2022年中國(guó)抗腫瘤新藥審評(píng)情況報(bào)告-CSCO演講課件

20222022年中國(guó)抗腫瘤新藥審評(píng)情況報(bào)告1內(nèi)容概要2審評(píng)工作情況實(shí)踐與思考挑戰(zhàn)與展望IND申報(bào)情況3數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE年報(bào)IND注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量逐年增多并趨于平穩(wěn)，符合當(dāng)前我國(guó)整體的新藥研發(fā)能力狀態(tài)抗腫瘤藥IND申請(qǐng)數(shù)量穩(wěn)定約占全部IND申請(qǐng)數(shù)量的一半，抗腫瘤藥IND申報(bào)未出現(xiàn)過(guò)熱擠占情況41.5%52.8%52.7%50.7%44.9%抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)情況4數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)內(nèi)外開(kāi)展抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)數(shù)量對(duì)比22.1%24.6%25.6%28.4%23.9%我國(guó)抗腫瘤藥研發(fā)的活躍程度不斷增高，2018-2021年間增幅（35.7%）超過(guò)全球總體增長(zhǎng)（17.3%）NDA申報(bào)情況5數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE年報(bào)NDA數(shù)量呈逐年增多趨勢(shì)，其中抗腫瘤藥NDA約占全部NDA的31.1%29.2%31.8%34.3%36.5%23.5%2022年獲批上市抗腫瘤新藥NDA(含新增適應(yīng)癥)-截至2022.106數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE數(shù)據(jù)庫(kù)序號(hào)適應(yīng)癥分類(lèi)藥品名稱(chēng)1肺癌（13個(gè)）斯魯利單抗注射液塞普替尼膠囊23特瑞普利單抗注射液4恩曲替尼膠囊5注射用曲拉西利6甲磺酸伏美替尼片7舒格利單抗注射液8洛拉替尼片（ALK陽(yáng)性初治）9洛拉替尼片（ALK陽(yáng)性經(jīng)治）10甲磺酸達(dá)拉非尼膠囊11曲美替尼片12布格替尼片13鹽酸恩沙替尼膠囊14阿替利珠單抗注射液15乳腺癌（6個(gè)）曲妥珠單抗注射液（皮下注射）16哌柏西利片17注射用戈沙妥珠單抗18示蹤用鹽酸米托蒽醌注射液19馬來(lái)酸吡咯替尼片20依維莫司片21肝癌（2個(gè)）帕博利珠單抗注射液22雷莫西尤單抗注射液23食管癌（5個(gè)）信迪利單抗注射液24特瑞普利單抗注射液25替雷利珠單抗注射液26納武利尤單抗注射液（一線）27納武利尤單抗注射液（輔助）28胰腺癌（1個(gè)）伊立替康脂質(zhì)體注射液序號(hào)適應(yīng)癥分類(lèi)藥品名稱(chēng)29結(jié)直腸癌（2個(gè)）注射用左亞葉酸鈉30釔[90Y]樹(shù)脂微球31膽管癌（1個(gè)）佩米替尼片32胃或胃食管結(jié)合部腺癌（2個(gè)）雷莫西尤單抗注射液33信迪利單抗注射液34血液腫瘤（7個(gè)）莫格利珠單抗注射液35瑞基奧侖賽注射液36瑞帕妥單抗注射液√37注射用貝林妥歐單抗38鹽酸丙卡巴肼膠囊39度維利塞膠囊40艾伏尼布片41甲狀腺癌（4個(gè)）塞普替尼膠囊42甲苯磺酸多納非尼片43鹽酸安羅替尼膠囊44普拉替尼膠囊45頭頸部鱗癌（1個(gè)）西妥昔單抗注射液46鼻咽癌（1個(gè)）替雷利珠單抗注射液47泛瘤種（5個(gè)）恩曲替尼膠囊48普特利單抗注射液49硫酸拉羅替尼口服溶液50替雷利珠單抗注射液51斯魯利單抗注射液√52婦科腫瘤（2個(gè)）奧拉帕利片53卡度尼利單抗注射液（雙抗）√54黑色素瘤（1個(gè)）普特利單抗注射液55前列腺癌（1個(gè)）瑞維魯胺片√55個(gè)NDA獲批21個(gè)首個(gè)適應(yīng)癥7抗腫瘤新藥NDA批準(zhǔn)情況-1數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE數(shù)據(jù)庫(kù)年份獲批總數(shù)國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)口產(chǎn)品首個(gè)適應(yīng)癥新增適應(yīng)癥2016110201711110201827720201931-包含生物類(lèi)似藥1021202038-包含生物類(lèi)似藥152317+3個(gè)生物類(lèi)似藥18202182-包含生物類(lèi)似藥463622（國(guó)產(chǎn)13個(gè)，進(jìn)口9個(gè)）+6個(gè)生物類(lèi)似藥54（國(guó)產(chǎn)28個(gè)，進(jìn)口26個(gè)）2022.1055233321（國(guó)產(chǎn)4個(gè)，進(jìn)口17個(gè)）34（國(guó)產(chǎn)18個(gè)，進(jìn)口16個(gè)）近年來(lái)抗腫瘤NDA批準(zhǔn)情況：首次獲批上市的新藥近三年總體持平新增適應(yīng)癥的藥物，2022年較2021年有所降低8抗腫瘤新藥NDA批準(zhǔn)情況-2數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE數(shù)據(jù)庫(kù)202020212022.1-10抗腫瘤優(yōu)先情況優(yōu)先數(shù)目/全部批準(zhǔn)數(shù)目32/3841/8223/55優(yōu)先占比84.2%50%41.8%腫瘤與非腫瘤優(yōu)先審評(píng)對(duì)比腫瘤vs非腫瘤42.5%vs57.5%45.7%vs

