藥 物 動(dòng) 力 學(xué) - 山東大學(xué)課程中心30課件

藥物動(dòng)力學(xué)李凌冰第七章

藥物動(dòng)力學(xué)概述內(nèi)容概要

§1藥物動(dòng)力學(xué)的概念及發(fā)展簡(jiǎn)況§2藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容和意義

§3藥物動(dòng)力學(xué)常用的基本概念藥物動(dòng)力學(xué)的概念及發(fā)展簡(jiǎn)況Conceptanddevelopmenthistoryofpharmacokinetics第一節(jié)一、藥物動(dòng)力學(xué)的概念藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）也稱藥動(dòng)學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)(kinetics)的原理和數(shù)學(xué)（mathematics）處理的方法，定量地描述藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄即ADME過(guò)程的“量-時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。對(duì)藥物的客觀評(píng)價(jià)、新藥的設(shè)計(jì)、新型藥物給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、合理設(shè)計(jì)給藥方案等領(lǐng)域。對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的實(shí)用價(jià)值，保證了臨床用藥的有效性和安全性。藥物動(dòng)力學(xué)研究，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究的所有階段都很重要。藥物動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)中英文名稱的由來(lái)目前，國(guó)內(nèi)對(duì)pharmacokinetics一詞的翻譯頗亂，有的譯為：“藥物代謝動(dòng)力學(xué)”、“藥代動(dòng)力學(xué)”、等等，由于藥物動(dòng)力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄四個(gè)過(guò)程。這容易混淆“代謝”一詞的含義。二、藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)況藥物動(dòng)力學(xué)是藥學(xué)的新領(lǐng)域，它的發(fā)展僅有四十多年的歷史。國(guó)際上于1972年才正式確認(rèn)藥物動(dòng)力學(xué)作為一門獨(dú)立的學(xué)科。

1913年：Michaelis和Menten開始研究藥物動(dòng)力學(xué)的有關(guān)內(nèi)容，首先提出了有關(guān)動(dòng)力學(xué)的方程；1919年：瑞士的Widmark首先利用數(shù)學(xué)公式對(duì)藥物動(dòng)態(tài)規(guī)律進(jìn)行了科學(xué)分析；1924年：瑞士的Widmark提出了開放式一室模型動(dòng)力學(xué)，即“單室模型”；1937年：Teorell在單室模型研究的基礎(chǔ)上又提出了雙室模型動(dòng)力學(xué)的假設(shè)，并用數(shù)學(xué)公式詳細(xì)描述了雙室模型動(dòng)力學(xué)規(guī)律。在“國(guó)際藥效學(xué)文獻(xiàn)”發(fā)表兩篇文章，由于數(shù)學(xué)公式十分繁雜，這一開創(chuàng)性的工作當(dāng)時(shí)未得到重視和公認(rèn)。1972年：國(guó)際衛(wèi)生科學(xué)研究中心的J.E.Fogar發(fā)起，在美國(guó)馬里蘭州波茲大國(guó)立衛(wèi)生科學(xué)研究所（簡(jiǎn)稱NIH）召開了藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國(guó)際會(huì)議，在這次具有歷史性意義的會(huì)議上，第一次由NIH這樣的權(quán)威性機(jī)構(gòu)正式確認(rèn)藥物動(dòng)力學(xué)為一門獨(dú)立學(xué)科。70年代以來(lái)，經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)研究在理論上、實(shí)驗(yàn)方法上和實(shí)踐應(yīng)用上都有了飛速發(fā)展。但經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)是以隔室模型理論為基礎(chǔ)的研究方法，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算公式多而復(fù)雜，而且模型的確定受試驗(yàn)設(shè)計(jì)和血藥濃度檢測(cè)方法影響。

90年代，Sheiner提出了群體藥物動(dòng)力學(xué)理論（populationpharmacokinetics，PPK)，有效的處理稀疏數(shù)據(jù)，研究受試人群的藥物動(dòng)力學(xué)特征，可及早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)人群，有助于臨床給藥方案?jìng)€(gè)體化設(shè)計(jì)，提高臨床用藥的安全性和有效性，已成功地應(yīng)用于許多藥物臨床常規(guī)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的回顧分析及新藥的Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)中，并在新藥開發(fā)、研制中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。發(fā)展分支

