夜間酸反流與夜間癥狀再認(rèn)識

夜間酸反流與夜間癥狀再認(rèn)識概要胃酸分泌的晝夜節(jié)律GERD患者夜間酸反流危害GERD與睡眠障礙夜間反流加重GERD癥狀，增加遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)GERD患者夜間癥狀的管理如何正確評估GERD患者的夜間癥狀夜間癥狀的治療方式健康受試者空腹胃酸分泌呈晝夜節(jié)律研究顯示：晚間泌酸最高，早晨泌酸最低MooreJG,etal.Nature.1970Jun27;226(5252):1261-2.胃酸分泌晝夜節(jié)律特征正常人群胃酸分泌的晝夜節(jié)律空腹和進(jìn)餐人群節(jié)律均為：從傍晚到夜間pH值低下，從凌晨到午前pH值上升潰瘍患者十二指潰瘍患者與健康人群泌酸節(jié)律相似，但夜間胃內(nèi)pH值更低，這可能是副交感神經(jīng)系統(tǒng)占優(yōu)勢的表現(xiàn)睡眠對胃酸分泌的影響深度睡眠狀態(tài)中胃內(nèi)pH上升，突醒和淺睡狀態(tài)時(shí)則低下齋藤壽仁.等.日本醫(yī)學(xué)介紹.2000;21(2):62-63.胃酸分泌晝夜節(jié)律可能原因胃酸分泌的晝夜節(jié)律性機(jī)制尚不明確進(jìn)食與胃泌素？體位？迷走神經(jīng)？進(jìn)餐健康受試者胃酸分泌同樣存在晝夜節(jié)律從22:00至04:00的夜間期間，胃內(nèi)酸度顯著增加胃酸濃度隨攝入膳食而波動，進(jìn)餐后胃酸濃度降低RobinsonM.etal.DigDisSci.2002Feb;47(2):265-73.夜間不伴有胃泌素的同步增高PrewettEJ.etal.ClinSci(Lond).1991Jun;80(6):619-24.胃內(nèi)pH值與體位的關(guān)系立位期pH低于夜間平臥位pH平臥時(shí)有自發(fā)反流，即堿性的十二指腸夜逆流入胃，這可能與夜間迷走神經(jīng)興奮性增高，幽門松弛有關(guān)不同時(shí)期24小時(shí)胃部pH值分布UPR，直立期SUP，仰臥期PLAT，膳食pH平臺期DECL，餐后pH下降期FuchsKH.etal.AnnSurg.1991Jan;213(1):13-20陳劍秋,等.天津醫(yī)藥.1997:667-67-.迷走神經(jīng)食物等刺激BianchiPorroG.etal.Gut.1990Apr;31(4):397-400李孝東,等.藥學(xué)研究.2013;32(8):487-489.迷走神經(jīng)及胃泌素與胃酸分泌迷走神經(jīng)在夜間興奮性增高，促進(jìn)胃酸分泌，午夜達(dá)到高峰實(shí)驗(yàn)表明迷走神經(jīng)切除后可減少夜間胃酸的基礎(chǔ)分泌，提示可能是迷走神經(jīng)導(dǎo)致夜間基礎(chǔ)胃酸分泌增加胃泌素組胺乙酰膽堿質(zhì)子泵抑制劑HCLCI-K+H+GERD患者胃酸分泌：泌酸增高，夜間更顯著平均IA值平均AI值GERD與NON-GERD的平均IA值GERD與NON-GERD的平均AI值回顧性分析1995-2001年的645項(xiàng)研究的24hPH-測定研究日間(8:00-22:00)，夜間(22:00-8:00)通過IA和AI評估的胃酸產(chǎn)量在GERD患者中顯著高于非GERD患者。這種差異主要是由于夜間酸產(chǎn)生的差異BlonskiWC.etal.ScandJGastroenterol.2006Apr;41(4):382-9.P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001概要胃酸分泌的晝夜節(jié)律GERD患者夜間酸反流危害GERD與睡眠障礙夜間反流加重GERD癥狀，增加遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)GERD患者夜間癥狀的管理如何正確評估GERD患者的夜間癥狀夜間癥狀的治療方式61.9%患者同時(shí)出現(xiàn)日間和夜間反流癥狀無日間癥狀有日間癥狀無夜間癥狀246(4.3%)1860(32.7%)有夜間癥狀63(1.1%)3519(61.9%)ElewautA,etal.Gastroenterology2004;126(suppl2):A-310門診GERD患者中，有夜間癥狀的患者比例是多少？

