性早熟指南解讀課件

2015年性早熟指南解讀.12015年性早熟指南解讀.1中國性早熟指南.2中國性早熟指南.2病例1女，8歲1月，乳房發(fā)育1周家族史：THt156cm查體：Ht125cm(-0.8SD),Wt25kg雙乳B2，PH1，A1問題：

1.是否性早熟

2.是否需要進(jìn)一步檢查

3.是否需要治療

4.是否需要隨診.3病例1女，8歲1月，乳房發(fā)育1周.3內(nèi)容CONTENTSCPP定義.4CPP定義.4性早熟性早熟：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育快進(jìn)展型青春期在性早熟界定年齡后出現(xiàn)性發(fā)育但性發(fā)育過程中及骨骼成熟迅速可影響最終成年身高者.5性早熟性早熟：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育.5乳房Tanner分期B1期：未發(fā)育，乳房平B2期:可觸及乳腺結(jié)節(jié)在乳暈內(nèi)，可有輕微觸痛，乳暈無著色，乳頭未增大B3期：進(jìn)一步增大，乳房和乳暈在同一丘面上，乳頭開始增大突起于皮面，乳暈開始著色B4期：繼續(xù)增大，乳暈明顯著色，并可見乳竇小丘，乳暈在乳房上形成第二個丘面隆起，乳頭明顯增大B5期：乳房完成發(fā)育，如成人狀，乳暈第二丘面消失.6乳房Tanner分期B1期：未發(fā)育，乳房平.6生殖器Tanner分期G1期:青春前期狀，睪丸容積<3ml，長>2.5cmG2期：睪丸增大，容積在4-8ml，長>2.5-3.3cm，陰囊皮膚變紅，薄而松，陰莖略增大G3期：進(jìn)一步增大，容積10-15ml,長3.3-4cm,陰囊增大，色素深，陰莖增長，增粗，龜頭增大G4期：睪丸容積15-20ml，長4-4.5cm，陰莖進(jìn)一步增粗，龜頭顯著發(fā)育，陰囊色素沉著并皺褶增多G5期：睪丸容積25ml，長度>4.5cm,發(fā)育完成呈成人狀.7生殖器Tanner分期G1期:青春前期狀，睪丸容積<3ml，Prader睪丸測試儀.8Prader睪丸測試儀.8青春期生長突增（PGS）.9青春期生長突增（PGS）.9病例2女，9月，乳房發(fā)育2月查體：Ht72cm（+0.3SD），Wt9kg（+0.3SD）雙乳B3/2cm，乳暈不黑，PH1,A1檢查：GnRHa激發(fā)：FSH23.5U/L,LH5.7U/L,AFP、HCG（-），子宮卵巢未發(fā)育，BA9個月問題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診.10病例2女，9月，乳房發(fā)育2月.10病例3女，6歲9個月，乳房發(fā)育3月近一年經(jīng)常喝蜂蜜查體：Ht121cm(OSD),Wt25kg(+1SD)雙乳B2/2cm,乳暈不黑，PH1，A1檢查：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH0.3U/L,LH0.22U/L(LH/FSH0.73)AFP、HCG(-);卵巢<1ml,可見卵泡，未發(fā)育，BA7歲問題：1.是否中樞性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診.11病例3女，6歲9個月，乳房發(fā)育3月.11

內(nèi)容

CONTENTS2.CPP診斷.122.CPP診斷.12中樞性性早熟——CPP兒科內(nèi)分泌常見疾病之一：發(fā)病率1/5000-1/10000，女孩是男孩的5-10倍結(jié)果1.成年身高的減損性激素水平提高-線性生長和骨骼成熟的加速，提前

