GLP-1類似物藥物進展

GLP-1類似物藥物進展-截止20150921,bySpringYe（glucagon-like是小腸表皮細胞在食物刺激情況下分GLP-1、GLP-2GLP-2具有促進小腸生長，GLP-1β1主要是酰胺和71（,Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5，不具有臨床使用價值，因此GLP-1DPP-一、 已上市GLP-1類似物目前已上市的5個1類似（表1包括艾塞那,y、利拉魯肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk)、利司那肽(Lyxumia, by Sanofi、阿必魯(Tanzeum,by及杜拉魯(Trulicity,by艾塞那肽艾塞那肽（商品名是第一個上市的GLP-1類似物，由AmylinLilly公司于19954FDA的批準上市。艾塞那肽源于從蜥蜴唾液中GLP-1GLP-153%N端第二位由GlyGLP-1DPP-GLP-1而言具有較長的半衰期和2次。AstraZenecaAmylin取得艾塞那肽的2014FDA批準。Bydureon24周隨機、開放標簽臨床試Bydureon對糖化血紅蛋白1.6%，優(yōu)于一日兩次注射的艾塞那肽。另外，以色列的d公司正在開發(fā)艾塞那肽的ORMD-09011/22型糖尿病。利拉魯肽（Liraglutide）利拉魯肽（NovoNordisk1996年開始研發(fā)，2009年最GLP-1(7-37)34LysArg26Lys上DPP11～15h，每天只需一次皮下注射給藥，大大提高了患者的順應性。臨床數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽降低HbA1c1.1%～1.5%20141225批準了利拉魯肽用于肥胖適應癥，3mgII1.8mg54周服用利拉魯肽可減重約4g%。利司那肽（Lixisenatide）（SanofiAventisZealand2013年相繼獲歐洲和日本批準。利司那肽在艾塞那肽結(jié)構(gòu)上去掉3839位的Ser66.5小時，可每日一次皮下注射。在中國倉鼠卵巢癌細胞系中，利斯那肽對GLP-1受體親和力較天然GLP-14發(fā)生率。阿必魯肽（Albiglutide）阿必魯肽（GlaxoSmithKline研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1GLP-1（7-36）8AlaGlyGLP-1585個殘基的血清白蛋5但不及利拉魯肽。另外，阿必魯肽的心血管風險大大限制其臨床使用。杜拉魯肽（Dulaglutide）杜拉魯肽（EliLilyGLP-1類似物，2014FDAGLP-1（7-37）8Ala替換成GlyArgGly，再通過偶聯(lián)橋融合到重G4免疫白蛋白（含227Fc片段）的二肽鏈的229半衰期長達04年2e的療效不次于，LiraglutideGLP-1類似物。GLP-1類似物之外，由NovoNordisk公司開發(fā)的索馬魯肽由GLP-1(7-37)8Ala替換LysLys接上十八烷酸脂肪鏈。與利拉魯肽相比，索PEGDPP-4酶水解位點，還能降低腎排泄，延長生物0.05~1.6mg（0.38GLP-1（0.1148EASD年度會議公布的臨床數(shù)據(jù)顯示索馬魯肽劑量依賴性降HbA1c和減輕體重，比利拉魯肽更有效，而且索馬魯肽具有更好的耐受性。經(jīng)12周的治療，0.8mg1.6mgHbA1c1.45%1.69%。二、口服GLP-1類似物FDA批準了利拉魯肽用于肥胖適應癥，使其成為唯一上市的減肥針，但注射劑的形式對于其長期使用也有很大限制，因此近期對GLP-1口服制劑的開發(fā)成為熱點。目前進入臨床研究的口服GLP-1類似物（表1）包括：口服索馬魯肽(NovoNordisk)OG-217SC，NN9924，NN9925，NN9928等，加入輔SNAC(Sodium利用度約2期臨床使用劑量為0，33,7,14mg。其它其它處于活躍狀態(tài)臨床試驗的口服GLP-1類似物藥物候選分子主要是TransTechPharmaTTP-054OramedORMD-0901CadilaHealthcare分別處于臨床21/2期及1ORMD-0901Oramed公司特有的PODOramed公司用來開發(fā)口服胰島素制劑。三、GLP-1類似物與胰島素聯(lián)用一項系統(tǒng)性回顧和meta分析研究[2]發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治2HbA1cHbA1cGLP-1類似物與胰島素聯(lián)用（1）進行嘗試。GLP-1NovoNordisk公司將利拉魯肽Insulindegludec（德谷胰島素）Ideglira(NN9068)，兼具降糖和減肥功效，2型糖尿病患者，Xultophy使糖化血紅蛋白1.9%2.7公斤的體重Tresiba1型糖尿病患者中，將利拉魯肽添加到胰島素中會增加治療引發(fā)的低血糖風險。另外，SanofiInsulinglargine（甘精胰島素）的等比復方產(chǎn)品LixiLan3LixiLan的臨床數(shù)據(jù)，目前尚無明確報道。GLP-1均為現(xiàn)有治療藥物中最貴的種類，其高昂的價格可能會令較多患者望而卻步。參考文獻[Epubaheadofprint].LauJ,BlochP,Sch?fferL,PetterssonI,SpetzlerJ,KofoedJ,MadsenK,KnudsenLB,McGuireJ,SteensgaardDB,StraussHM,GramDX,KnudsenSM,NielsenFS,ThygesenP,Reedtz-RungeS1,KruseT.DiscoveryoftheOnce-WeeklyGlucagon-LikePeptide-1(GLP-1)AnalogueSemaglutide.JMedChem,2015,[Epubaheadofprint].EngC,KramerCK,ZinmanB,RetnakaranR,Glucagon-likepeptide-1receptoragonistandbasalinsulincombinationtreatmentforthemanagementoftype2diabetes:asystematicreviewand384(9961):2228-34.1GLP-1藥物名稱 商品名/別名

開發(fā)公司

最先獲批情 給藥途徑及況/臨床狀態(tài) 率

半衰期

臨床劑ByettaAmylin/Lilly美國，2005s.c.，每日兩次2.4h/BydureonAmylin/Lilly美國，2012s.c.，每周一次//艾塞那肽

DUROS-exenatideSRExanatide

Intarcia/ServierPeptron

臨床3期 / //臨床2期 / /Victoza

丹麥，2009

~1.8m利拉魯肽

NovoNordisk

s.c.，每日一次 11~15hSaxenda

美國，2014

~3mg0.5~6.5 0.01~0.利司那肽 Lyxumia Sanofi/Zealand 歐盟

s.c.，每日一次h mg阿必魯肽

Eperzan

GlaxoSmithKline

歐盟，2014

s.c.，每周一次 5d

30~500.75mg,杜拉魯肽索瑪魯肽

TrulicityNN9535

EliLilyNovoNordisk

美國3

s.c.，每周一次s.c.，每周一次

90h160h

mg0.1~1.6OG-217SC臨床3期p.o.，每日一次2.5~40PEX-168/Hengrui臨床3期s.c.，每周一次58~182h0.1~0.2LY-2944876TT-401Eli