此外時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)不同時(shí)間藥物體內(nèi)過(guò)程規(guī)律的揭示,為擇時(shí)給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與研制提供理論基礎(chǔ)。針對(duì)中藥制劑的特點(diǎn)，提出的“證治藥動(dòng)學(xué)”、“方劑藥動(dòng)學(xué)”等概念和方法，為中藥藥動(dòng)學(xué)的研究作出貢獻(xiàn)。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不需要事先假設(shè)模型，而是通過(guò)學(xué)習(xí)或訓(xùn)練來(lái)建立已知數(shù)據(jù)和預(yù)測(cè)值之間的關(guān)系，也已在藥物動(dòng)力學(xué)中得到應(yīng)用。發(fā)展分支

總結(jié)

盡管藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展取得了令人矚目的成果，但面對(duì)不斷創(chuàng)新的藥物和藥物開發(fā)、評(píng)價(jià)及應(yīng)用中的眾多問(wèn)題，藥物動(dòng)力學(xué)在研究對(duì)象、研究方法、研究結(jié)果的應(yīng)用等方面都具有不可窮盡的新課題，這些新的挑戰(zhàn)，使本學(xué)科成為最具活力的藥學(xué)學(xué)科之一。

藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系ContentsandRelationshipwithOtherSubjects第二節(jié)一、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容其研究?jī)?nèi)容主要有：1.建立藥物動(dòng)力學(xué)模型；2.模型的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與參數(shù)求算3.探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新藥；4.探討藥物劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)；

時(shí)間t(h)濃度c(ug/ml)lgc1

37.0

1.5682

2

21.5

1.3324

3

12.5

1.0969

5

4.5

0.6532

LgC=-0.2285t+1.7911r=-0.9998靜注氨芐青霉素血清藥物濃度X；C；V靜脈注射給藥的模型圖單室模型X0ivkX0—給藥劑量；X—體內(nèi)t時(shí)間的藥物量；C--體內(nèi)t時(shí)間的藥物濃度；V—表觀分布容積；K—一級(jí)消除速度常數(shù)體內(nèi)普通控釋緩釋治療窗圖1.不同制劑釋放的藥-時(shí)曲線二、藥物動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥物化學(xué)與藥劑學(xué)藥物化學(xué)與藥劑學(xué)如:單硝酸異山梨酯和硝酸異山梨酯前者是后者的代謝產(chǎn)物;前者生物利用度為100%，不存在首過(guò)效應(yīng)；后者生物利用度僅有50%，存在首過(guò)效應(yīng);兩者口服相同劑量時(shí)，后者只有一半的藥物進(jìn)入體循環(huán)，在肝臟被代謝掉一半。

藥理學(xué)(Pharmacology)是研究藥物和機(jī)體相互作用規(guī)律的學(xué)科。在藥理學(xué)中，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律被稱為藥效學(xué)（pharmacodynamics）；另一方面研究機(jī)體對(duì)藥物作用規(guī)律稱為藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）；與藥理學(xué)的關(guān)系

臨床藥理學(xué)是研究藥物在人體內(nèi)的作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過(guò)程的學(xué)科早在40年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，藥物的藥理作用可以用血藥濃度來(lái)說(shuō)明。藥物的藥理作用強(qiáng)度，多與作用部位的藥物濃度有關(guān)。

將藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)所描述的時(shí)間、藥物濃度、藥物效應(yīng)三者間關(guān)系有機(jī)結(jié)合在一起，形成了藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)結(jié)合模型（PK-PDmodel）如:水楊酸血藥濃度

在50～100mg/L時(shí)，具有鎮(zhèn)痛作用；在＞250mg/L時(shí)，具有抗風(fēng)濕作用；在350～400mg/L時(shí)，具有抗炎作用；在＞500mg/L時(shí)，出現(xiàn)中毒現(xiàn)象；達(dá)到1000～1800mg/L時(shí)，則引起中毒死亡。

在藥理學(xué)中應(yīng)用舉例

藥物動(dòng)力學(xué)與分析化學(xué)相互促進(jìn)。藥物動(dòng)力學(xué)發(fā)展推動(dòng)了分析化學(xué)的發(fā)展。分析化學(xué)也促進(jìn)藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展與分析化學(xué)的關(guān)系臨床藥學(xué)是研究藥物合理應(yīng)用方法的學(xué)科。藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)實(shí)踐活動(dòng)中的運(yùn)用，產(chǎn)生和發(fā)展了臨床藥物動(dòng)力學(xué)。臨床藥物動(dòng)力學(xué)是研究藥物在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合理設(shè)計(jì)個(gè)體給藥方案的應(yīng)用科學(xué)。與生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的聯(lián)系三種磺胺的半衰期與血漿蛋白結(jié)合率