-生長時間減少-成年矮身材2.初潮早現(xiàn)：不能自理心理影響易受性侵犯.13中樞性性早熟——CPP兒科內(nèi)分泌常見疾病之一：.13性早熟分類按HPGA功能是否提前發(fā)動1.中樞性性早熟（CPP）2.外周性性早熟3.部分性性早熟.14性早熟分類按HPGA功能是否提前發(fā)動.14CPP的診斷CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1.第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)2.線性生長加速：年生長速率高于正常兒童3.骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上4.性腺增大：B超女孩子宮、卵巢容積增大（1-3ml），且卵巢內(nèi)可見多個直徑≥4mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4ml5.HPGA功能啟動，血清促性腺激素以及性激素達(dá)到青春期水平.15CPP的診斷CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：.15HPGA功能評估GnRH激發(fā)試驗：金標(biāo)準(zhǔn)激發(fā)藥物：GnRH2.5ug/kg.次（<100ug）檢測方法：免疫化學(xué)發(fā)光法（ICMA），峰值：60-120min判斷標(biāo)準(zhǔn)：LH≥5.0U/L，且LH/FSH峰值≥0.6假陰性：病程較短的，乳房發(fā)育早期、未出現(xiàn)明顯生長加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前一般乳房發(fā)育2-3個月檢查，假陰性者密切隨訪性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡等，必要時應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗。.16HPGA功能評估GnRH激發(fā)試驗：金標(biāo)準(zhǔn).16病例4女，7歲6月，發(fā)現(xiàn)陰毛生長1月查體:Ht127cm(+0.2SD),Wt25kg(+0.2SD)雙乳B1,PH2,A1問題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要進(jìn)一步檢查3.需要做什么檢查.17病例4女，7歲6月，發(fā)現(xiàn)陰毛生長1月.17病例5女，9歲，乳房發(fā)育9月查體：Ht130cm(-0.7SD),Wt30kg(+0.3Sd)雙乳B3/5cm,PH2,A1檢查：BA11歲（HtSDSBA-2.5SD）問題：1.是否性早熟？診斷？2.是否需要進(jìn)一步檢查3.是否需要治療4.是否需要隨診.18病例5女，9歲，乳房發(fā)育9月.18性發(fā)育的順序及進(jìn)程順序：CPP是HPGA功能提前啟動，與正常青春期一致女孩：乳房發(fā)育→陰毛、外生殖器的改變→腋毛生長→月經(jīng)來潮男孩：睪丸容積增大（＞4ml）→陰莖增長增粗→陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須→遺精進(jìn)程：一般可持續(xù)3-4年，女孩每個Tanner分期約1年.19性發(fā)育的順序及進(jìn)程順序：CPP是HPGA功能提前啟動，與正常性發(fā)育的順序及進(jìn)程

性發(fā)育順序異常時需注意排除外周性性早熟如腎上腺腫瘤、McCune-Abright綜合征等不完全性性早熟如腎上腺功能早現(xiàn)，單純性陰毛早現(xiàn)，單純性早初潮.20性發(fā)育的順序及進(jìn)程

性發(fā)育順序異常時需注意排除.20性發(fā)育的順序及進(jìn)程

性發(fā)育進(jìn)程異常時，應(yīng)警惕：慢進(jìn)展型性早熟（slowlyprogressiveprecociouspuberty）：7~8歲發(fā)育，進(jìn)程及骨齡緩慢，線性生長好處理：堅持隨訪，必要時每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時干預(yù)快進(jìn)展型性早熟（rapidlyprogressivepuberty）：8歲后發(fā)育，進(jìn)程迅速，每個Tanner分期短（6個月）GV↑↑、BA↑↑，短期內(nèi)BA＞＞CA骨骼早愈合→最終成人身高↓處理：可能需按性早熟方案處理.21性發(fā)育的順序及進(jìn)程

性發(fā)育進(jìn)程異常時，應(yīng)警惕：.21病例6女，3歲，乳房發(fā)育4月查體：Ht100cm(+1.1SD),Wt15kg(+0.5Sd)雙乳B3/5cm,PH1，A1檢查：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH6.5U/L,LH5.7U/L，BA5歲問題：1.是否性早熟？診斷？2.是否需要進(jìn)一步檢查，若需要，做什么檢查3.是否需要治療.22病例6女，3歲，乳房發(fā)育4月.22病因診斷

表1CPP的分類及病因分類疾病特發(fā)性CPP繼發(fā)性CPP中樞性神經(jīng)系統(tǒng)異常腫瘤或占位性病變：下丘腦錯構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫、中樞性神經(jīng)系統(tǒng)感染獲得性損傷：外傷、手術(shù)、放療或化療先天發(fā)育異常：腦積水。視中隔發(fā)育不全等其他疾病先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥McCune-Albright綜合征家族性男性限性性早熟先天性甲狀腺功能減低癥.23病因診斷

表1CPP的分類及病因分類排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭顱影像學(xué)檢查女孩CPP多件，其中80%~90%為特發(fā)性CPP6歲前中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%

年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大男性CPP發(fā)病率低，25%~90%器質(zhì)性原因

2/3神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤常規(guī)行頭顱MRI檢查：所有男性性早熟患兒對年齡小于6歲的CPP女孩

