溫醫(yī)大生殖醫(yī)學課件01卵巢過度刺激綜合征的預防和治療進展(OHSS)

卵巢過度刺激綜合征的預防和治療進展(OvarianHyperstimulationSyndrome,OHSS)

OHSS是發(fā)生在促排卵藥物應用后的嚴重并發(fā)癥，是一種醫(yī)源性疾病，可危及生命特征性表現(xiàn)是卵巢囊性增大，毛細血管通透性增加，導致體液從血管內(nèi)向第三體腔轉移，胸、腹水形成，繼而造成血液濃縮，電解質(zhì)紊亂，肝、腎功能受損及血栓形成是一種自限性疾病

概述

輕度：20-35%中度：3-6%重度：0.1-2%死亡率：1/450000-500000

妊娠周期的發(fā)生率約4倍于非妊娠周期

HumReprodUpdate,2002;8HumReprodUpdate,2003;9

OHSS的發(fā)生率致命并發(fā)癥—血栓溫州報告1例腦梗塞山東報告2例腦梗塞湖南報告2例頸內(nèi)靜脈血栓深圳報告1例靜脈血栓天津報告1例下肢靜脈血栓廈門報告4例靜脈血栓，2例下肢，2例上肢血栓出現(xiàn)時間動脈血栓與OHSS同時出現(xiàn)：IVF周期胚胎移植后10.7天，

排卵周期HCG注射后7.8天。靜脈血栓OHSS癥狀緩解后數(shù)日或數(shù)周（2天-11周）。98%血栓發(fā)生在促排后，有報道3例發(fā)生在促排期間，1例報告發(fā)生在促排第2天。

人類輔助生殖技術

生育的喜悅

并發(fā)癥近期：卵巢過度刺激綜合征

遠期：……

高危因素發(fā)病機理和病理生理臨床表現(xiàn)和分型分度預防和治療治療進展高危因素

年輕女性，體型瘦小者PCOAMH>3.36ug/L助孕方案中以GnRHa降調(diào)節(jié)注射HCG日E2>4000pg/mL取卵日卵泡數(shù)>20個使用HCG促排卵或作為黃體支持合并妊娠及多胎既往過激史BMI、甲低、過敏體質(zhì)、自身免疫性疾病……back目前比較公認的有：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)激活血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)過度表達前列腺素(PG)合成過多炎性細胞因子(IL-1、2、6、8及TNF等）其他......

發(fā)病機理

OHSS的病理生理與發(fā)病機制多個卵泡生長雌激素水平過高激發(fā)體內(nèi)一系列反應毛細血管通透性增加水分向血管外滲出形成腹水、胸水血管內(nèi)的水分丟失，造成血液濃縮器官缺血缺氧，重者功能衰竭，危及生命OHSS臨床表現(xiàn)臨床癥狀：腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、氣急、少尿、無尿….體格檢查：體重增加、腹水，胸水，甚至心包積液，ARDS，血栓栓塞，多臟器衰竭實驗室檢查：血液濃縮，電解質(zhì)紊亂，高凝狀態(tài)，肝功能受損OHSS分型早發(fā)型：HCG注射后3～7d，與外源性HCG的劑量有關晚發(fā)型:

HCG注射后12～17d，常與妊娠后內(nèi)源性HCG增高有關，多胎妊娠更甚Golan分度法（2009年）輕：1級：腹脹及腹部不適

2級：惡心嘔吐、腹瀉，卵巢體積5-12cm中：3級：輕度相關癥狀與超聲腹水表現(xiàn)

4級：中度相關癥狀加臨床腹水伴或不伴胸水、

呼吸困難重：5級：加血容量改變，血液濃縮，凝血異常，

肝腎損害

6級：加血栓形成、ARDS或其他危及生命并發(fā)癥AbrahamGolan,ReprodBiomedOnline.2009,19(1)backOHSS的預防預防重于治療缺乏特異性的有效治療方法不同階段采取不同的方法遵循有利于患者的原則靜脈滴注萬汶、賀斯和白蛋白等1）Gn減量2）小卵泡提前穿刺3）限制性促排卵（LOS）4）補充LH或HCG5）取消周期6）改行IVM盡可能吸取所有卵泡避免用HCG支持黃體預防性用藥全面評估，個體化；未刺激IVM/微刺激全胚冷凍OHSS的預防-“六步法”