54.3%58.1%vs41.9%2020.1-2022.10獲批新藥中優(yōu)先審評(píng)情況對(duì)比：優(yōu)先審評(píng)的適用范圍發(fā)生變化：2017年發(fā)布：《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號(hào)：18種：具有明顯臨床價(jià)值的新藥、同步申報(bào)、罕見(jiàn)病、兒童用藥、按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)后重新申報(bào)、重大專(zhuān)項(xiàng)、臨床急需、市場(chǎng)短缺、首仿。。。。2020年7月發(fā)布：新《藥品注冊(cè)管理辦法》：《藥品注冊(cè)管理辦法》第六十八條：優(yōu)先審評(píng)審批適用范圍：（一）臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見(jiàn)病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥；（二）符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格；（三）疾病預(yù)防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗；（四）納入突破性治療藥物程序的藥品；（五）符合附條件批準(zhǔn)的藥品；（六）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其他優(yōu)先審評(píng)審批的情形。9抗腫瘤新藥NDA批準(zhǔn)情況-3序號(hào)藥品名稱(chēng)適應(yīng)癥研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)研究結(jié)果批準(zhǔn)模式1莫格利珠單抗注射液既往接受過(guò)系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性Sézary綜合征（SS）或晚期（III/IV）蕈樣肉芽腫（MF）成人患者隨機(jī)對(duì)照PFSHR=0.64(0.49,0.84)接受境外數(shù)據(jù)2塞普替尼膠囊RET基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC單臂ORR64%（既往）；85%（初治）附條件3塞普替尼膠囊需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型MTC成人和12歲及以上兒童患者；RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者單臂ORR69%（既往）；73%（初治）-突變79%（既往）；100%（初治）-融合附條件4瑞基奧侖賽注射液成人難治性或24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤單臂細(xì)胞治療（3個(gè)月和6個(gè)月有效性）附條件5恩曲替尼膠囊NTRK融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變成人和12歲及以上兒童實(shí)體瘤單臂ORR63.5%附條件6普特利單抗注射液MSI-H或dMMR的晚期實(shí)體瘤患者單臂ORR41.2%附條件7卡度尼利單抗注射液既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療單臂0RR31.3%附條件8瑞維魯胺片治療高瘤負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性激素mHSPC患者隨機(jī)對(duì)照rPFS和OSHR=0.44(0.332,0.583)附條件9甲磺酸伏美替尼片EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC隨機(jī)對(duì)照PFSHR=0.44（0.34，0.58）完全批準(zhǔn)10硫酸拉羅替尼口服溶液NTRK融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變成人和兒童實(shí)體瘤單臂ORR65%附條件11注射用戈沙妥珠單抗既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾?。