6~8歲CPP女孩有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型.24排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭顱影像學(xué)檢查女孩CPP多件，其中80%~排除其他繼發(fā)性CPP先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥男孩外周性性早熟的最常見病因睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高M(jìn)cCune-Albright綜合征多見于女性，Gs基因缺陷特點：性早熟、皮膚咖啡斑。多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征可伴垂體、甲狀腺和腎上腺異常，可有卵巢單側(cè)囊腫.25排除其他繼發(fā)性CPP先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥.25排除其他繼發(fā)性疾病家族性男性限性性早熟LH受體激活突變，呈家族性2-3歲時出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯提高，骨齡明顯增速原發(fā)性甲狀腺功能減低分泌TSH的細(xì)胞與分泌PRL、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH同時也促進(jìn)LH、FSH分泌FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時僧高的TSH可穿黑色呢個類FSH樣作用不伴有線性生長加速及骨齡增長加快.26排除其他繼發(fā)性疾病家族性男性限性性早熟.26排除不完全性性早熟單純?nèi)榉吭绨l(fā)育除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象（GV，BA、陰道出血）約15%左右會發(fā)展成CPP追蹤調(diào)查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長速率、骨齡進(jìn)展.27排除不完全性性早熟單純?nèi)榉吭绨l(fā)育.27性早熟檢查病史：起病時間和順序，有無頭痛、腹痛等癥狀，有無補品、避孕藥等外源性雌激素接觸史，家族史，母親初潮年齡體檢：Ht，Wt，性征(B/G、A、PH），牛奶咖啡斑GnRHa激發(fā)：曲普瑞林2.5-3ug/kg,iH60分鐘后FSH、LHAFP+βHCG（排除分泌HCG的腫瘤，如生殖細(xì)胞腫瘤，如陰性，應(yīng)做CSF、影像學(xué)檢查）DHEA+雄烯二酮+17（OH）P（排除腎上腺疾病，如CAH腫瘤）甲狀腺功能（相對矮身材者）一般情況：血尿常規(guī)，肝腎功能，血脂組合，空腹胰島素、IGF-1盆腔彩超（了解子宮、卵巢、卵泡大?。﹩问终黄˙A）垂體MRI：必要時.28性早熟檢查病史：起病時間和順序，有無頭痛、腹痛等癥狀，有無補病例7女，8歲，乳房發(fā)育1年家族史：THt156cm查體：Ht140cm,Wt35kg,雙乳B3，PH1，A1，余無特殊骨齡：10歲診斷？進(jìn)一步檢查？是否需要治療？是否需要隨診？.29病例7女，8歲，乳房發(fā)育1年.29內(nèi)容CONTENTS3.CPP治療.303.CPP治療.30病因治療繼發(fā)性CPP