A、20%以下

B、20-40%

C、40%-60%D、60-80%E、80%-100%中國GERD患者夜間反流癥狀發(fā)生率疾病例數(shù)有夜間反流癥狀無夜間反流癥狀未回答EE43382434(56.0%)651(15.0%)1253(29%)NERD1176624(53.1%)234(20.4%)318(26.5%)GERD75154216(56.1%)1150(15.3%)2149(28.6%)鄒多武,等.中華消化雜.2007;27(12):828-831.夜間反流對睡眠的影響美國胃腸病學(xué)會的研究表明：有夜間反流者，75%報(bào)道影響其睡眠63%夜間燒心患者睡眠不好其中50%患者認(rèn)為由夜間反流引起的睡眠障礙影響其次日的工作能力夜間反流越重對睡眠影響越大ShakerR.etal,AmJGastroenterol2003;98:1487–93GERD夜間酸反流與睡眠障礙MarceloF.Vela.PracticalManualofGastroesophagealRefluxDisease.Wiley-Blackwell.2013.3

大約有一半的GERD患者在夜間由于燒心而覺醒夜間反流與GERD并發(fā)癥普遍聯(lián)系GERD和睡眠之間具有雙向作用夜間胃食管反流主要發(fā)生在患者從睡夢中覺醒后服用質(zhì)子泵抑制劑治療后由GERD產(chǎn)生的睡眠不足顯著改善GERD患者夜間癥狀發(fā)生率高，影響睡眠患者比例%一項(xiàng)采用電話訪問全國性1000例每周至少一次出現(xiàn)燒心的患者研究研究發(fā)現(xiàn)79％的受訪者報(bào)告在夜間出現(xiàn)燒心。其中75％的人報(bào)告說癥狀影響了他們的睡眠，63％的人認(rèn)為燒心對他們的睡眠能力有負(fù)面影響，40％的人認(rèn)為夜間胃灼傷會影響他們第二天的能力79％的受訪者報(bào)告在夜間出現(xiàn)燒心ShakerR.Etal.AmJGastroenterol.2003Jul;98(7):1487-93.日本GERD患者睡眠障礙發(fā)生率調(diào)查p<0.001p<0.05p<0.001受試者睡眠障礙的發(fā)生率睡眠障礙發(fā)生率(%)一項(xiàng)納入從2012-2016年間2002例接受健康檢查的日本患者，接受問卷調(diào)查。根據(jù)內(nèi)鏡下食管粘膜是否損傷及GERD癥狀頻率評分(FSSG)將GERD分為無癥狀糜爛性反流性疾病(a-ERS)，有癥狀糜爛性反流疾病(s-ERD)及非糜爛性反流疾病(NERD)。根據(jù)AIS評分≥6診斷睡眠障礙OkuyamaM,etal.ScandJGastroenterol.2017Jan;52(1):44-49.中國GERD夜間癥狀的患者中有多少存在睡眠障礙？

A、20%以下

B、20-40%C、40%-60%D、60-80%E、80%-100%中國胃食管反流病患者夜間反流與睡眠障礙情況調(diào)查鄒多武,等.中華消化雜.2007;27(12):828-831.睡眠障礙表現(xiàn)有無未回答睡眠質(zhì)量下降2641(78.2%)652(19.3%)84(2.5%)日間殘留效應(yīng)2367(70.1%)892(26.4%)118(3.5%)睡眠潛伏期延長1918(56.8%)1374(40.7%)84(2.5%)總睡眠時(shí)間縮短1830(54.2%)1462(43.3%085(2.6%)睡眠維持障礙1783(52.8%)973(28.8%)621(18.4%)有夜間反流癥狀者睡眠障礙表現(xiàn)夜間反流對睡眠的影響有夜間反流者無夜間反流者所有患者睡眠質(zhì)量受影響85%睡眠質(zhì)量受影響23%睡眠質(zhì)量受影響62%ElewautA,etal.Gastroenterology2004;126(suppl2):A-310夜間反流與睡眠的雙向作用減少增加增加減少睡眠GERD食管生理學(xué)睡眠不足可通過增強(qiáng)食管內(nèi)的酸(食管超敏反應(yīng))和增加食管酸暴露影響GERDMarceloF.Vela.PracticalManualofGastroesophagealRefluxDisease.Wiley-Blackwell.2013.3

