異基因造血干細胞移植后超早期復發(fā)死亡病例1例并文獻復習

異基因造血干細胞移植后超早期復發(fā)死亡病例1例并文獻復習〔〕:

摘要：報道1例復發(fā)難治性白血病患者經(jīng)同胞全相合造血干細胞移植后超早期復發(fā)〔28天〕，經(jīng)去甲基化治療、靶向治療、強化療以及改進供者淋巴細胞輸注達完全緩解后，32天后再次復發(fā)死亡。通過回憶診療過程以及復習相關文獻，考慮怎么進步難治性白血病的治療效果，改善預后，如何進展造血干細胞移植后復發(fā)的防治。

關鍵詞：造血干細胞移植；移植后超早期復發(fā)；復發(fā)難治性白血病

本文引用格式：梁春艷,邢海洲,李英梅,等.異基因造血干細胞移植后超早期復發(fā)死亡病例1例并文獻復習[J].世界最新醫(yī)學信息文摘,2022,19(96):316-318,322.

0引言

復發(fā)難治性急性髓系白血病〔Acutemyelgenousleukemia,AML〕通常對化療藥物耐藥，化療后不緩解或緩解后易復發(fā)，目前認為異基因造血干細胞移植〔Allogeneichematopoieticstem-celltransplantation,Allo-HSCT〕是治療復發(fā)難治性AML的唯一有效手段，但Allo-HSCT后復發(fā)率仍較高，遠期生存率低?，F(xiàn)將我科復發(fā)難治AML患者行同胞全相合造血干細胞移植，移植后28天復發(fā)，隨后進展地西他濱結合索拉菲尼，治療失敗后，采用克拉曲濱、阿糖胞苷、伊達比星結合方案強化療，序貫進展發(fā)動后供者淋巴細胞輸注，緩解后再次復發(fā)，疾病進展死亡的病例報告如下并復習相關文獻。

1病例資料

患者，男，43歲，因確診急性髓系白血病-M5，高危，擬行造血干細胞移植于2022年9月18號入院。2022年04月因發(fā)熱在當?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細胞113.6x109/L，血紅蛋白122g/L，血小板58x109/L，外周血原始細胞占56%。骨髓細胞形態(tài)學：有核細胞增生極度活潑，單核細胞異常增生，原幼細胞比例占88.8%，粒系受抑制。免疫學：原始向單核細胞延伸分布區(qū)域可見異常細胞群體，約占有核細胞2.2%，表達CD13、CD33、CD34、CD38、CD117，局部細胞表達HLA-DR、CD7，單核細胞比例明顯增高，局部異常表達CD56，且CD13、CD14抗原表達局部缺失。白血病相關突變基因FLT3-ITD陽性，DNMT3A陽性，C-KIT/D816V基因突變。43種交融基因篩查：HOX11陽性，余均陰性。染色體示：正常核型。診斷為"急性髓系白血病M5高危";。在當?shù)蒯t(yī)院給予標準"柔紅霉素針+阿糖胞苷針";方案，化療后評估提示局部緩解〔Partialremission,PR〕。后給予5周期化療，達PR。為行同胞全相合造血干細胞移植轉入我院。

入院復查，骨髓形態(tài)學：單核細胞占11.2%，原+幼單7.6%。免疫學：未見原始或幼稚原始細胞。患者屬于難治復發(fā)性AML，于2022年9月22日應用改進BU/CY方案預處理〔圖1〕，2022年10月2日回輸同胞全相合外周血造血干細胞采集物253mL，單個核細胞〔Monomuclearcell,MNC〕3.9x108/kg，CD34+細胞9.79x106/kg。10月15日〔+13天〕血常規(guī)：中性粒細胞7.82x109/L，血小板37x109/L，提示造血干細胞植入〔表1〕。移植后21天，骨髓形態(tài)、流式MRD、突變基因陰性，供者嵌合率100%。但是，隨后患者出現(xiàn)外周血細胞下降，移植后28天復查骨髓形態(tài)學提示：原始單核細胞16.8%；免疫學：MRD約5.524%；分子生物學：DNMT3A陽性〔圖2〕?；颊咭浦埠髲桶l(fā)，考慮移植后圍手術期，身體耐受較差以及伴有FLT3-ITD突變，2022年11月12日采用地西他濱25mgx5天方案化療，結合口服索拉菲尼?；熀笕导毎黠@減少〔表1〕。2022年11月20日〔化療后8天，移植后47天〕復查骨髓形態(tài)學：單核細胞〔原+早幼〕約28.0%；免疫學：MRD約36.409%，突變基因篩查：DNMT3A、FLT3-ITD、NPM1陽性；供者嵌合比例33.71%〔圖3〕。去甲基化以及靶向治療后骨髓原始細胞較前明顯增高，治療無效。2022年11月26日〔移植后53天〕，應用CCI方案進展挽救化療〔克拉曲賓7.5mgx5天，阿糖胞甘100mgx7天，伊達比星10mgx3天〕?；熀?5天，2022年12月11日輸注凍存供者干細胞采集物〔MNC：1x108/kg〕，同時給予環(huán)孢素靜脈滴注維持一周。2022年12月31日〔二次回輸后20天〕復查，骨髓形態(tài)學提示單核細胞0%，免疫學MRD陰性，分子生物學提示突變基因陰性，供者嵌合比例100%〔圖4〕。患者再次獲得完全緩解。2022年1月12日，患者出現(xiàn)胸骨明顯壓痛，復查提示骨髓形態(tài)學、免疫學、分子生物學再次復發(fā)，供者嵌合比例0%?；颊叻艞壷委煟膊∵M展死亡。

