2022年醫(yī)學專題-病例討論-甲基丙二酸尿癥

病例(bìnglì)討論北京宣武醫(yī)院神經內科丁巖第一頁，共四十六頁。病史(bìnɡshǐ)患者，男性，16歲，以“發(fā)作性墜物1年，記憶力減退2個月，雙下肢無力1個月”，于2006年10月10日來(rìlái)北京神經內科會診中心會診。1年前患者早晨刷牙時，突然牙刷掉地，當時無肢體無力、抽搐及跌倒，似乎有數(shù)秒鐘“頭腦空白”，呈發(fā)作性，此后有類似發(fā)作4次，于外院行顱腦MRI（2005年10月）無異常，EEG異常（具體不祥），考慮“癲癇”給予卡馬西平100mg，3次/d，以上癥狀未再發(fā)作。第二頁，共四十六頁。病史(bìnɡshǐ)2個月前（2006年8月）患者(huànzhě)出現(xiàn)感冒發(fā)熱，體溫達38.5℃，經治療4天后體溫降至正常后（約2周左右）患者(huànzhě)逐漸出現(xiàn)記憶力減退，反應遲鈍，表現(xiàn)為剛吃過飯后，不能回憶吃的是什么，剛學過的知識很快遺忘，計算能力下降，學習成績明顯下降。第三頁，共四十六頁。病史(bìnɡshǐ)1個月前（2006年9月）患者出現(xiàn)行走姿勢異常，（步履不協(xié)調），走路變慢，雙下肢力弱，跳躍動作困難(kùnnɑn)，但仍能騎自行車行5km路，未引起家屬注意。10余天前患者雙下肢無力明顯，上樓時摔倒數(shù)次，跌倒后站起困難(kùnnɑn)。2天前下蹲后不能自行站起。第四頁，共四十六頁。既往(jìwǎnɡ)史與家族史既往史：患者幼年時有高熱驚厥史，以后治愈。小學學習成績中等，上初中后學習成績明顯下降，平時行為比較幼稚(yòuzhì)。飲食好。家族史：無特殊記載。第五頁，共四十六頁。查體陽性(yángxìng)發(fā)現(xiàn)表情呆滯，較煩躁，行為幼稚，計算力差，近事記憶和理解力明顯減退。右下肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅴ級弱。雙膝腱反射（+++），雙踝陣攣（+），腹壁反射右側（-），左側(zuǒcè)（+），右Babinski（+），左可疑，chaddock（+）。右側足趾關節(jié)位置覺可疑減退。第六頁，共四十六頁。輔助(fǔzhù)檢查腦電圖（外院2006年9月26日）：睡眠中未見異常波，頻率(pínlǜ)為3-5Hz慢波為主，廣泛中度異常。第七頁，共四十六頁。輔助(fǔzhù)檢查血常規(guī)正常。肌電圖：SCV左腓神經41m/s，右腓神經42m/s，MCV（-）。當?shù)?dāngdì)EEG（2006年10月9日）報告：廣泛慢波中—重度異常。腰穿腦脊液：（外院2006年9月30日）壓力不詳，清亮，蛋白81mg/dl，糖和氯化物正常，細胞數(shù)正常，細胞學僅見24個淋巴細胞，2個單核細胞，3個激活的單核細胞，數(shù)個紅細胞。第八頁，共四十六頁。輔助(fǔzhù)檢查顱腦(lúnǎo)MRI（外院2006年9月29日）未見異常。第九頁，共四十六頁。診斷(zhěnduàn)分析彌散性腦脊髓病性質待定SSPE？CJD？病毒腦炎？橋本氏腦?。刊d攣性截癱？都不好(bùhǎo)解釋。第十頁，共四十六頁。進一步檢查(jiǎnchá)血生化全套、血氨、病毒全套抗體(kàngtǐ)均正常。血促腎上腺皮質激素（ACTH）、催乳素（PRL）、生長激素（GH）、睪酮、24小時尿17-類固醇、血免疫球蛋白、甲狀腺功能及甲狀腺球蛋白抗體均未見異常。血VitB12和葉酸正常，血漿酮型半胱氨酸升高pHCY>50umol/L（正常5.20-15.10）智商量表（WAIS-RC）符合智力缺陷，輕度智力障礙級別。（FIQ=61）第十一頁，共四十六頁。進一步檢查(jiǎnchá)ECG：完全右束支傳導阻滯。心臟彩超、頸胸MRI未見異常。腦電圖（06年10月18日）：睡眠中未見異常波，頻率為4-6Hz慢波為主，廣泛中度異常。