“惡性循環(huán)”：GERD導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降，這反過來增強(qiáng)食管內(nèi)刺激的感覺，進(jìn)一步加劇GERDGERD癥狀患者在夜間覺醒或通過多次短暫的遺忘性覺醒而導(dǎo)致睡眠不足，進(jìn)而對睡眠產(chǎn)生不利影響睡眠不好增加健康受試者的食管酸暴露pH<4平均總時(shí)間%pH<4平均時(shí)間%P<0.05P<0.05P<0.05納入無GERD或任何其他合并癥的正常受試者。通過使用柏林問卷和Epworth嗜睡量表，確定睡眠不好與睡眠良好相比是否增加了正常受試者的食管酸暴露與睡眠良好的患者相比，睡眠不好受試者pH<4的平均總時(shí)間顯著升高（5.6vs.2.3，P<0.05）。與良好睡眠的患者相比，睡眠不好患者平均直立和臥床pH<4時(shí)間也顯著升高（4.6與1.9和5.5與2.6相比，P<0.05）HershcoviciT,etal.Gastroenterology,2010,138(5):S-603-S-604.睡眠不好pH<4的平均總時(shí)間顯著高于良好睡眠睡眠不好平均站立和仰臥pH<4的時(shí)間顯著高于良好睡眠GERD患者睡眠中前2小時(shí)酸反流時(shí)間頻率最高反流事件頻率pH<4時(shí)間%睡眠期間一項(xiàng)納入49名患者的研究。每周至少3次報(bào)告典型燒心癥狀，至少3個(gè)月，患者接受內(nèi)鏡檢查，隨后進(jìn)行24小時(shí)食管pH測試。每2小時(shí)的睡眠期（0-2,2-4,4-6和6-8小時(shí)）評價(jià)食管酸暴露。評價(jià)每個(gè)2小時(shí)的期間的酸反流參數(shù)結(jié)果顯示，酸反流事件的頻率在第一個(gè)2小時(shí)最高，不同組的值從時(shí)間1(0-2)到時(shí)間3(4-6)以及從時(shí)間1到時(shí)間4(6-8)顯著下降不同組夜間酸反流事件的頻率分布不同組間Ph<4平均時(shí)間百分比比較DickmanR,etal.AlimentPharmacolTher.2007Jul1;26(1):41-8.睡眠障礙GERD患者更易出現(xiàn)黏膜損傷一項(xiàng)總共納入103例反流癥狀患者（53例無睡眠功能障礙患者和50例睡眠功能障礙患者）研究進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查和動態(tài)pH監(jiān)測。通過內(nèi)窺鏡檢查評估食管粘膜損傷，24小時(shí)pH監(jiān)測確定遠(yuǎn)端食管酸暴露。使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評估睡眠障礙與無睡眠障礙的患者相比，在睡眠障礙患者中發(fā)現(xiàn)更多的糜爛性食管炎有睡眠障礙的患者中異常食管pH多于無睡眠障礙的患者比例%比例%P=0.04P=0.03HungJS,etalTheAmericanJournaloftheMedicalSciences,2016,352(2):141-145.GERD合并睡眠障礙影響食管繼發(fā)性蠕動閾值閾值量(mL)閾值量(mL)在快速空氣注射期間睡眠障礙的GERD患者繼發(fā)性蠕動的閾值體積高于沒有睡眠障礙的GERD患者在緩慢空氣注射期間睡眠障礙的GERD患者繼發(fā)性蠕動的閾值體積高于對照組一項(xiàng)納入8名健康志愿者和41例GERD患者研究，通過緩慢和快速空氣注射進(jìn)入中間食道來刺激繼發(fā)性蠕動。睡眠障礙由PSQI評估。通過動態(tài)記錄評估客觀睡眠測量結(jié)果顯示在緩慢空氣注射期間睡眠障礙的GERD患者繼發(fā)性蠕動的閾值體積高于對照組(14.3±1.2vs.8.8±0.5mL，p<0.05)；快速空氣注射期間睡眠障礙的GERD患者繼發(fā)性蠕動的閾值體積高于沒有睡眠障礙的GERD患者(5.1±0.4vs.3.9±0.2mL，P<0.05)**p<0.05*p<0.05YiCH,etal.ScandJGastroenterol.2017Feb;52(2):136-142.