溶酶體與疾病

溶酶體與疾病第一頁，共二十一頁。溶酶體第二頁，共二十一頁。溶酶體的基本知識(shí)由一層單位膜組成，形態(tài)大小不同，多為圓形或卵圓形。不同的溶酶體所含溶酶不同。酶的種類已發(fā)現(xiàn)有60多種，可分六大類：蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、脂酶、磷酸酶、溶菌酶。其中酸性磷酸酶是溶酶體的標(biāo)志酶。溶酶體中的酶都屬酸性水解酶，其最適pH為5左右pH7左右時(shí)酶失活。溶酶體膜上具有H+——ATP酶，可將胞質(zhì)中的H+泵入溶酶體。（V型-質(zhì)子泵）溶酶體膜蛋白（IgpA、IgpB）在溶酶體腔面極高度糖基化，可保護(hù)溶酶體膜免受溶酶體內(nèi)蛋白酶的消化。第三頁，共二十一頁。次級(jí)溶酶體自噬性溶酶體異噬性溶酶體自噬體初級(jí)溶酶體吞噬體吞飲小泡初級(jí)溶酶體溶酶體的類型第四頁，共二十一頁。不含底物，僅含酸性水解酶

含殘留底物

終末溶酶體(Residualbody)初級(jí)溶酶體（primarylysosome）含活性水解酶與底物

次級(jí)溶酶體（Secondarylysosome）

第五頁，共二十一頁。溶酶體的產(chǎn)生第六頁，共二十一頁。來自ER的水解酶前體在GC順面磷酸化，形成具有M-6-P標(biāo)記的水解酶，至反面與受體結(jié)合，出芽形成囊泡，內(nèi)含M-6-P標(biāo)記的水解酶及其受體。與內(nèi)體融合，酶與受體分離，受體再循環(huán)，酶的磷酸被去除，形成成熟的水解酶。第七頁，共二十一頁。內(nèi)體內(nèi)體性溶酶體吞噬體異噬溶酶體吞飲體自噬體自噬溶酶體分泌顆粒分泌溶酶體吞噬性溶酶體殘余小體異噬作用自噬作用第八頁，共二十一頁。消化營養(yǎng)保護(hù)作用對細(xì)胞內(nèi)吞物質(zhì)的消化對細(xì)胞自身物質(zhì)的消化參與機(jī)體組織器官的變態(tài)和退化參與受精作用參與激素的合成溶酶體的功能第九頁，共二十一頁。第十頁，共二十一頁。溶酶體有關(guān)的疾病第十一頁，共二十一頁。與溶酶體膜失常有關(guān)的疾病先天性溶酶體疾?。ㄈ苊阁w貯積癥）溶酶體與休克溶酶體與癌第十二頁，共二十一頁。1.與溶酶體膜失常有關(guān)的疾病矽肺（石棉沉著?。┩达L(fēng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第十三頁，共二十一頁。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性的、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。雖然該疾病的病因尚不清楚，但是其表現(xiàn)出的關(guān)節(jié)骨膜的炎癥變化以及關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的腐蝕已被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)溶酶體的局部釋放所致。第十四頁，共二十一頁。第十五頁，共二十一頁。2.先天性溶酶體疾?。ㄈ苊阁w貯積癥)溶酶體中酸性水解酶的合成，象其它蛋白質(zhì)的生物合成過程一樣，是由基因決定的，當(dāng)基因突變引起酶蛋白合成障阻時(shí)，可造成溶酶體酶缺乏。機(jī)體由于基因缺陷，可使溶酶體中缺少某種水解酶，致使相應(yīng)作用物不能降解而積蓄在溶酶體中，造成細(xì)胞代謝障阻，形成溶酶體貯積病。其主要的病理表現(xiàn)為有關(guān)臟器(肝、腎、心肌、骨骼肌)中溶酶體過載，即細(xì)胞攝入過多或不能消化的物質(zhì)，或因溶酶體酶活性降低，以及機(jī)體的年齡增長，從而在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量溶酶體蓄積造成過載。目前已知這類疾病達(dá)40余種，國內(nèi)可檢測的有30多種。第十六頁，共二十一頁。臺(tái)-薩氏綜合征（Tay-Sachsdiesease）：要叫黑蒙性家族癡呆癥，溶酶體缺少氨基已糖酯酶A（β-N-hexosaminidase），導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)甘脂GM2積累（圖6-30），影響細(xì)胞功能，造成精神癡呆，2~6歲死亡?；颊弑憩F(xiàn)為漸進(jìn)性失明、病呆和癱瘓，該病主要出現(xiàn)在猶太人群中。II型糖原累積病（Pompe病或稱龐貝氏?。喝苊阁w缺乏α-1，4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶體中積累，導(dǎo)致心、肝、舌腫大和骨骼肌無力。屬常染色體缺陷性遺傳病，患者多為小孩，常在兩周歲以前死亡。戈謝?。℅aucher?。