┑牟豢汕谐木植客砥诨蜣D(zhuǎn)移性TNBC單臂ORR33.3%（全球）；38.8%（中國(guó)）附條件12馬來(lái)酸吡咯替尼片與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，用于HER2陽(yáng)性早期或局部晚期BC患者的新輔助治療隨機(jī)對(duì)照tpCR41.0%vs22.0%附條件13注射用貝林妥歐單抗兒童復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病單臂CR/CRh32.9%接受境外數(shù)據(jù)+成人外推兒童14洛拉替尼片既往接受過(guò)一種或多種ALK-TKI治療的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC單臂ORR48%附條件15佩米替尼片既往至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療，且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在有FGFR2融合或重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者單臂ORR37.0%（全球）；50%（中國(guó)）附條件16斯魯利單抗注射液不可切除的MSI-H的成人晚期實(shí)體瘤單臂ORR31.0%附條件17甲磺酸達(dá)拉非尼膠囊聯(lián)合用于治療BRAFV600突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性單臂ORRDOR63%（既往）；61%（初治）附條件18曲美替尼片12.6月（既往）；NE（初治）19度維利塞膠囊既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤單臂ORR42%附條件20鹽酸恩沙替尼膠囊用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC隨機(jī)對(duì)照PFSHR=0.56（0.40,0.79）HR=0.33(0.20,0.56)-中國(guó)完全批準(zhǔn)21替雷利珠單抗注射液不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或dMMR的成人晚期實(shí)體瘤單臂ORR41.2%附條件22普拉替尼膠囊需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型MTC成人和12歲及以上兒童患者；RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者單臂0RR60%（既往）；66%（初治）-突變89%-融合附條件23艾伏尼布片IDH1突變的復(fù)發(fā)性或難治AML單臂CR+CRh32.8%臨床急需名單納入優(yōu)先審評(píng)審批的品種（23個(gè)-按照獲批時(shí)間排序）：102022年（1-10月）獲批23個(gè)品種按優(yōu)先審評(píng)程序批準(zhǔn)的品種情況：附條件批準(zhǔn)：18個(gè)（78.3%）隨機(jī)對(duì)照批準(zhǔn)：2個(gè)（8.7%）---同機(jī)制首個(gè)附條件轉(zhuǎn)完全批準(zhǔn)兒童用藥、罕見(jiàn)突變：3個(gè)（13.0%）臨床急需名單：1個(gè)（艾伏尼布）數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE數(shù)據(jù)庫(kù)抗腫瘤新藥NDA批準(zhǔn)情況-411數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE數(shù)據(jù)庫(kù)；FDA數(shù)據(jù)庫(kù)新法規(guī)實(shí)施以來(lái)，2020.7.1-2022.9.30，共78個(gè)品種（含新增適應(yīng)癥），按附條件批準(zhǔn)上市其中61個(gè)（78.2%）為抗腫瘤品種目前所有附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)的有11個(gè)品種：序號(hào)藥品名稱(chēng)適應(yīng)癥1奧希替尼非小細(xì)胞肺癌2塞瑞替尼非小細(xì)胞肺癌3阿美替尼非小細(xì)胞肺癌4伏美替尼非小細(xì)胞肺癌5甲磺酸侖伐替尼甲狀腺癌6鹽酸恩沙替尼非小細(xì)胞肺癌7特瑞普利單抗復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌8瑞派替尼晚期胃腸間質(zhì)瘤9卡瑞利珠單抗復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌10吡咯替尼乳腺癌11氟唑帕利卵巢癌抗腫瘤新藥附條件批準(zhǔn)情況大多數(shù)