藥物名稱半衰期（h）血漿蛋白結(jié)合率（%）ST455-80SD1745SM2780ST-磺胺噻唑；SD-磺胺嘧啶；SM2-磺胺二甲基異惡唑

與生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的聯(lián)系藥物動(dòng)力學(xué)的基本模型與基本參數(shù)第三節(jié)一、藥物動(dòng)力學(xué)模型

隔室模型理論

隔室模型（房室模型）是用于描述機(jī)體內(nèi)藥物量不斷變化的過(guò)程的最常用藥物動(dòng)力學(xué)模型。用隔室模型來(lái)模擬藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，是把體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用隔室來(lái)表征。根據(jù)速度差異，將機(jī)體劃分為若干“隔室”，最簡(jiǎn)單的模型為單室模型，稍復(fù)雜的模型為雙室模型以及其它多室模型，單室模型與雙室模型由于數(shù)學(xué)處理較簡(jiǎn)單，比較常用。

藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，能夠迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中，能立即完成轉(zhuǎn)運(yùn)間的動(dòng)態(tài)平衡，把機(jī)體看成為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的均一單元，即一個(gè)隔室稱為單室模型。單室模型SingleCompartmentModel

單室模型舉例

如果藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但很難較快地進(jìn)入另一些部位，藥物要完全向這些部位分布，需要不容忽視的一段時(shí)間，這時(shí)從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即“雙室模型”。根據(jù)速度不同分為中央室和周邊室（或外室）。雙室模型TwoCompartmentModel

中央室：在雙室模型中，一般將血流豐富、分布較快的組織、器官稱為中央室。如心、肝、脾、肺、腎等。

周邊室：在雙室模型中，一般將血液供應(yīng)較少、藥物分布緩慢的組織、器官稱為周邊室。如肌肉、骨骼、脂肪等。

Thecentralcompartmentisusuallyconsideredtoincludetheblood,theextracellularspace,andorganswithgoodbloodperfusion,e.g.,lungs,liver,kidneys,heart.

綜上所述，所謂“隔室”的劃分，完全是從藥物分布速度與完全分布所需的時(shí)間來(lái)分檔、劃分的。雙室模型由于分布速度不同，將其分為兩個(gè)隔室，中央室和周邊室。

雙室模型結(jié)論

（multicompartmentmodel）若在上述二室模型的外室中又有一部分組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物分布更慢，則可以從外室中劃分出第三室。分布稍快的稱為“淺外室”，分布慢的稱為深外室。多室模型

3.隔室模型的相關(guān)概念(1)開放室與封閉室:既有藥物”來(lái)”又有藥物”去”的隔室稱為開放室或傳動(dòng)室.反之,若只有藥物”來(lái)”,沒(méi)有藥物”去”的隔室,稱為封閉室或收集室(2)開放模型與封閉模型:既有藥物進(jìn)入模型,又有藥物從模型出去,該種模型稱為開放模型;反之,沒(méi)有藥物出去的模型,稱為封閉模型.

(3)N室線性乳突模型:是一類重要隔室模型,其定義為(1)模型包括N個(gè)體內(nèi)隔室(2)體內(nèi)的各種速度過(guò)程都是線性的(3)體內(nèi)有且僅有一個(gè)室處于特殊地位它與體內(nèi)其他各室都有直接的藥物交換聯(lián)系,而其他諸室之間無(wú)直接聯(lián)系,這個(gè)室為中央室,其他外周室,(4)藥物從中央室消除.凡符合條件(1)-(4)為N室線性乳突模型;僅符合(1)-(3)稱為廣義N室線性乳突模型

(二)生理藥動(dòng)學(xué)模型建立在生理學(xué)和解剖學(xué)上的一種整體模型,它將機(jī)體的每個(gè)器官組織單獨(dú)作為一個(gè)隔室看待,隔室間的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)借助于血液循環(huán)連接,藥物以血液流動(dòng)為轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力,透過(guò)不同的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)到相應(yīng)的生理室中.