睡眠不足導(dǎo)致肥胖Gangwishetal.Sleep2005;28(10):1289-1296.超重個(gè)體出現(xiàn)GERD癥狀的風(fēng)險(xiǎn)Hampeletal.AnnInternMed.2005;143(3):199-121.肥胖個(gè)體出現(xiàn)GERD癥狀的風(fēng)險(xiǎn)Hampeletal.AnnInternMed.2005;143(3):199-121.肥胖與住院GERD患者OrrWC,etal.AlimentPharmacolTher2004;20(suppl.9):39-46未來:缺乏睡眠的GERD患者瘦素生長素SpiegelK,etal.AnnInternMed2004;141:845-50夜間反流睡眠障礙肥胖夜間反流與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征OrrWC,etal.AlimentPharmacolTher2004;20(suppl.9):39-46OSAS阻塞性睡眠呼吸暫停與GERD的爭議作者年國家研究OSA(n)GERD(%)對照(n)GERD(%)GERDBasogluetal2015土耳其前瞻性，橫斷面研究95738.914732.0SxXiaoetal2012中國橫斷面研究5335.11737.50SxShepherdetal2011澳大利亞橫斷面基于人口研究109325.3184614.10Sx阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)患者GERD的發(fā)病率以前對GER和OSA的評估顯示出相互矛盾的結(jié)果。一些報(bào)告認(rèn)為沒有重要的獨(dú)立關(guān)系然而，其他研究支持GER和OSA之間存在積極關(guān)系。不確定這些條件的一致性是否顯示因果關(guān)系或僅僅反映共同的風(fēng)險(xiǎn)因素OhJH.etal.AnnNYAcadSci.2016Sep;1380(1):195-203.夜間反流與更嚴(yán)重的食管炎相關(guān)有夜間GERD癥狀和無夜間GERD癥狀(NTG)患者的分布(通過前3個(gè)月GERD癥狀的嚴(yán)重程度)卡方檢驗(yàn)，P<0.0001，NTG與白天GERD相比BonnieB,etal.DigDisSci.2010Apr;55(4):952-9.GERD患者比例(%)仰臥或夜間反流事件，已被證明與更嚴(yán)重的食管炎形式和GER的并發(fā)癥相關(guān)夜間癥狀增加食管腺癌風(fēng)險(xiǎn)反流癥狀對照組(N=820)食管腺癌患者(N=189)比值比(95%CI)例數(shù)(%)燒心，反流，或兩者每周至少一次否685(84)76(40)1.0是135(16)113(60)7.7(5.3-11.4)燒心，反流，或兩者每周夜間至少一次否754(92)88(47)1.0是66(8)101(53)10.8(7.0-16.7)一項(xiàng)在瑞典全國性，基于人群的病例對照研究，納入529例患者。關(guān)于受試者胃食管反流病史的信息收集在個(gè)人訪談中。通過邏輯回歸計(jì)算變量調(diào)整的比值比LagergrenJ.etal.NEnglJMed.1999Mar18;340(11):825-31.概要胃酸分泌的晝夜節(jié)律GERD患者夜間酸反流危害GERD與睡眠障礙夜間反流加重GERD癥狀，增加遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)GERD患者夜間癥狀的管理如何正確評估GERD患者的夜間癥狀夜間癥狀的治療方式夜間癥狀的評估夜間癥狀和睡眠障礙問卷/標(biāo)準(zhǔn)1、GERD癥狀GERD量表