有CNS病變的CPP手術(shù)或放療如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常如下丘腦錯構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理繼發(fā)于其他疾病的CPP同時針對原發(fā)病治療.31病因治療繼發(fā)性CPP.31GnRHa治療治療目的：一直性發(fā)育進(jìn)程延緩骨骼過快成熟改善最終成人身高避免心理行為問題治療藥物：GnRHa.32GnRHa治療治療目的：一直性發(fā)育進(jìn)程.32GnRHa作用機制與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRHa受體結(jié)合開始LH、FSH-過性↑↑（“點火效應(yīng)”）受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)抑制垂體、性腺軸LH、FSH和性腺激素↓↓一直性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨齡.33GnRHa作用機制與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRHa受體結(jié)合.促性腺激素釋放激素類似物“藥物性性腺切除”下丘腦-垂體-性腺軸功能恢復(fù)正常（暫時且可逆）停藥后.34促性腺激素釋放激素類似物停藥后.34幾種GnRHa制劑及特點短效1月中效3月中效12月埋植給藥時間3~4次/天（鼻噴）1次/天（皮下）每28天每90天每年達(dá)峰時間10~45m4h4~8h1mo起效時間2~4wk1mo1mo1mo優(yōu)點快速起效和失效給藥時間和效果研究多更少注射更好依從性無需注射缺點一天多次給藥，依從性差注射疼痛/依從性次佳注射疼痛手術(shù)植入及取出.35幾種GnRHa制劑及特點短效1月中效3月中效12月埋植給藥時幾種主要的GnRHa制劑及劑量化學(xué)名商品名劑型劑量范圍給藥途徑亮丙瑞林leuprorelin抑那通enatol1.88mg3.75mg30~180ug/kg皮下注射曲普瑞林triptorelin達(dá)菲林Drphereline達(dá)必佳decapeytyle3.75mg60-160ug/kg深部肌肉注射皮下注射戈舍瑞林諾雷德深部皮下注射戈那瑞林高樂肽皮下或靜脈.36幾種主要的GnRHa制劑及劑量化學(xué)名商品名劑型劑量范圍給藥途GnRHa治療指征以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：（1）CPP（快進(jìn)展型）：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著（超過線性生長加快程度）（2）預(yù)測成人身高而受損：預(yù)測成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個標(biāo)準(zhǔn)差（-2S）（3）快進(jìn)展型青春期，在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最紅成人身高者（4）出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題.37GnRHa治療指征以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：.37不需治療的指征慢進(jìn)展型性早熟（?BA≈?CA）：預(yù)測成人身高無明顯受損骨齡雖然提前，但生長速率亦高于正常，預(yù)測成人身高無明顯受損單純?nèi)榉吭绨l(fā)育，HPGA未發(fā)動者應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時評估治療的必要性.38不需治療的指征慢進(jìn)展型性早熟（?BA≈?CA）：預(yù)測成人身高GnRHa治療應(yīng)用指征——改善終身高07版10版15版應(yīng)用指征（1）骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者（2）預(yù)測成年身高：女孩＜150cm,男孩<160cm（3）或以骨齡判斷的身高SDS<-2SD（按正常人群參考值或遺傳靶身高判斷）（4）發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長/年齡增長＞1（1）快進(jìn)展型CPP（2）預(yù)測成人身高受損者（3）快進(jìn)展型青春期（4）出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題不需治療（1）性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）而對成年身高影響不顯著（2）骨齡雖提前，但身高生長速度亦快，預(yù)測成年身高不受損者注：青春發(fā)育是一個動態(tài)的過程，故對每個個體的以上指標(biāo)需動態(tài)觀察，對于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評估，調(diào)整治療方案.39GnRHa治療應(yīng)用指征——改善終身高07版10版15版應(yīng)用指身高凈獲能改善成年身高，平均2年改善5-6㎝正相關(guān)療程第一年GV

第二年GVBA/CA

停藥至初潮間距負(fù)相關(guān)初治PAH

開始治療年齡治療前有無初潮乳房發(fā)育年齡.40身高凈獲能改善成年身高，平均2年改善5-6㎝正相關(guān)負(fù)相關(guān).4GnRHa劑量首劑3.75mg,其后80-100μg/kg.4周或常規(guī)3.75mg,每4周一次個別控制不良縮短用藥間期或超過標(biāo)準(zhǔn)劑量，但宜謹(jǐn)慎注意進(jìn)一步評估診斷及病情.41GnRHa劑量首劑3.75mg,其后80-100μg/kg治療監(jiān)測每3個月性發(fā)育情況：乳房/睪丸繼續(xù)增大無效陰毛不直接受控于性腺軸，不代表失敗，可能反映腎上腺發(fā)動治療中生長速度、HtSDS的改善情況激素水平的隨訪未達(dá)成共識

LH：激發(fā)值（第一次）/基礎(chǔ)值、E/T在青春期前期值每6個月BA：了解?BA、PAH的改善情況.42治療監(jiān)測每3個月.42治療有效的指標(biāo)生長速率正?；蛳陆等橄俳M織回縮或未繼續(xù)增大男孩睪丸容積減少或未繼續(xù)增大骨齡進(jìn)展延緩HPGA處于受抑制狀態(tài).43治療有效的指標(biāo)生長速率正?；蛳陆?43治療監(jiān)測需重新評估的情況（診斷？評估？）后期出現(xiàn)的陰道出血