藥動(dòng)-藥效學(xué)是綜合研究體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程與藥效量化指標(biāo)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。本質(zhì)是一種藥量與效應(yīng)之間的轉(zhuǎn)化過(guò)程，由于藥物使用后效應(yīng)發(fā)揮的大小是藥動(dòng)學(xué)研究的最終目標(biāo)，可見PK-PD的研究，將為新藥開發(fā)中闡明藥物作用的機(jī)制，能為設(shè)計(jì)藥物劑型以及臨床合理用藥提供重要的研究方法和理論依據(jù)。

藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ投?、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率過(guò)程

藥物通過(guò)各種不同的途徑進(jìn)入體內(nèi)，體內(nèi)藥物量或血藥濃度處于動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程。在藥物動(dòng)力學(xué)研究過(guò)程中，通常將藥物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率過(guò)程分為三大類型：

1.一級(jí)速率過(guò)程(Firstorderprocesses)2.零級(jí)速率過(guò)程(Zeroorderprocesses)3.非線性速率過(guò)程(Nonlinearprocesses酶活力限制的速率過(guò)程）

指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量或藥物濃度的一次方成正比。微分方程：一級(jí)速率過(guò)程FirstorderprocessesK：一級(jí)消除速度常數(shù)，單位：時(shí)間-1Firstorderprocesses積分式：半衰期：K表示一級(jí)消除速度常數(shù)，單位：時(shí)間-1。1.生物半衰期與給藥劑量無(wú)關(guān)；2.血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）與給藥劑量（X0）成正比關(guān)系；3.尿中原形藥物量（Xu）與X0成正比關(guān)系；4.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（）與X0成正比關(guān)系。特點(diǎn)

指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量或藥物濃度無(wú)關(guān)，是一個(gè)恒定的常數(shù)。微分方程：

零級(jí)速率

ZeroorderprocessesK0表示零級(jí)速度常數(shù)K0的單位：濃度.時(shí)間-1零級(jí)速率Zeroorderprocesses積分式：K0的單位：濃度.時(shí)間-1半衰期：

特點(diǎn):生物半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng);藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間取決于劑量的大小.零級(jí)速率

Zeroorderprocesses

當(dāng)藥物的半衰期與劑量無(wú)關(guān)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比時(shí)，速度過(guò)程稱為線性速度過(guò)程：當(dāng)藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程不具有上述特征，其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度過(guò)程稱為非線性速度過(guò)程。非線性速率過(guò)程

Nonlinearprocesses原因：藥物的體內(nèi)過(guò)程有酶和載體的參與，體內(nèi)的酶被飽和時(shí)出現(xiàn)的，又稱為受酶活力限制的速率過(guò)程，又稱為非線性藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程或米氏動(dòng)力學(xué)過(guò)程。米氏動(dòng)力學(xué)微分方程：非線性速率

Nonlinearprocesses半衰期公式：

Capacitylimitedprocesses

生物半衰期隨著給藥劑量的增加而延長(zhǎng)；血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）與給藥劑量（X0）不成正比關(guān)系；尿中原形藥物量（Xu）與X0不成正比關(guān)系；平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（）與X0不成正比關(guān)系。Characteristic（特點(diǎn)）速度常數(shù)rateconstant

一定量的藥物，從一個(gè)部位轉(zhuǎn)運(yùn)到另一個(gè)部位，轉(zhuǎn)運(yùn)速率與轉(zhuǎn)運(yùn)藥物量的關(guān)系用數(shù)學(xué)公式表示為：三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

dX/dt表示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率；X：表示藥物量k：表示轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù)n：表示級(jí)數(shù)n=1k為一級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)，n=0k為零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)。

常見的速率常數(shù)有：Ka吸收速率常數(shù)k總消除速率常數(shù)Ku尿藥排泄速率常數(shù)K12k21k10kbαβ意義：速度常數(shù)越大，該過(guò)程進(jìn)行的越快。體內(nèi)總消除速度常數(shù)包括各個(gè)過(guò)程的速度常數(shù)之和。生物半衰期biologicalhalf-life

指某一藥物在體內(nèi)的藥物量或血藥濃度通過(guò)各種途徑消除一半所需要的時(shí)間，t1/2。