EMG：雙下肢脛腓神經感覺神經傳導速度（SCV）減慢（30-31m/s），右股神經MCV減慢39m/s，其余(qíyú)正常。第十二頁，共四十六頁。進一步檢查(jiǎnchá)腰穿：壓力180mmH20，外觀清亮，蛋白81mg/dL，糖和氯化。OB(-)，24hIgG合成率正常，MBP正常，病毒全套抗體（-）。肌活檢：主要病理改變?yōu)镺RO染色部分肌纖維內細小空泡形成，被脂滴填充，提示可能有脂肪代謝(dàixiè)異常，其它GT、NADH-TR、PAS、NSE、SDH等染色未見異常,建議進一步電鏡檢查。電鏡：局灶性肌原纖維破壞，在肌纖維內，可見少量線粒體和糖原顆粒，偶見核內移。第十三頁，共四十六頁。尿有機酸篩查第十四頁，共四十六頁。病例(bìnglì)分析男孩，16歲，中學時期學習成績下降，中下等，病史較長，而且隱襲逐漸起病。1年前患者癲癇發(fā)作。2個月前患者出現(xiàn)發(fā)熱，約2周左右出現(xiàn)皮層功能(gōngnéng)減退。1個月前患者出現(xiàn)雙下肢力弱。查體：認知功能明顯減退，雙下肢錐體束征，右側足趾關節(jié)位置覺可疑減退。第十五頁，共四十六頁。輔助(fǔzhù)檢查血漿酮型半胱氨酸高，VitB12和葉酸正常。智商量表（WAIS-RC）：符合智力缺陷，輕度智力障礙。腦電圖：廣泛慢波中—重度異常。EMG：雙下肢感覺運動神經傳導速度減慢。顱腦以及脊髓MRI：未見明顯異常。腰穿腦脊液：蛋白81mg/dl，其余大致正常。肌活檢：ORO染色提示有脂肪(zhīfáng)代謝異常。尿有機酸篩查提示甲基丙二酸尿癥。第十六頁，共四十六頁。治療(zhìliáo)給予VitB12500微克，肌注和左卡泥丁（左旋肉堿）等治療癥狀(zhèngzhuàng)有好轉。第十七頁，共四十六頁。診斷(zhěnduàn)甲基丙二酸尿癥第十八頁，共四十六頁。甲基丙二酸尿癥甲基丙二酸尿癥(methylmalonicaciduria，MMA)或甲基丙二酸血癥(methylmalonicacidemia)是先天有機酸代謝異常中最常見的病種，是多種原因所致體內甲基丙二酸蓄積的總稱，于1967年首次被報道。此病多從新生兒或嬰兒期開始出現(xiàn)癥狀，晚發(fā)型MMA相對少見，并且晚發(fā)病例多以神經系統(tǒng)癥狀為主要(zhǔyào)表現(xiàn)。第十九頁，共四十六頁。一般(yībān)情況近年來，其病因、診斷、治療與遺傳學機制逐步明確(míngquè)，隨著質譜分析技術的普及，本癥的流行病學資料亦不斷更新。據(jù)報道日本發(fā)病率為1∶50,000，意大利1∶115,000，美國1∶48,000，德國1∶169,000，我國發(fā)病情況不詳，我國報道不足50例（2008年）。國內外對此病的晚發(fā)病例報導越來越多，晚發(fā)病例并非像人們想象的那樣少見。第二十頁，共四十六頁。甲基丙二酸血癥病因(bìngyīn)繼發(fā)性：繼發(fā)于VitB12缺乏，見于轉鈷胺素Ⅱ缺陷、慢性胃腸與肝膽疾病、長期素食、特殊藥物治療等導致(dǎozhì)VitB12缺乏。母親長期VitB12攝入不足引起惡性貧血，亦將導致嬰兒繼發(fā)性MMA。遺傳性：第二十一頁，共四十六頁。遺傳性MMA分類(fēnlèi)遺傳形式(xíngshì)多為常染色體隱性遺傳，包括甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶鈷胺素(VitB12)代謝缺陷兩大類。甲基丙二酰輔酶A變位酶編碼基因位于6p21，變位酶完全缺陷為mut0型，部分缺陷為mut-型。鈷胺素代謝障礙包括5類：兩種為腺苷鈷胺(CblA,Cb1B)合成缺陷,三種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺(Mecbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。