2、夜間癥狀界定/問題1、睡眠時(shí)

2、入睡時(shí)

?3、夜間覺醒因GERD相關(guān)癥狀在夜間覺醒在夜間由于有GERD癥狀及食管糜爛、潰瘍和呼吸癥狀因咽喉中的液體/胃酸/味苦/食物導(dǎo)致出現(xiàn)咳嗽和氣道阻塞3、睡眠障礙問卷/標(biāo)準(zhǔn)1、睡眠潛伏期延長（入睡時(shí)間大于30min）

2、睡眠維持障礙（夜間覺醒次數(shù)≥2，或凌晨早醒）

3、睡眠質(zhì)量下降（睡眠淺或多夢）

4、總睡眠時(shí)間縮短（<6h）

5、晝間殘留效應(yīng)（次日頭暈、精神不振、嗜睡、乏力等）問卷/標(biāo)準(zhǔn)?1、睡眠質(zhì)量下降

2、夜間蘇醒;

3、由于失眠不足感到乏力

4、難以入睡

5、夜間醒后難以入睡1.DeanBB.etal.AlimentPharmacolTher.2008Feb15;27(4):327-372.López-AlvarengaJC.etal.JNeurogastroenterolMotil.

2014Jan;20(1):64-733.晁冠群.現(xiàn)代消化及介入診療,2008,13(1):35-46.4.DuboisRW.Etal.AlimentPharmacolTher.2007Feb15;25(4):487-500.5.FarupC,etal.ArchInternMed.2001Jan8;161(1):45-52.夜間癥狀治療推薦KatzPO,etal.AmJGastroenterol.2013Mar;108(3):308-28有夜間GERD癥狀者推薦高枕臥位及睡前2-3小時(shí)禁食(有條件推薦，循證等級：低)PPI初始治療應(yīng)每天1次，對夜間癥狀者，PPI可改為2次/天(有條件推薦，循證等級：中)白天應(yīng)用PPI的患者睡前加用1次H2RA有助于改善夜間反流癥狀(有條件推薦，循證等級：低)PPI每天2次可有效維持pH>4反流事件頻率標(biāo)準(zhǔn)劑量早餐前標(biāo)準(zhǔn)劑量晚餐前標(biāo)準(zhǔn)劑量每天兩次時(shí)間(h)晚餐前早餐前一項(xiàng)隨機(jī)，交叉研究，對健康志愿者評估白天和夜間酸抑制不同的PPI劑量方案[標(biāo)準(zhǔn)劑量每日一次在早餐或晚餐之前；標(biāo)準(zhǔn)劑量每日兩次，每種方案服用5天Wilder-SmithC.etal.AlimentPharmacolTher.2010Nov;32(10):1249-56.PPI有效緩解夜間癥狀和睡眠質(zhì)量JohnsonDA,etal.CurrMedResOpin.2015Feb;31(2):243-50標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIPPI持續(xù)緩解睡眠障礙試驗(yàn)1試驗(yàn)2PPI持續(xù)緩解夜間燒心癥狀標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI一項(xiàng)美國納入2項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的隨機(jī)對照試驗(yàn)的事后分析，試驗(yàn)1(n=455)和試驗(yàn)2(n=276)患者均接受標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI和安慰劑，療程為2周，考察標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療對患者夜間癥狀和睡眠質(zhì)量的影響新增每天兩次PPI有效緩解夜間癥狀和睡眠質(zhì)量FujiwaraY,etal.Digestion.2013;88(3):145-52.上面柱子為治療前下面柱子為治療后PPIbid治療對于PPIqd療效不佳患者夜間癥狀和睡眠質(zhì)量的影響一項(xiàng)日本多中心研究，納入222例經(jīng)PPIqd治療療效不佳患者，接受PPIbid治療4-8周，考察PPIbid對患者夜間癥狀和睡眠質(zhì)量的影響結(jié)果顯示，PPIbid治療后顯著緩解夜間癥狀，睡眠覺醒，日間嗜睡和睡眠質(zhì)量新增夜間癥狀治療需求OrrWC,etal.Digestion.2005;72(4):229-38.夜間GERD癥狀大大增加醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，并降低生活質(zhì)量，快速、有效的治療尤為重要理想情況下，用于治療夜間GERD癥狀的PPI需能快速起效并緩解癥狀，且能維持整個(gè)睡眠期新增蘭索拉唑平均Tmax更短，抑酸起效速度更快1.2~2.1h1~6h3~5h2~4h1~3.5hTmax(h)該綜述納入多項(xiàng)PPI的藥代動力學(xué)研究，比較了5種PPI的Tmax指標(biāo)，可見蘭索拉唑中位Tmax相對更短ShiS,etal.EurJClinPharmacol.2008;64(10):935-51.CN/TAP/1609/0033PPI聯(lián)用H2RA可改善患者夜間癥狀一項(xiàng)回顧了56例連續(xù)GERD的患者每天兩次口服質(zhì)子泵抑制劑治療并夜間口服H2RA(雷尼替丁300mg或法莫替丁40mg)的記錄，確定夜間長期使用H2RA的GERD患者癥狀是否持續(xù)改善結(jié)果顯示，74%患者夜間反流癥狀得到改善，67%患者GERD相關(guān)的睡眠障礙得到改善患者%PPI聯(lián)用H2RA夜間癥狀得到改善RackoffA,etal.DiseasesoftheEsophagus,2005,18(6):370-373.PPI聯(lián)合H2RA可改善夜間癥狀患者生活質(zhì)量107例經(jīng)內(nèi)鏡確診的GERD患者隨機(jī)接受８周的PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量bid聯(lián)合雷尼替丁150mg/次，2次/d治療(54例)或接受PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量bid單藥治療(53例)。主要終點(diǎn)是8周后健康調(diào)查量表(SF-36)各維度評分張敏,等.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志.2014;22(12):710-3特征均值(標(biāo)準(zhǔn)差)終得分增加量PPI組(n=49)PPI+H2RA(n=50)生理功能12.7(6.4)17.7(6.7)1生理職能14.6(7.2)19.5(7.5)1軀體疼痛109(9.0)16.8(11.3)1活力3.8(3.3)7.5(5.6)1社會職能5.6(4.7)8.4(4.0)情感職能21.3(5.9)20(4.2)精神健康11.3(16.0)6.6(12.5)總體健康6.4(1.7)7.5(1.9)與PPI組比較，1P<0.05有研究顯示：