FDA

近期加速審批是腫瘤學(xué)領(lǐng)域12抗腫瘤新藥獲突破性認(rèn)定數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE數(shù)據(jù)庫(kù)；FDA數(shù)據(jù)庫(kù)根據(jù)《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》，自新《藥品注冊(cè)管理辦法》2020年7月1日發(fā)布以來(lái)：至2022年10月27日，共103個(gè)品種獲突破性認(rèn)定，其中66個(gè)（64.1%）為抗腫瘤品種。最常見(jiàn)的適應(yīng)癥：血液腫瘤（淋巴瘤占比最高：PI3K、CD19）、肺癌（RET、ROS1、MET）、宮頸癌、乳腺癌常見(jiàn)的靶點(diǎn)為：PD1/PDL1（宮頸癌、黏膜黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌）、HER2（ADC、雙抗）、PI3K（淋巴瘤）藥品分類(lèi)：治療用生物制對(duì)比化藥：31個(gè)vs35個(gè)國(guó)產(chǎn)藥對(duì)比進(jìn)口藥：49個(gè)vs17個(gè)中美同時(shí)申請(qǐng)BTD共有9個(gè)（DS8201a、JNJ-6186372、JWCAR029、TKA788、BLU-667。。。）13新批準(zhǔn)抗腫瘤新藥突出亮點(diǎn)數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE數(shù)據(jù)庫(kù)新批準(zhǔn)NDA的突出亮點(diǎn)：第一個(gè)國(guó)產(chǎn)雙抗獲批：卡度尼利單抗（二線宮頸癌）膽管癌靶向藥獲批：佩米替尼（FGFR2）新增肺癌靶向藥：塞普替尼（RET基因融合）、達(dá)拉非尼+曲美替尼（BRAFV600突變）三陰乳腺癌：戈沙妥珠單抗（Trop2ADC）治療MSI-H/dMMR泛瘤種免疫治療藥物獲批：替雷利珠單抗、斯魯利單抗、普特利單抗治療NTRK泛瘤種靶向藥物獲批（第二個(gè)泛瘤種）：恩曲替尼、拉羅替尼罕見(jiàn)腫瘤：莫格利珠【復(fù)發(fā)或難治性Sézary綜合征（SS）或晚期（III/IV）蕈樣肉芽腫（MF)】?jī)嚎朴盟帲贺惲滞讱W、恩曲替尼、拉羅替尼（口服溶液）“人民至上，生命至上”

以患者為中心的新藥研發(fā)一直在路上

團(tuán)結(jié)協(xié)作、克服困難、埋頭苦干

1415實(shí)踐與思考16精準(zhǔn)人群就是以患者為中心的重要體現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的精準(zhǔn)治療是典范,在我國(guó)超過(guò)50%的NSCLC患者可以接受精準(zhǔn)的靶向治療1-精準(zhǔn)治療人群以ALK（+）NSCLC為例數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE數(shù)據(jù)庫(kù)從發(fā)現(xiàn)BCR-ABL,伊馬替尼（格列衛(wèi)）成功上市開(kāi)始，抗腫瘤治療的各個(gè)領(lǐng)域陸續(xù)進(jìn)入精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代靶點(diǎn)藥物EGFR一代：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岫喊⒎ㄌ婺?、達(dá)可替尼三代：奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼EGFR-20外顯子插入Mobocertinib、AmivantamabALK一代：克唑替尼二代：阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼三代：洛拉替尼ROS1克唑替尼、恩曲替尼RET普拉替尼、塞普替尼MET14跳讀賽沃替尼BRAFV600E達(dá)拉非尼+曲美替尼NTRK拉羅替尼、恩曲替尼KRASSotorasibHER2-ADCTrastuzumabDeruxtecanALK-藥物研究結(jié)果1-克唑替尼ORRPFS（月）OS（月）初治74%10.9NR(45.8,NR)初治-東亞88%11.133.7經(jīng)治-全球65%7.721.72-恩沙替尼ORRPFS（月）OS（月）初治vs克唑74.1%vs66.7%25.8vs12.7HR=0.56尚不成熟經(jīng)治51.9%11.2尚不成熟17針對(duì)不同的精準(zhǔn)患者人群，單藥療效差別很大靶點(diǎn)藥物/研究ORRPFS（月）OS（月）EGFR奧希替尼-初治80%18.938.6奧希替尼-經(jīng)治71%10.126.8MET塞沃替尼42.9%6.812.5KRASSotorasib-vs多西他賽28.1%vs13.2%5.6vs4.5HR=0.6610.6vs11.2HR=1.01GuoY,et

al.OncoTargetsTher.2019,12:10343-10360案例：非小細(xì)胞肺癌的不同靶向藥物療效1-精準(zhǔn)治療人群？疾病本身的復(fù)雜：腫瘤細(xì)胞自身的異質(zhì)性(特定細(xì)胞占比)，靶點(diǎn)病變對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的貢獻(xiàn)（細(xì)胞通道）？藥物的作用效力（干預(yù)的阻斷效率）：特異性/親和力/持續(xù)性×18針對(duì)不同的精準(zhǔn)患者人群，單藥療效差別很大GuoY,et

al.OncoTargetsTher.2019,12:10343-10360；ShawRJ,CantleyLC.Nat.2006;441:424-430EGFR突變