第二十二頁，共四十六頁。遺傳(yíchuán)性多為常染色體隱性遺傳(yíchuán)甲基丙二酰輔酶(fǔméi)A變位(biànwèi)酶缺乏輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷CblA,Cb1BCblC,CblD,CblF部分缺陷mut-型完全缺陷mut0型基因位于6p21第二十三頁，共四十六頁。發(fā)病(fābìng)機制甲基丙二酸尿癥（MMA）主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏或其輔酶鈷胺素（VitB12）代謝缺陷，導致了大量甲基丙二酸在體液(tǐyè)和組織中的蓄積，導致以神經系統(tǒng)損害為主的多系統(tǒng)損害。第二十四頁，共四十六頁。發(fā)病(fābìng)機制甲基丙二酰輔酶(fǔméi)A變位(biànwèi)酶缺乏輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷大量甲基丙二酸在體液和組織中蓄積抑制線粒體能量合成，神經系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害第二十五頁，共四十六頁。鈷胺素轉運(zhuǎnyùn)蛋白復合體羥鈷胺CO(III)CblVitB12代謝中間(zhōngjiān)產物CO(I)CblVitB12代謝(dàixiè)中間產物腺鈷胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支鏈氨基酸和奇數(shù)鏈脂肪酸×××××三羧酸循環(huán)甲鈷胺甲基丙二酰CoA變位酶突變型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型第二十六頁，共四十六頁。蛋氨酸同型半胱氨酸去甲基半胱氨酸維生素B6葉酸(yèsuān)維生素B12內皮毒性作用刺激血管平滑肌細胞增生致血栓(xuèshuān)作用脂肪、糖、蛋白代謝紊亂動脈(dòngmài)粥樣硬化第二十七頁，共四十六頁。甲基丙二酸血癥分型臨床可分為VitB12反應型和不反應型：根據(jù)患者(huànzhě)對VitB12的治療反應，VitB12反應型患者多為輔酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多為VitB12反應型，Cb1B型中半數(shù)患者VitB12有效。VitB12不反應型多為變位酶缺陷。第二十八頁，共四十六頁。鈷胺素轉運(zhuǎnyùn)蛋白復合體羥鈷胺CO(III)CblVitB12代謝中間(zhōngjiān)產物CO(I)CblVitB12代謝中間(zhōngjiān)產物腺鈷胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支鏈氨基酸和奇數(shù)鏈脂肪酸×××××三羧酸循環(huán)甲鈷胺甲基丙二酰CoA變位酶突變型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型第二十九頁，共四十六頁。晚發(fā)性(fāxìnɡ)MMA（1）發(fā)病年齡>3歲（一般3-14歲）也有成人發(fā)病的最大34歲。晚發(fā)性(fāxìnɡ)病例與早發(fā)型比較有起病隱匿；多系統(tǒng)損害（包括血液、肝、腎）相對輕；運動障礙、智力損害表現(xiàn)突出。很少發(fā)生高氨血癥、治療多為VitB12反應型的臨床特點。第三十頁，共四十六頁。晚發(fā)性(fāxìnɡ)MMA（2）主要臨床表現(xiàn)分別為運動障礙（雙下肢重），痙攣性癱瘓體征，智能損害，癲癇三主癥。類似于亞急性聯(lián)合變性的體征即錐體束+周圍神經(zhōuwéishénjīng)。