BA繼續(xù)快速↑LH、E/T不能一直在青春期前期值生長速率顯著下降（≤-2SD）.44治療監(jiān)測需重新評估的情況（診斷？評估？）.44GnRHa治療中的生長減速原在高速生長中者治療后回落是治療有效的措施提示性激素被有效抑制從PHV回到青春期前的生長速度治療前骨齡＞11歲者一般PHV已過，已有生長減速，是生長板細(xì)胞增值能力的自然衰減影響終身高的生長減速：GV＜4cm/y.45GnRHa治療中的生長減速原在高速生長中者治療后回落是治療有GnRHa聯(lián)合用藥克服減速聯(lián)合應(yīng)用不宜作為常規(guī)推薦遠(yuǎn)期追蹤研究確切效果評價潛在的副反應(yīng)簡歷聯(lián)合用藥指征預(yù)測成年身高嚴(yán)重受損者可聯(lián)用rhGH,但需嚴(yán)密監(jiān)測（GV<4cm/年，且預(yù)測成年身高為矮身材者）.46GnRHa聯(lián)合用藥克服減速聯(lián)合應(yīng)用不宜作為常規(guī)推薦.46關(guān)于停針一般以改善身高為目的的療程為2年以上骨齡約12-13歲（女孩12歲，男孩13歲），但不絕對停針時間由病人和家人的愿望及一聲共同決定明顯生長減速（GV<4cm/y）：停針或聯(lián)合治療.47關(guān)于停針一般以改善身高為目的的療程為2年以上.47安全性監(jiān)測偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療10%-15%出現(xiàn)局部反應(yīng)過敏反應(yīng)非常罕見部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3-7d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的“點火效應(yīng)”導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長、囊泡形成有關(guān)長期治療安全性良好.48安全性監(jiān)測偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治遠(yuǎn)期安全性安全指標(biāo)安全性證據(jù)生殖系統(tǒng)功能文獻(xiàn)報道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能，停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對照組相似，自然受孕情況與正常相近體質(zhì)指數(shù)（BMI）已有資料顯示，女孩早已發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)長期GnRHa治療不會加重肥胖趨勢正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險增加，但并非GnRHa療效所致骨密度（BMD）CPP患兒在診斷時其BMD的值常有增加，在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或變化較小，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)多囊卵巢綜合征CPP女孩治療后高雄激素或PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報道不一CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關(guān)脂代謝有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白/總膽固醇水平下降心理影響流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)（如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等）、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對社會心理影響并不確定.49遠(yuǎn)期安全性安全指標(biāo)安全性證據(jù)生殖系統(tǒng)功能文獻(xiàn)報道GnRHa治謝謝！.50.502015年性早熟指南解讀.512015年性早熟指南解讀.1中國性早熟指南.52中國性早熟指南.2病例1女，8歲1月，乳房發(fā)育1周家族史：THt156cm查體：Ht125cm(-0.8SD),Wt25kg雙乳B2，PH1，A1問題：

1.是否性早熟

2.是否需要進(jìn)一步檢查

3.是否需要治療

4.是否需要隨診.53病例1女，8歲1月，乳房發(fā)育1周.3內(nèi)容CONTENTSCPP定義.54CPP定義.4性早熟性早熟：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育快進(jìn)展型青春期在性早熟界定年齡后出現(xiàn)性發(fā)育但性發(fā)育過程中及骨骼成熟迅速可影響最終成年身高者.55性早熟性早熟：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育.5乳房Tanner分期B1期：未發(fā)育，乳房平B2期:可觸及乳腺結(jié)節(jié)在乳暈內(nèi)，可有輕微觸痛，乳暈無著色，乳頭未增大B3期：進(jìn)一步增大，乳房和乳暈在同一丘面上，乳頭開始增大突起于皮面，乳暈開始著色B4期：繼續(xù)增大，乳暈明顯著色，并可見乳竇小丘，乳暈在乳房上形成第二個丘面隆起，乳頭明顯增大B5期：乳房完成發(fā)育，如成人狀，乳暈第二丘面消失.56乳房Tanner分期B1期：未發(fā)育，乳房平.6生殖器Tanner分期G1期:青春前期狀，睪丸容積<3ml，長>2.5cmG2期：睪丸增大，容積在4-8ml，長>2.5-3.3cm，陰囊皮膚變紅，薄而松，陰莖略增大G3期：進(jìn)一步增大，容積10-15ml,長3.3-4cm,陰囊增大，色素深，陰莖增長，增粗，龜頭增大G4期：睪丸容積15-20ml，長4-4.5cm，陰莖進(jìn)一步增粗，龜頭顯著發(fā)育，陰囊色素沉著并皺褶增多G5期：睪丸容積25ml，長度>4.5cm,發(fā)育完成呈成人狀.57生殖器Tanner分期G1期:青春前期狀，睪丸容積<3ml，Prader睪丸測試儀.58Prader睪丸測試儀.8青春期生長突增（PGS）.59青春期生長突增（PGS）.9病例2女，9月，乳房發(fā)育2月查體：Ht72cm（+0.3SD），Wt9kg（+0.3SD）雙乳B3/2cm，乳暈不黑，PH1,A1檢查：GnRHa激發(fā)：FSH23.5U/L,LH5.7U/L,AFP、HCG（-），子宮卵巢未發(fā)育，BA9個月問題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診.60病例2女，9月，乳房發(fā)育2月.10病例3女，6歲9個月，乳房發(fā)育3月近一年經(jīng)常喝蜂蜜查體：Ht121cm(OSD),Wt25kg(+1SD)雙乳B2/2cm,乳暈不黑，PH1，A1檢查：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH0.3U/L,LH0.22U/L(LH/FSH0.73)AFP、HCG(-);卵巢<1ml,可見卵泡，未發(fā)育，BA7歲問題：1.是否中樞性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診.61病例3女，6歲9個月，乳房發(fā)育3月.11