促排卵前：

促排卵過程中：移植前：取卵時：移植后：取卵前：卵泡提前抽吸HCG減量替代Coasting放棄注射HCG

促排卵前：高危人群：年輕、瘦小、PCOS、有過敏體質(zhì)等個體化方案：低劑量啟動，微刺激，IVM預治療:

口服避孕藥、二甲雙胍或中醫(yī)

經(jīng)腹腔鏡下打孔

小卵泡穿刺術——全面檢查，綜合評估

促排卵過程中——嚴密監(jiān)測，及時調(diào)整1.Gn減量：不能有效預防降低獲卵率2.減滅術：小卵泡單、雙側穿刺

有降低中重度OHSS

不影響妊娠率

重復穿刺3.限制性促排卵方案(LOS):

卵泡直徑12-14mm注射HCG

卵子成熟率較高不降低妊娠率

有效預防OHSS4.改行IVM5.輔助用藥

促排卵過程中——嚴密監(jiān)測，及時調(diào)整HCG日：1.卵泡提前抽吸(EUFA)：

注射HCG后10-12h先取一側卵泡，36h后再取另一側

特點：能顯著降低OHSS

較高的妊娠率

無需取消周期

重復穿刺2.

HCG減量：顯著降低中重度OHSS,不影響妊娠率

a：10000IU、5000IU、2500IU：FR、PR無差異，低

劑量組OHSS顯著減少b:2500IU的HCG能完全避免中重度OHSS

c：5000IU、3000IU：FR、PR無差異HCG日：rLH:與HCG同樣有效更安全

VEGF及其受體表達低

劑量選擇波動較大昂貴GnRHa：有效預防OHSS發(fā)生單獨Gn或GnRH-A周期PR較HCG有下降趨勢黃體功能不足有關HCG、rLH+P3.HCG-替代藥物HCG日：4.Coasting：最常用預防方法

降低中重度OHSS

E2>3000-6000pg/ml*

持續(xù)>4d影響植入率

不影響妊娠率*

5.放棄注射HCG

HCG日：取卵時：盡可能吸取所有卵泡避免用HCG支持黃體預防性用藥移植前：

出現(xiàn)明顯胃腸道不適、尿量少、呼吸困難或體重增加>3kg等

根據(jù)主訴和體征、超聲檢查

建議放棄ET，行全胚冷凍移植后：

取卵及移植前后靜脈滴注白蛋白可能有利于保持膠體滲透壓，降低游離E2及一些有害因子水平

OHSS是一種自限性疾病,若沒有妊娠,其病程約14d治療仍是憑借經(jīng)驗，以對癥和支持療法為主

目的：避免發(fā)生更嚴重的并發(fā)癥OHSS治療輕、中度OHSS具有自限性，可在門診嚴密隨訪妊娠后OHSS可持續(xù)達2-3個月必要給予一般對癥治療，防止病情進一步發(fā)展對重度OHSS者則應住院積極治療1、臥床休息，嚴密監(jiān)測高蛋白飲食，適當限制水鹽攝入量每天記錄體重、腹圍及24小時出入水量監(jiān)測電解質(zhì)平衡、血細胞比容、肝腎功能及凝血狀態(tài)B超監(jiān)測卵巢大小及形態(tài)避免婦科檢查及增加腹壓，防止增大之卵巢扭轉或破裂重度OHSS治療2、根據(jù)監(jiān)測結果糾正電解質(zhì)紊亂

以右旋糖酐40、羥乙基淀粉等擴容以改善微循環(huán)

提高腎臟血供灌注量，一般不主張使用利尿劑3、補充白蛋白、血漿，維持血漿膠體滲透壓，阻止血

管內(nèi)液體外滲4、腹水嚴重者，可經(jīng)腹或經(jīng)后穹窿穿刺放腹水，可緩解腹脹及呼吸困難等癥狀，并且可根據(jù)病情每3-5天反復穿刺引流