1周后H2RA不能顯著增強(qiáng)PPI的夜間抑酸作用研究納入18例健康受試者和16例GERD患，均接受28天PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量bid+300mg雷尼替丁分別在第1、7、28對患者進(jìn)行pH監(jiān)測FacklerWK,etal.Gastroenterology.2002Mar;122(3):625-32.NABpts%正常者所有患者正常者GERDPPIbid2周PPIbid+H2RA1天PPIbid+H2RA1周PPIbid+H2RA1個(gè)月H2RA快速耐藥：服用5天后，抑酸作用顯著降低LachmanL,etal.AmJGastroenterol.2000Jan;95(1):57-61.

pH值24h百分比()%第1天第5天pH>3pH>4pH>5第1天第5天P=0.001P<0.00524小時(shí)胃內(nèi)pH值24小時(shí)內(nèi)pH>3、4、5時(shí)間百分比研究納入28例健康受試者，分為雷尼替丁150mgqid，療程為5天，分別在第1天和第5天后受試者24h胃內(nèi)平均pH值和24h內(nèi)胃內(nèi)pH>3、4、5的時(shí)間百分比胃黏膜保護(hù)劑的抑酸作用時(shí)間較短分組例數(shù)pH<4總次數(shù)pH<4總時(shí)間%治療前治療后下降值治療前治療后下降值鋁碳酸鎂16126±6064±48**62±71++10.9±10.64.1±3.4*6.8±11.5PPI12167±8124±24**143±7815.9±19.31.1±1.4*14.8±19.5鋁碳酸鎂及PPI對食管24h檢測結(jié)果的影響(x±s)注：與治療前比，*P<0.05，P<0.01；與PPI比，+