內(nèi)容

CONTENTS2.CPP診斷.622.CPP診斷.12中樞性性早熟——CPP兒科內(nèi)分泌常見疾病之一：發(fā)病率1/5000-1/10000，女孩是男孩的5-10倍結(jié)果1.成年身高的減損性激素水平提高-線性生長和骨骼成熟的加速，提前

-生長時間減少-成年矮身材2.初潮早現(xiàn)：不能自理心理影響易受性侵犯.63中樞性性早熟——CPP兒科內(nèi)分泌常見疾病之一：.13性早熟分類按HPGA功能是否提前發(fā)動1.中樞性性早熟（CPP）2.外周性性早熟3.部分性性早熟.64性早熟分類按HPGA功能是否提前發(fā)動.14CPP的診斷CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1.第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)2.線性生長加速：年生長速率高于正常兒童3.骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上4.性腺增大：B超女孩子宮、卵巢容積增大（1-3ml），且卵巢內(nèi)可見多個直徑≥4mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4ml5.HPGA功能啟動，血清促性腺激素以及性激素達(dá)到青春期水平.65CPP的診斷CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：.15HPGA功能評估GnRH激發(fā)試驗：金標(biāo)準(zhǔn)激發(fā)藥物：GnRH2.5ug/kg.次（<100ug）檢測方法：免疫化學(xué)發(fā)光法（ICMA），峰值：60-120min判斷標(biāo)準(zhǔn)：LH≥5.0U/L，且LH/FSH峰值≥0.6假陰性：病程較短的，乳房發(fā)育早期、未出現(xiàn)明顯生長加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前一般乳房發(fā)育2-3個月檢查，假陰性者密切隨訪性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡等，必要時應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗。.66HPGA功能評估GnRH激發(fā)試驗：金標(biāo)準(zhǔn).16病例4女，7歲6月，發(fā)現(xiàn)陰毛生長1月查體:Ht127cm(+0.2SD),Wt25kg(+0.2SD)雙乳B1,PH2,A1問題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要進(jìn)一步檢查3.需要做什么檢查.67病例4女，7歲6月，發(fā)現(xiàn)陰毛生長1月.17病例5女，9歲，乳房發(fā)育9月查體：Ht130cm(-0.7SD),Wt30kg(+0.3Sd)雙乳B3/5cm,PH2,A1檢查：BA11歲（HtSDSBA-2.5SD）問題：1.是否性早熟？診斷？2.是否需要進(jìn)一步檢查3.是否需要治療4.是否需要隨診.68病例5女，9歲，乳房發(fā)育9月.18性發(fā)育的順序及進(jìn)程順序：CPP是HPGA功能提前啟動，與正常青春期一致女孩：乳房發(fā)育→陰毛、外生殖器的改變→腋毛生長→月經(jīng)來潮男孩：睪丸容積增大（＞4ml）→陰莖增長增粗→陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須→遺精進(jìn)程：一般可持續(xù)3-4年，女孩每個Tanner分期約1年.69性發(fā)育的順序及進(jìn)程順序：CPP是HPGA功能提前啟動，與正常性發(fā)育的順序及進(jìn)程

性發(fā)育順序異常時需注意排除外周性性早熟如腎上腺腫瘤、McCune-Abright綜合征等不完全性性早熟如腎上腺功能早現(xiàn)，單純性陰毛早現(xiàn)，單純性早初潮.70性發(fā)育的順序及進(jìn)程

性發(fā)育順序異常時需注意排除.20性發(fā)育的順序及進(jìn)程

性發(fā)育進(jìn)程異常時，應(yīng)警惕：慢進(jìn)展型性早熟（slowlyprogressiveprecociouspuberty）：7~8歲發(fā)育，進(jìn)程及骨齡緩慢，線性生長好處理：堅持隨訪，必要時每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時干預(yù)快進(jìn)展型性早熟（rapidlyprogressivepuberty）：8歲后發(fā)育，進(jìn)程迅速，每個Tanner分期短（6個月）GV↑↑、BA↑↑，短期內(nèi)BA＞＞CA骨骼早愈合→最終成人身高↓處理：可能需按性早熟方案處理.71性發(fā)育的順序及進(jìn)程