5、將引流的腹水經(jīng)超過濾處理，再回輸給患者，以其自身蛋白質(zhì)及電解質(zhì)來補充血液內(nèi)丟失的部分，治療效果較好，但有爭議，而且必須注意嚴格的無菌條件

next

方法：經(jīng)腹腔、經(jīng)陰道

優(yōu)點：

改善癥狀

改善腎功能，增加尿量

縮短住院天數(shù)

增加靜脈回流和心輸出量

注意事項：

超聲引導

補充血漿蛋白

可能需要反復抽吸

抽吸腹水操作需在補液、利尿、超聲監(jiān)測下進行

B超定位，避開增大的卵巢，可經(jīng)腹也可經(jīng)陰道進針放液時應注意心率、血壓，如情況穩(wěn)定一次可放液1500~3000ml改善癥狀，避免更嚴重的并發(fā)癥發(fā)生，穿刺可造成血清蛋白丟失，所以必要時應補充白蛋白重度OHSS大量腹水致腹脹難忍、胸水造成呼吸困難back6、輔以抗組胺類藥物、吲哚美辛及糖皮質(zhì)激素等治療

具有阻止血漿外漏作用7、若出現(xiàn)高凝狀態(tài)，可給予肝素抗凝治療8、若懷疑卵巢黃體血腫破裂或蒂扭轉，適時行剖腹探查

9、卵巢囊腫抽吸：可減小卵巢內(nèi)血管活性因子的生成，但可能引起囊腫破裂、囊內(nèi)出血，應慎重處理

10、適時終止妊娠：發(fā)生極重度OHSS癥狀，如腎衰竭、ARDS時，這是最有效的治療方法11、同時應嚴密檢測中心靜脈壓、肺楔壓、尿量、血肌酐、肌酐清除率，并進行血氣分析updateOHSS的治療進展OHSS治療原則：標本兼治治標：緩解癥狀充分的擴容液體治療治本：減少毛細血管滲透

常規(guī)IVF周期中OHSS高危者COH第6天開始給甲基強的松龍16mg/d直到ET后的13天OHSS總發(fā)生率明顯降低（10.0%vs43.9%）

1.糖皮質(zhì)激素Lainas,T.,etal.Administrationofmethylprednisolonetopreventsevereovarianhyperstimulationsyndromeinpatientsundergoinginvitrofertilization.Fertil.Steril.,2002,78(3),529-533.

2425個LP周期治療組1503個周期，從COH第1天起用小劑量阿司匹林，922個周期為對照組，共45個周期發(fā)生嚴重OHSS，其中只有2個屬于治療組VárnagyA,etal.Low-doseaspirintherapytopreventovarianhyperstimulationsyndrome.FertilSteril.2009,Mar2.[Epubaheadofprint].2.小劑量阿司匹林？

OHSS高危者，自取卵日開始給10%的葡萄糖酸鈣10ml＋200ml的生理鹽水半小時內(nèi)靜滴，連續(xù)4d，有效防止中重度OHSS發(fā)生，且不影響妊娠率。S.A.Yakovenko,etal.PreventionofOHSSbyintravenouscalcium.Abstractsofthe25thAnnualMeetingofESHRE,Amsterdam,theNetherlands,28June-1July,2009,0-152.3.葡萄糖酸鈣

穩(wěn)定細胞膜和毛細血管通透性

天然HCG三個N－糖基化位點去除后成為HCG-A，在小鼠OHSS模型上注射HCG后再注射HCG-A明顯減少了毛細血管的滲出并降低了VEGF的表達VardhanaPA,etal.Auniquehumanchorionicgonadotropinantagonistsuppressesovarianhyperstimulationsyndromeinrats.Endocrinology.2009,150(8):3807-3814.5.HCG拮抗劑6.來曲唑(letrozole,LE)非甾體類第三代芳香化酶抑制藥不占據(jù)雌激素受體多誘導單個卵泡發(fā)育沒有外周抗雌激素的作用LE導致OHSS的發(fā)生罕見報道

LE通過降低雌激素水平影響OHSS的發(fā)生LE通過調(diào)節(jié)孕激素水平減少OHSS的發(fā)生

LE通過調(diào)節(jié)VEGF的水平影響OHSS的發(fā)生

JIANGCheng-Long,etal.App