少數(shù)有小腦共濟失調，伴構音不清、肢體震顫。第三十一頁，共四十六頁。發(fā)作(fāzuò)誘因晚發(fā)性病例的另一特點：患者出生后早期多無明顯癥狀，在有誘因的情況下可出現(xiàn)部分患者呈急性發(fā)病或間歇性發(fā)病癥狀。所以(suǒyǐ)在病程中可有波動性癥狀加重。第三十二頁，共四十六頁。發(fā)作(fāzuò)誘因發(fā)熱、感染、疲勞、外傷等應激狀態(tài)下機體能量需求增加。高蛋白飲食(yǐnshí)、輸血等因素引起甲基丙二酸前身物質蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸蓄積。丙戊酸、大環(huán)內酯類藥物導致左旋肉堿消耗，引起甲基丙二酸排泄障礙，引起急性代謝紊亂。第三十三頁，共四十六頁。輔助(fǔzhù)檢查血漿同型半胱氨酸水平(shuǐpíng)升高?；颊哐錠itB12和葉酸濃度正常。GC/MS尿有機酸分析：尿甲基丙二酸濃度均明顯升高。第三十四頁，共四十六頁。MRI特點(tèdiǎn)：為非特異性多數(shù)廣泛性腦萎縮，以大腦皮層(dànǎo-pícéng)萎縮為主，少數(shù)伴側腦室旁白質長T1、長T2信號改變。部分頭顱MRI正常。脊髓（頸胸腰）MRI檢查均未見異常。第三十五頁，共四十六頁。頭MRI顯示(xiǎnshì)雙側大腦皮質額、頂、顳、枕葉輕度萎縮，雙側側腦室旁白質對稱性片狀長T2異常信號。頭MRI顯示雙側額頂部對稱性異常信號。第三十六頁，共四十六頁。臨床(línchuánɡ)診斷（1）臨床典型表現(xiàn)+（2）一般生化檢查及電生理特點提示有本病可能,+（3）經相色譜—質譜(GC/MS)檢測尿有機酸定量檢測出尿甲基丙二酸濃度明顯升高確診本病。臨床分型（VitB12試驗(shìyàn)）：VitB12試驗治療，VitB121mg/d，連續(xù)肌內注射3天后，復查尿甲基丙二酸濃度明顯下降者，臨床癥狀好轉，為VitB12有效型。反之為無效型。第三十七頁，共四十六頁。治療(zhìliáo)肌注大劑量VitB12：對所有甲基丙二酸尿癥患者應首先進行大劑量VitB12試驗治療。輔助(fǔzhù)治療-左旋肉堿。丙戊酸類藥物導致左旋肉堿消耗，甲基丙二酸排泄障礙，對于癲癇控制避免用丙戊酸鈉。第三十八頁，共四十六頁。輔助(fǔzhù)治療-左旋肉堿近年來，左旋肉鹼在先天性有機酸代謝異常治療中也受到了重視，它不僅參與脂肪酸β酸化，并且由于甲基丙二酸、丙酸等有機酸蓄積，生成相應酯?；鈮A，導致肉堿消耗增加，補充肉堿可促進酯酰肉堿排泄，增加機體對自然蛋白的耐受性，不僅有助于急性期病情控制，亦可有效(yǒuxiào)地改善預后。第三十九頁，共四十六頁。+=左旋(zuǒxuán)肉堿丙酸丙酰肉堿左旋肉堿通過其β位上的羥基與各類有機酸結合(jiéhé)形成相應?；鈮A，降低有機酸的毒性作用，促進排出。第四十頁，共四十六頁。預后(yùhòu)預后取決于病型、發(fā)現(xiàn)早晚及長期治療的合理性。治療越早預后越佳，甲基丙二酸尿癥患者(huànzhě)考上大學的就有不少。VitB12有效型預后較好，其中CblA型預后最好。90%以上的CblA和小于50%的CblB患者對VitB12敏感，CblC、CbID、CblF缺陷患者對大劑量VitB12有反應。變位酶缺陷型即VitB12無效型預后差，mut0型預后最差。第四十一頁，共四十六頁。臨床(línchuánɡ)上遇到的一些棘手的問題（1）本例患者家屬要求再要一個孩子，我們給他什么建議呢？如果孩子明確查處是某種遺傳?。ū热缂谆崮虬Y、苯丙酮尿癥），那么父母下一胎懷孕(huáiyùn)時胎兒患病的概率為1/4。當母親孕期4個月時，可以做羊水穿刺（羊水是胎兒的尿液），對羊水進行相應的代謝分析，即可確定胎兒有無上一胎患兒的遺傳?。▽τ诘湫偷挠袡C酸尿癥，準確率可達99%以上）。第四十二頁，共四十六頁。臨床(línchuánɡ