分子機(jī)制研究1-精準(zhǔn)治療人群vsKRAS突變分子機(jī)制突變具有排他性異質(zhì)程度相對(duì)低具有多個(gè)共突變異質(zhì)程度相對(duì)高19JThoracOncol.2021,16(8):1267-1288；PunekarSRet

al.NatRevClinOncol.2022,19(10):637-655EGFR敏感突變腫瘤微環(huán)境：初治：細(xì)胞異質(zhì)性低，免疫原性低，非炎癥性微環(huán)境EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌對(duì)PD-1/PD-L1單抗單藥反應(yīng)差KRAS突變腫瘤微環(huán)境：細(xì)胞異質(zhì)性，導(dǎo)致腫瘤呈炎性環(huán)境無(wú)論KRAS突變狀態(tài)、PD-L1表達(dá)水平，都能從化療聯(lián)合ICI治療中獲益ASCO：Abs9001：Outcomesoffirst-lineimmunecheckpointinhibitorswithorwithoutchemotherapyaccordingtoKRASmutationalstatusandPD-L1expressioninpatientswithadvancedNSCLC:FDApooledanalysis深入和全面的了解疾病特征，是選擇適應(yīng)癥人群和制定治療策略的基礎(chǔ)1-精準(zhǔn)治療人群腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境相互作用，不同分子機(jī)制會(huì)帶來(lái)微環(huán)境的異質(zhì)性，也是影響藥物反應(yīng)的重要因素EGFR突變微環(huán)境研究20精準(zhǔn)人群是指富集對(duì)治療有更好反應(yīng)的人群，特別是針對(duì)預(yù)后差的人群，臨床意義更加顯著對(duì)于無(wú)法精準(zhǔn)找到基因病變的情況，開(kāi)展廣泛研究，從預(yù)后因素著手，在復(fù)雜的異質(zhì)性中尋找潛在的共性規(guī)律對(duì)于特定精準(zhǔn)治療的有效性評(píng)價(jià)需要通過(guò)預(yù)設(shè)的前瞻性設(shè)計(jì)的研究予以驗(yàn)證LeeMS，etal.JNatlComprCancNetw.2017,15(3):411-4191-精準(zhǔn)治療人群《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》（CDE）

多種維度的精準(zhǔn)人群：基因病變及特定亞型（突變、融合…

MCD型DLBCL，雙表達(dá)型DLBCL）特定組織類(lèi)型（鱗癌、腺癌）特定的解剖部位（左右半結(jié)直腸）特定的生化學(xué)指標(biāo)（APF≥400ng/ml）聯(lián)合生物標(biāo)記物（…）212-聯(lián)合治療聯(lián)合治療是提高患者抗腫瘤療效（單藥不滿(mǎn)意）和克服耐藥（單藥無(wú)效/進(jìn)展）的重要手段《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2020年第55號(hào)）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一般考慮聯(lián)合的機(jī)制依據(jù)（分子機(jī)制、病理生理特征、體外體內(nèi)非臨床數(shù)據(jù)）單藥臨床數(shù)據(jù)探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)療效析因考量（臨床數(shù)據(jù)支持聯(lián)合機(jī)制）當(dāng)單藥無(wú)效/單藥療效不足，機(jī)制充分基礎(chǔ)上，可盡早開(kāi)展聯(lián)合探索當(dāng)開(kāi)展聯(lián)合用藥，參照《注冊(cè)管理辦法》第二十七條，遞交聯(lián)合用藥的IND申請(qǐng)22基于機(jī)制的聯(lián)合策略研究：相同突變，在不同組織類(lèi)型的瘤種聯(lián)合策略不同案例：針對(duì)BRAFV600E突變BRAF+MEK