河址Q腦苷脂沉積病，是巨噬細(xì)胞和腦神經(jīng)細(xì)胞的溶酶體缺乏β-葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖腦苷脂沉積在這些細(xì)胞溶酶體內(nèi)，巨噬細(xì)胞變成戈謝細(xì)胞，患者的肝、脾、淋巴結(jié)等腫大，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性變化，常在1歲內(nèi)死亡。細(xì)胞內(nèi)含物病（inclusion-celldisease，I-celldisease）：一種更嚴(yán)重的貯積癥，是N-乙酰葡糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶單基因突變引起的。由于基因突變，高爾基體中加工的溶酶體前酶上不能形成M6P分選信號(hào)，酶被運(yùn)出細(xì)胞（defaultpathway）。這類病人成纖維細(xì)胞的溶酶體中沒有水解酶，導(dǎo)致底物在溶酶體中大量貯積，形成所謂的“包涵體（inclusion）”。另外這類病人肝細(xì)胞中有正常的溶酶體，說明溶酶體形成還具有M6P之外的途徑2.先天性溶酶體疾?。ㄈ苊阁w貯積癥)第十七頁，共二十一頁。3.溶酶體與休克溶酶體含有多種水解酶，如組織蛋白酶、多肽酶、磷酸酶等，但在未釋放之前都處于無活性狀態(tài)。一旦釋放出來后，它們即轉(zhuǎn)為活性狀態(tài)而可溶解和消化細(xì)胞內(nèi)、外的各種大分子物質(zhì)，尤其是蛋白類物質(zhì)。已證明，休克早期，肝、脾、腸等細(xì)胞即出現(xiàn)溶酶體腫大，顆粒喪失和酶釋放增加；內(nèi)毒素休克動(dòng)物血液和淋巴中水解酶濃度增高，且與休克嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。給動(dòng)物注射溶酶體或溶酶體酶，可產(chǎn)生類似休克的各種病理生理改變。第十八頁，共二十一頁。3.溶酶體與休克休克時(shí)導(dǎo)致溶酶體破裂的主要原因是：①組織的缺血、缺氧、酸中毒以及內(nèi)毒素對溶酶體膜的直接破壞；②氧自由基對溶酶體膜磷脂的過氧化作用；③血漿補(bǔ)體被激活產(chǎn)生C5a，后者可剌激中性粒細(xì)胞釋放溶酶體酶。釋放的溶酶體酶又可通過多種途徑參與休克的發(fā)生、發(fā)展和細(xì)胞的損害，例如:a.釋放的組織蛋白酶使蛋白質(zhì)水解，這不但可以破壞蛋白酶的活性，甚至還可使細(xì)胞自溶壞死，而且所產(chǎn)生的多肽類活性物質(zhì)，還能加重微循環(huán)障礙；b.破壞生物膜的完性；c.直接損害血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞，從而導(dǎo)致血液外滲、出血和血小板的粘附、聚集以及DIC形成；d.激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生C5a，后者再進(jìn)一步促使溶酶體酶的釋放。第十九頁，共二十一頁。4.溶酶體與癌癥癌癥在醫(yī)學(xué)上，癌是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中最常見的一類。相對應(yīng)的，起源于間葉組織的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤。有少數(shù)惡性腫瘤不按上述原則命名，如腎母細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤等。一般人們所說的“癌癥”習(xí)慣上泛指所有惡性腫瘤。腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控導(dǎo)致異常增生與分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生長，他的生長不受正常機(jī)體生理調(diào)節(jié)，而是破壞正常組織與器官，這一點(diǎn)在惡性腫瘤尤其明顯。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤生長速度快，呈浸潤性生長，易發(fā)生出血、壞死、潰瘍等，并常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，造成人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損等，最終造成患者死亡。第二十頁，共二十一頁。4.溶酶體與癌癥壞的一面致癌物質(zhì)引起細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)機(jī)能的障阻及染色體畸變，可能與溶酶體釋放水解酶的作用有