙床表現(xiàn)及特點(diǎn)臨床表現(xiàn)特點(diǎn)是最常見(jiàn)的臨床癥狀，大多數(shù)患者初診時(shí)就有貧血，晚期笳血更明顯出血多表現(xiàn)為皮膚粘膜出血：晚期可發(fā)生內(nèi)臟和腦出血腎臟功能不全腎功能不全發(fā)生率明顯少于骨髓瘤。接近肥外的患者尿中有免疫球蛋白較鏈，但2ah很少超過(guò)2.口克。工m喳白常沉積在腎小球基膜內(nèi)皮側(cè)，引起腎小球毛細(xì)血管堵塞雷諾現(xiàn)象如工鰥是冷球蛋白的患者，常訴冷敏感且易發(fā)生尊麻疹-胺端發(fā)絹或雷諾現(xiàn)建皮膚損害皮根表現(xiàn)多樣化;如紫羸、潰瘍.茸麻疹和肉色半透明瘙癢性在疹，皮疹若發(fā)生在瞼板口可出現(xiàn)眼臉增厚和上瞼下垂口伴冷球蛋白血癥的患者常有潰瘍和/我瘙癢性皮疹神經(jīng)病變很少見(jiàn)，以緩慢進(jìn)屣的對(duì)稱(chēng)性周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病為常見(jiàn)，下肢重千上肢二、實(shí)驗(yàn)室檢查.血常規(guī)檢查患者大多數(shù)有貧血，1輕度至中度貧血，1呈正細(xì)胞正色素性，紅細(xì)胞呈緡錢(qián)樣排列。通常白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)正常，偶見(jiàn)嚴(yán)重血小板減少。.骨髓檢查WM因累及骨髓，因此骨髓穿刺可“干抽”，因此必須進(jìn)行骨髓活檢。根據(jù)骨髓浸潤(rùn)的形式將其分為3個(gè)亞型:①淋巴漿細(xì)胞樣型（占47%），由漿細(xì)胞樣分化的小淋巴細(xì)胞構(gòu)成，呈結(jié)節(jié)型；②淋巴漿細(xì)胞型（占42%），主要由小淋巴細(xì)胞和成熟漿細(xì)胞混合構(gòu)成，肥大細(xì)胞也可明顯存在，呈間質(zhì)性或結(jié)節(jié)樣；③多形型，細(xì)胞類(lèi)型多，包括小淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞樣細(xì)胞，漿細(xì)胞，大變形細(xì)胞及含有絲分裂的免疫母細(xì)胞。核內(nèi)過(guò)碘酸-雪夫（PAS）反應(yīng)常呈塊狀強(qiáng)陽(yáng)性。.免疫學(xué)檢查WM的淋巴樣漿細(xì)胞表達(dá)全B細(xì)胞標(biāo)志物（CD19、CD20、CD22）、胞質(zhì)Ig、FMC7、BCL-2、PAX5、CD38和CD79a。5%-20%的患者表達(dá)CD5,CD10和CD23一般不表達(dá)。用高分辨蛋白電泳與免疫固定電泳同時(shí)檢測(cè)患者的血清和尿，以鑒別單克隆IgM蛋白。75%-80%患者單克隆IgM輕鏈為k鏈。血清單克隆IgM濃度在15-45g/L之間。60%WM患者82-微球蛋白（B2-MG）升高（＞3mg/L）10%患者可檢出冷球蛋白..細(xì)胞遺傳學(xué)檢查常見(jiàn)的遺傳學(xué)異常有染色體缺失del（6q）（占55%）、4或5號(hào)染色體三體、8號(hào)染色體單體。.血粘滯性測(cè)定全血粘滯性測(cè)量中低切變率是提示W(wǎng)M患者血流動(dòng)力學(xué)改變的最好指標(biāo)，由于M蛋白與高粘滯綜合征相關(guān)，且與臨床癥狀相關(guān)，M蛋白的高低可作為血漿置換的指征。眼底鏡檢查也是診斷高粘滯性的方法，可見(jiàn)視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張呈結(jié)節(jié)狀伴滲出、出血、視乳頭水腫。.其他檢查①4血沉ESR明顯增加，?！?00mm/h,因?yàn)镮gM黏附紅細(xì)胞表面使紅細(xì)胞表面的負(fù)電荷之間的排斥力下降而相互聚集，導(dǎo)致ESR明顯升高。但如果血中IgM含量太高，由于血粘度大大增加，使ESR不增快反而減慢，經(jīng)過(guò)治療后，當(dāng)IgM有所下降時(shí)，ESR才表現(xiàn)為明顯增加。②止凝血檢查：i凝血酶原時(shí)間(PT)和部分凝血活酶時(shí)間(PTT)常延長(zhǎng)，這是由于IgM與多種凝血因子形成復(fù)合體而使因子的活性下降；血小板也由于IgM的覆蓋在血小板表面影響血小板功能，如血小板粘附、聚集功能可下降;③還有部分患者血清補(bǔ)體水平下降、高尿酸血癥、低膽固醇、抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性等；由于IgM大量增加，導(dǎo)致血型鑒定和配血試驗(yàn)困難。同時(shí)可見(jiàn)類(lèi)風(fēng)濕因子假陽(yáng)性、梅毒血清反應(yīng)呈假陽(yáng)性等。