性發(fā)育進(jìn)程異常時，應(yīng)警惕：.21病例6女，3歲，乳房發(fā)育4月查體：Ht100cm(+1.1SD),Wt15kg(+0.5Sd)雙乳B3/5cm,PH1，A1檢查：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH6.5U/L,LH5.7U/L，BA5歲問題：1.是否性早熟？診斷？2.是否需要進(jìn)一步檢查，若需要，做什么檢查3.是否需要治療.72病例6女，3歲，乳房發(fā)育4月.22病因診斷

表1CPP的分類及病因分類疾病特發(fā)性CPP繼發(fā)性CPP中樞性神經(jīng)系統(tǒng)異常腫瘤或占位性病變：下丘腦錯構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫、中樞性神經(jīng)系統(tǒng)感染獲得性損傷：外傷、手術(shù)、放療或化療先天發(fā)育異常：腦積水。視中隔發(fā)育不全等其他疾病先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥McCune-Albright綜合征家族性男性限性性早熟先天性甲狀腺功能減低癥.73病因診斷

表1CPP的分類及病因分類排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭顱影像學(xué)檢查女孩CPP多件，其中80%~90%為特發(fā)性CPP6歲前中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%

年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大男性CPP發(fā)病率低，25%~90%器質(zhì)性原因

2/3神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤常規(guī)行頭顱MRI檢查：所有男性性早熟患兒對年齡小于6歲的CPP女孩

6~8歲CPP女孩有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型.74排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭顱影像學(xué)檢查女孩CPP多件，其中80%~排除其他繼發(fā)性CPP先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥男孩外周性性早熟的最常見病因睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高M(jìn)cCune-Albright綜合征多見于女性，Gs基因缺陷特點：性早熟、皮膚咖啡斑。多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征可伴垂體、甲狀腺和腎上腺異常，可有卵巢單側(cè)囊腫.75排除其他繼發(fā)性CPP先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥.25排除其他繼發(fā)性疾病家族性男性限性性早熟LH受體激活突變，呈家族性2-3歲時出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯提高，骨齡明顯增速原發(fā)性甲狀腺功能減低分泌TSH的細(xì)胞與分泌PRL、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH同時也促進(jìn)LH、FSH分泌FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時僧高的TSH可穿黑色呢個類FSH樣作用不伴有線性生長加速及骨齡增長加快.76排除其他繼發(fā)性疾病家族性男性限性性早熟.26排除不完全性性早熟單純?nèi)榉吭绨l(fā)育除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象（GV，BA、陰道出血）約15%左右會發(fā)展成CPP追蹤調(diào)查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長速率、骨齡進(jìn)展.77排除不完全性性早熟單純?nèi)榉吭绨l(fā)育.27性早熟檢查病史：起病時間和順序，有無頭痛、腹痛等癥狀，有無補品、避孕藥等外源性雌激素接觸史，家族史，母親初潮年齡體檢：Ht，Wt，性征(B/G、A、PH），牛奶咖啡斑GnRHa激發(fā)：曲普瑞林2.5-3ug/kg,iH60分鐘后FSH、LHAFP+βHCG（排除分泌HCG的腫瘤，如生殖細(xì)胞腫瘤，如陰性，應(yīng)做CSF、影像學(xué)檢查）DHEA+雄烯二酮+17（OH）P（排除腎上腺疾病，如CAH腫瘤）甲狀腺功能（相對矮身材者）一般情況：血尿常規(guī)，肝腎功能，血脂組合，空腹胰島素、IGF-1盆腔彩超（了解子宮、卵巢、卵泡大小）單手正位片（BA）垂體MRI：必要時.78性早熟檢查病史：起病時間和順序，有無頭痛、腹痛等癥狀，有無補病例7女，8歲，乳房發(fā)育1年家族史：THt156cm查體：Ht140cm,Wt35kg,雙乳B3，PH1，A1，余無特殊骨齡：10歲診斷？進(jìn)一步檢查？是否需要治療？是否需要隨診？.79病例7女，8歲，乳房發(fā)育1年.29內(nèi)容CONTENTS3.CPP治療.803.CPP治療.30病因治療繼發(fā)性CPP