GoyalG，etal.Blood.2020,135(22):1929-1945其他同機(jī)制藥物探索研究III期隨機(jī)對(duì)照研究3-結(jié)直腸癌Vemurafenib（BRAF）達(dá)拉非尼+曲美替尼西妥昔單抗聯(lián)合化療BRAF+西妥昔單抗BRAF+西妥昔單抗+MEK研究結(jié)果ORR5%12%2%20%27%PFS（月）4.34.5OS（月)7.7---1-黑色素瘤隨機(jī)對(duì)照達(dá)拉非尼達(dá)拉非尼+曲美替尼研究結(jié)果ORR51%66%OS（月）18.725.1HR=0.712-肺癌-3隊(duì)列達(dá)拉非尼-經(jīng)治達(dá)拉非尼+曲美替尼-經(jīng)治達(dá)拉非尼+曲美替尼-初治研究結(jié)果ORR27%63%61%DOR（月)9.912.6NE2-聯(lián)合治療-如何聯(lián)合不同瘤種的BRAF和MEK抑制劑各自的貢獻(xiàn)可能不同不同瘤種BRAF和MEK抑制的總體貢獻(xiàn)可能不同早期籃子試驗(yàn)時(shí)需關(guān)注相同突變的單藥治療反應(yīng)差異×√√√23明確聯(lián)合用藥中每個(gè)單藥的貢獻(xiàn)：貢獻(xiàn)的是有效性獲益還是安全性風(fēng)險(xiǎn)？2-聯(lián)合治療-是否需要聯(lián)合6項(xiàng)RCT結(jié)果的一致性：在PFS的優(yōu)勢(shì)或潛在優(yōu)勢(shì)的背景下，總生存期下降在高齡、相對(duì)進(jìn)展慢、需要長(zhǎng)期用藥的患者，安全性風(fēng)險(xiǎn)控制極為重要PI3K：聯(lián)合失敗IMpower150多藥聯(lián)合，各組分的考慮-析因ReckM,et

al.LancetRespirMed.2019,7(5):387-40124相同機(jī)制，需關(guān)注不同藥物安全性特征差異，避免毒性疊加案例：晚期腎癌：納武利尤+舒尼替尼VS帕博利珠+侖伐替尼CLEAR試驗(yàn)KEYNOTE-581晚期腎癌（一線）帕博利珠+侖伐替尼vs舒尼替尼PFS：23.9mvs9.2mHR=0.3995%CI0.32-0.40思考：Sotorasib（KRAS）+帕博利珠單抗誘發(fā)更多和更嚴(yán)重的肝毒性，其他組合呢？vsCheckmate016納武利尤單抗+舒尼替尼隊(duì)列嚴(yán)重肝毒性終止后續(xù)聯(lián)合開(kāi)發(fā)2-聯(lián)合治療-和誰(shuí)聯(lián)合253-人群分線抗腫瘤藥研發(fā)：通常從后線向前線推進(jìn)精準(zhǔn)治療——經(jīng)生物標(biāo)志物篩選患者人群前期數(shù)據(jù)顯示后線突出療效：減少前線人群探索性研究，可直接開(kāi)展前線人群關(guān)鍵研究關(guān)鍵研究同時(shí)納入前線及后線人群，滿(mǎn)足不同治療線數(shù)患者的臨床需求：屬于相對(duì)罕見(jiàn)的疾病亞型，難以開(kāi)展一線的對(duì)照研究不同線數(shù)療效數(shù)據(jù)均明顯優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療（ORR/DOR/PFS/OS率）前線具有優(yōu)于或與后線數(shù)據(jù)相似的療效263-人群分線胃腸間質(zhì)瘤（GIST）：阿伐替尼伴PDGFRA外顯子18突變GIST患者瑞派替尼vs安慰劑：

ORR：9%vs0%，

PFS：6.3月vs1.0HR=0.15;OS:15.1月vs6.6月，HR=0.36瑞派替尼

vs舒尼替尼：

ORR：21.7%vs17.6%，PFS：8.0月vs8.3月HR=1.05√×4線2線瑞派替尼：GIST患者總體人群300/400mg(N=43)客觀緩解率（ORR），n(%)

95%

CI36(83.7)(69.3,93.2)臨床獲益率（CBR），n(%)

95%CI41(95.3)(84.2,99.4)緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），月

95%CI-(11.5,-)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），月

95%CI-(13.4,-)總生存期（OS），月

95%CI-(-,-)24個(gè)月OS率，%95%CI78.4(56.2,100.0)不分線分線273-人群分線關(guān)注1：即使經(jīng)生物標(biāo)志物篩選人群，后線療效不突出時(shí)，謹(jǐn)慎考慮前線研究策略案例：Sotorasib-KRASG12C突變的晚期NSCLC后線單臂關(guān)鍵試驗(yàn)：ORR:36%,DOR：10.0個(gè)月確證性臨床試驗(yàn)(Sotorasib

vs多西他賽):ORR：28.1%vs13.2%，PFS（月）：5.6vs4.5，HR=0.66；OS（月）：10.6vs11.2HR=1.01關(guān)注2：對(duì)于非精準(zhǔn)治療，治療線數(shù)仍然需要關(guān)注，獲益不一致案例：PI3K-Duverlisib：CL