2討論及文獻復習

此病例，根據(jù)FAB分類屬于M5，同時伴有FLT3-ITD突變、DNMT3AR882突變、C-KIT/D816V基因突變和HOX11陽性，危險分層高危。Fms相關的酪氨酸激酶3〔Fms-relatedtyrosinekinase3,FLT3〕、DNA甲基轉移酶3A〔DNAmethylationtransferase3A,DNMT3A〕是近年來較為關注的突變基因。FLT3-ITD突變在AML患者中占約20-30%，DNMT3AR882熱點突變在AML患者中占約14%-34%，伴有FIT3-ITD、DNMT3A突變的AML通常具有外周血白細胞計數(shù)較高，原始細胞占比擬高，多屬于FAB分類中的M4、M5，多見于正常核型，具有治療效果差、臨床預后差、復發(fā)風險高、生存期短等臨床特征，是AML不良預后的獨立因素[1-8]。Ribeiro【2】等研究發(fā)如今AML中DNMT3A突變率為23.1%，具有較差的總生存率〔Overallsurvival,OS〕、無復發(fā)生存率〔Relapsefreesurvival,RFS〕，中位生存時間11.9月，DNMT3A突變是總體生存率的獨立預后不良因素。Ahn[8]等報道同時伴有DNMT3AR882和FLT3-ITD雙突變的患者經(jīng)allo-HSCT后的OS率、EFS率明顯降低，復發(fā)率明顯升高，死亡率較高。國內(nèi)Tang[9]等研究結果提示FLT3-ITD+DNMT3AR882-組經(jīng)allo-HSCT后2年OS率及無病生存率〔Leukemiafreesurvival,LFS〕率均低于FLT3-ITD-DNMT3AR882-組，2年累積復發(fā)率高于FLT3-ITD-DNMT3AR882-組；伴有FLT3-ITD和DNMT3AR882雙突變的AML經(jīng)alloHSCT后2年累積復發(fā)率偏高，OS率和LFS率偏低。研究發(fā)現(xiàn)，DNMT3A基因突變和FLT3-ITD突變有互相促進作用。Wakita[10]等報道發(fā)現(xiàn)DNMT3A突變可能導致基因不穩(wěn)定，因此容易誘發(fā)FLT3-ITD的突變，同時造成對化療藥物的耐藥性以及增高復發(fā)風險。Markovaacute;J[11]等發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD突變?nèi)菀渍T發(fā)DNMT3A突變，而且同時伴有FLT3-ITD、DNMT3A雙突變的AML具有更高的復發(fā)風險，具有更差的預后。