有CNS病變的CPP手術(shù)或放療如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常如下丘腦錯構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理繼發(fā)于其他疾病的CPP同時針對原發(fā)病治療.81病因治療繼發(fā)性CPP.31GnRHa治療治療目的：一直性發(fā)育進(jìn)程延緩骨骼過快成熟改善最終成人身高避免心理行為問題治療藥物：GnRHa.82GnRHa治療治療目的：一直性發(fā)育進(jìn)程.32GnRHa作用機制與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRHa受體結(jié)合開始LH、FSH-過性↑↑（“點火效應(yīng)”）受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)抑制垂體、性腺軸LH、FSH和性腺激素↓↓一直性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨齡.83GnRHa作用機制與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRHa受體結(jié)合.促性腺激素釋放激素類似物“藥物性性腺切除”下丘腦-垂體-性腺軸功能恢復(fù)正常（暫時且可逆）停藥后.84促性腺激素釋放激素類似物停藥后.34幾種GnRHa制劑及特點短效1月中效3月中效12月埋植給藥時間3~4次/天（鼻噴）1次/天（皮下）每28天每90天每年達(dá)峰時間10~45m4h4~8h1mo起效時間2~4wk1mo1mo1mo優(yōu)點快速起效和失效給藥時間和效果研究多更少注射更好依從性無需注射缺點一天多次給藥，依從性差注射疼痛/依從性次佳注射疼痛手術(shù)植入及取出.85幾種GnRHa制劑及特點短效1月中效3月中效12月埋植給藥時幾種主要的GnRHa制劑及劑量化學(xué)名商品名劑型劑量范圍給藥途徑亮丙瑞林leuprorelin抑那通enatol1.88mg3.75mg30~180ug/kg皮下注射曲普瑞林triptorelin達(dá)菲林Drphereline達(dá)必佳decapeytyle3.75mg60-160ug/kg深部肌肉注射皮下注射戈舍瑞林諾雷德深部皮下注射戈那瑞林高樂肽皮下或靜脈.86幾種主要的GnRHa制劑及劑量化學(xué)名商品名劑型劑量范圍給藥途GnRHa治療指征以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：（1）CPP（快進(jìn)展型）：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著（超過線性生長加快程度）（2）預(yù)測成人身高而受損：預(yù)測成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個標(biāo)準(zhǔn)差（-2S）（3）快進(jìn)展型青春期，在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最紅成人身高者（4）出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題.87GnRHa治療指征以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：.37不需治療的指征慢進(jìn)展型性早熟（?BA≈?CA）：預(yù)測成人身高無明顯受損骨齡雖然提前，但生長速率亦高于正常，預(yù)測成人身高無明顯受損單純?nèi)榉吭绨l(fā)育，HPGA未發(fā)動者應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時評估治療的必要性.88不需治療的指征慢進(jìn)展型性早熟（?BA≈?CA）：預(yù)測成人身高GnRHa治療應(yīng)用指征——改善終身高07版10版15版應(yīng)用指征（1）骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者（2）預(yù)測成年身高：女孩＜150cm,男孩<160cm（3）或以骨齡判斷的身高SDS<-2SD（按正常人群參考值或遺傳靶身高判斷）（4）發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長/年齡增長＞1（1）快進(jìn)展型CPP（2）預(yù)測成人身高受損者（3）快進(jìn)展型青春期（4）出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題不需治療（1）性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）而對成年身高影響不顯著（2）骨齡雖提前，但身高生長速度亦快，預(yù)測成年身高不受損者注：青春發(fā)育是一個動態(tài)的過程，故對每個個體的以上指標(biāo)需動態(tài)觀察，對于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評估，調(diào)整治療方案.89GnRHa治療應(yīng)用指征——改善終身高07版10版15版應(yīng)用指身高凈獲能改善成年身高，平均2年改善5-6㎝正相關(guān)療程第一年GV

第二年GVBA/CA

停藥至初潮間距負(fù)相關(guān)初治PAH

開始治療年齡治療前有無初潮乳房發(fā)育年齡.90身高凈獲能改善成年身高，平均2年改善5-6㎝正相關(guān)負(fù)相關(guān).4GnRHa劑量首劑3.75mg,其后80-100μg/kg.4周或常規(guī)3.75mg,每4周一次個別控制不良縮短用藥間期或超過標(biāo)準(zhǔn)劑量，但宜謹(jǐn)慎注意進(jìn)一步評估診斷及病情.91GnRHa劑量