三、診斷和鑒別診斷現(xiàn)在臨床仍廣泛沿用2002年第二屆國(guó)際工作組制定的WM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：?jiǎn)慰寺gM血癥(IgM濃度不限)；骨髓小淋巴細(xì)胞、淋巴樣漿細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)；骨髓浸潤(rùn)呈彌漫性、間質(zhì)性或結(jié)節(jié)性免疫表型特點(diǎn)為sIgM+、CD19+、CD20+，而CD5、CD10、CD23大多為陰性，但有10%-20%患者可能為陽(yáng)性。2008年WHO制定了WM新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤并骨髓侵犯、單克隆IgM血癥(IgM濃度不限)。WM分為兩種類(lèi)型：有癥狀型和無(wú)癥狀型。應(yīng)與以下疾病相鑒別：血清IgM增多相關(guān)疾病、IgM-MGUS、其他B淋巴細(xì)胞增殖性疾病、IgM型MM等。

WM需要與其他產(chǎn)生單克隆IgM的淋巴系統(tǒng)腫瘤鑒別疾病臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查USIgM-MG常無(wú)癥狀沒(méi)有淋巴樣漿細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)的證據(jù)MMIgM型MM中罕見(jiàn)(僅1%)，常有骨骼的破壞骨髓中漿細(xì)胞浸潤(rùn)脾邊緣區(qū)淋巴瘤常有脾大高表達(dá)CD22、CD11c)(SMZLCLL肝大、脾大、淋巴成熟小B淋巴細(xì)胞骨結(jié)腫大髓浸潤(rùn)，CD5+套細(xì)胞常累及肝、脾、淋CD5+,90%有淋巴瘤巴結(jié)及結(jié)外組織t(11;14)(q13;q32)(MZL)濾泡淋多發(fā)淋巴結(jié)腫大小裂淋巴細(xì)胞，常有巴瘤BCL-2重排本病與特發(fā)性單克隆性巨球蛋白血癥的鑒別見(jiàn)下表。華氏巨球蛋白血癥與理性單克隆巨尊蛋白血癥晌鑒界鑒別點(diǎn)良性單克隆巨球蛋白血癥華氏巨球蛋白血癥癥狀常無(wú)癥狀，可有周?chē)窠?jīng)病變或冷敏感乏力、消瘦、頭痛、鼻出血、神經(jīng)癥狀或冷敏感體征通常沒(méi)有肝脾大、喋蕨,淋巴結(jié)腫大、雷諾現(xiàn)象、神經(jīng)表現(xiàn)，視網(wǎng)膜炳變常C3口且穩(wěn)定常A3口并不斷上升血紅蛋白濃度值Z0常》12。80院的患者M(jìn)l2口血清粘滯度正常增高IgM型MGUS是需要與WM鑒別的疾病之一。IgM型MGUS與無(wú)癥狀WM的區(qū)別在于骨髓活檢是否有明確的淋巴樣漿細(xì)胞侵犯。WM細(xì)胞所處B細(xì)胞階段位于CLL和MM之間，基因表達(dá)譜結(jié)果顯示W(wǎng)M細(xì)胞更接近于B細(xì)胞而非漿細(xì)胞，提示W(wǎng)M與CLL更相似。需要與WM別診斷的疾病四、治療治療指征：明顯的B癥狀，如反復(fù)發(fā)熱、盜汗、體重減輕；單克隆IgM引起的損害，如高粘滯表現(xiàn)，神經(jīng)病變，淀粉樣變，腎功能不全，冷凝集素病，冷球蛋白血癥；腫瘤浸潤(rùn)的表現(xiàn)，如進(jìn)行性器官腫大，淋巴結(jié)顯著腫大，骨髓侵犯致全血細(xì)胞減少（血紅蛋白＜100g/L，血小板＜100*109）治療包括烷化劑（苯丁酸氮芥）、核苷類(lèi)似物（克拉曲濱或氟達(dá)拉濱）、硼替佐米、利妥昔單抗。五、預(yù)后WM是一惰性、進(jìn)展較慢的疾病，其預(yù)后差別較大，大宗研究顯示中位存活期為5-7年。單上變量分析表明：老年男性、體重下降、冷球蛋白血癥、血清白蛋白降低、血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、高血清B2-MG、IgM>40g/L及高粘滯性秘預(yù)后不良有關(guān)。接受治療的WM患者有6%在疾病終末前期演變成彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤，通常為免疫母細(xì)胞型（Richter綜合征）。診療醫(yī)囑長(zhǎng)囑：1）一般常規(guī)醫(yī)囑按血液內(nèi)科一般護(hù)理常規(guī)一/二級(jí)護(hù)理留伴一人普食（糖尿病病人：糖尿病飲食，高血壓病人：低鹽飲食，嚴(yán)重腎功能不全者：優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食）短囑：1）常規(guī)檢查及醫(yī)囑：入院介紹血常規(guī)+手工分類(lèi)凝血四項(xiàng)+3P+FDP尿常規(guī)糞常規(guī)+OB生化全套全血粘滯性檢查尿常規(guī)糞常規(guī)+OB生化全套血清IgM