復發(fā)難治性AML通常對化療藥物耐藥，治療后不完全緩解或緩解后再次復發(fā)，目前認為Allo-HSCT是治療復發(fā)難治性AML的唯一有效手段，Allo-HSCT可以改善預后[12]。雖然局部復發(fā)難治性AML經(jīng)移植可以獲益，到達無病生存，但仍有局部患者死于移植后早期復發(fā)，因此移植后預防復發(fā)是需要關注的重點。對于復發(fā)難治性AML移植后可以采取多種策略預防復發(fā)，如盡早減停免疫抑制劑、供者淋巴細胞輸注〔Donorlymphocyteinfusion,DLI〕，預防性化療以及靶向藥物的應用，當移植后復發(fā)時可采用化療、新型靶向藥物應用、供者淋巴細胞輸注、CAR-T、再次進展造血干細胞移植以及參加臨床實驗、姑息治療等，根據(jù)患者病情以及意愿選擇不同的方案[13-19]。Inamoto[13]等回憶性分析了行造血干細胞移植的2656例白血病患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)移植早期沒有出現(xiàn)移植物抗宿主病〔Graftversushostdisease,GVHD〕的情況下，通過減停免疫抑制劑，可以降低早期復發(fā)率，但是對遠期復發(fā)率沒有改善。Allo-HSCT可以治愈白血病主要原因之一在于供者免疫細胞在受者體內(nèi)可以發(fā)揮移植物抗白血病〔Graftversusleukemia,GVL〕效應，對于高?；颊咭浦埠罂梢圆扇≡俅屋斪⒐┱呒毎姆椒A防或治療復發(fā)，目前采用的DLI多是北京大學黃曉軍教授研究組改進版DLI，應用粒細胞集落刺激因子〔Granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF〕發(fā)動后，輸注供者外周血采集物，采集物中含有較多的CD34+細胞，DLI輸注時同時結合應用免疫抑制劑，可以預防GVHD的發(fā)生，保存了DLI的GVL作用[15,20]。Wang[21]等比照了應用G-CSF刺激的DLI與未應用G-CSF刺激的DLI，發(fā)現(xiàn)應用G-CSF發(fā)動后的DLI預防移植后復發(fā)2年累計復發(fā)率36%，3年生存率31%，3年無病生存率22%，結果均優(yōu)于對照組，并具有統(tǒng)計學意義。

該患者來我院進展同胞全相合造血干細胞移植，移植后植入順利。移植后21天骨髓形態(tài)學、免疫學、分子生物學提示達CR，然而隨后出現(xiàn)外周血細胞的急劇降低伴胸骨明顯壓痛，移植后28復查，骨髓形態(tài)學、免疫學、分子生物學提示復發(fā)。對于移植后超早期復發(fā)的治療，目前仍缺乏有效的治療手段。對于移植后復發(fā)的患者，二次移植仍是有效的治療方法，但是二次移植復發(fā)率更高，預后更差[17]，目前缺乏關于二次移植療效的多中心多樣本分析。嵌合抗原受體T細胞療法〔ChimericantigenreceptorTcells，CAR-T〕作為一種細胞免疫治療方法，具有良好的應用前景，目前的CAR-T多是針對于CD19抗原，在急性淋巴細胞白血病〔Acutelymphoblasticleukemia，ALL〕中獲得較好的療效[18,22]，由于目前的白血病細胞抗原在正常的造血細胞上均表達，AML缺乏特異性抗原，限制了CAR-T在AML中的應用[23]。復發(fā)難治性AML移植后復發(fā)可以采取多種策略，但是治療效果較差，總體生存率較低，因此如何進步復發(fā)難治性白血病的治療效果，改善預后，獲得長期生存，是血液界亟需解決的問題。

該病例患者屬于典型的復發(fā)難治性AML，經(jīng)正規(guī)化療、造血干細胞移植、移植后去甲基化、靶向治療、強化療以及DLI等治療均無效，治療效果差，預后差，生存期短。患者經(jīng)造血干細胞移植后早期復發(fā)〔28天〕，在國內(nèi)外鮮少有關于經(jīng)造血干細胞移植后在一月內(nèi)復發(fā)的病例報道。

通過對該病例診療過程以及診療效果的回憶，希望可以為醫(yī)務工作者在診治復發(fā)難治性AML時提供一些診療思路。目前FLT3-ITD、DNMT3AR882突變是AML獨立的預后不良因素，因此初診AML伴FLT3-ITD、DNMT3AR882突變在誘導緩解化療時是否可以應用較強的化療方案，化療兩個周期達緩解狀態(tài)時是否可以及時進展造血干細胞移植，在移植后是否可以早期減停免疫抑制劑，同時早期進展供者淋巴細胞輸注等方案預防復發(fā)隨著診療程度的進步以及化療藥物、造血干細胞移植、靶向治療、細胞免疫治療等治療方法在臨床的普及，白血病的治療效果已經(jīng)有了很大的提升，預后有了明顯的改善，絕大多數(shù)患者可以獲得長期生存，但是仍有局部患者對化療藥物耐藥，屬于復發(fā)難治性白血病，此類患者對化療藥物反響差，化療后不緩解或者緩解后很快復發(fā)，局部患者經(jīng)造血干細胞移植可以獲益，仍有小局部患者在移植早期復發(fā)，預后極差，因此如何進步此類患者的治療效果，改善預后，獲得長期生存，是血液界一直關注的重點，是血液界的難題，也是亟需解決的難題，我相信隨著學者們對白血病發(fā)病機制的深化認識以及醫(yī)療程度的進步，這些難題最終會得到解決。

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