IgA腎炎的發(fā)病機制、病理和治療201012115194501課件

薛駿復旦大學附屬華山醫(yī)院復旦大學腎臟病研究所IgA腎炎的發(fā)病機制、病理和治療第一個特點：是發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的區(qū)域差異，流行病學的資料顯示，亞洲人群的發(fā)病率最高，約占腎活檢總數(shù)的30%~40%，其次為歐洲，約為20%，北美洲最少約10%。

第二個特點是青年男性好發(fā)，男：女比例為2：1~6：1，80%的患者為16~35歲的中青年。

發(fā)病機制：1.IgA異構2.粘膜－骨髓軸異常調(diào)節(jié)3.基因多態(tài)性4.異構IgA介導系膜細胞增生、足細胞凋亡、間質(zhì)纖維化IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的異常，主要表現(xiàn)為Ser/Thr-O-GalNAc殘端暴露，不能進一步鏈接為GalNAc-β1,3-Gal或GalNAc-α2,3-Neu5Ac，而暴露的GalNAc一方面很容易自身非共價的聚集形成IgA1-IgA1多聚體，不容易被肝臟識別并清除；另一方面，暴露的GalNAc成為新生抗原被IgG識別形成IgA1-IC-IgG免疫復合物

BergerJ在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)了一個現(xiàn)象，相當多的IgA腎病患者在腎移植后原發(fā)病又復發(fā)了。而SilvaFG卻發(fā)現(xiàn)沉積在供腎系膜區(qū)的IgA，當腎臟被移植到非IgA腎病的受者體內(nèi)后，會逐漸消失。這一組現(xiàn)象提示IgA在腎臟的沉積主要源于全身產(chǎn)生和清除IgA的異常

粘膜－骨髓軸調(diào)節(jié)異常：局部粘膜天然免疫功能低下化學趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細胞的異常表達骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細胞的儲存池Th1/Th2極性化在IgA腎病發(fā)病中的作用

局部粘膜天然免疫功能的低下：

DC功能異常J鏈陽性的漿母細胞異常的向骨髓處聚集而在粘膜低聚集局部吞噬細胞表面CD89的低表達骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細胞的貯存池：早發(fā)型ddY小鼠的骨髓移植到靜止型的ddY小鼠中，結果發(fā)現(xiàn)后者的IgA在系膜區(qū)的沉積明顯增加及大量蛋白尿反之將靜止型ddY小鼠骨髓移植到早發(fā)型的ddY小鼠中，結果顯示后者的IgA沉積明顯減少，蛋白尿明顯減少早發(fā)型ddY小鼠的骨髓移植到aly/aly小鼠中（aly/aly小鼠是一種先天缺乏淋巴結及外周粘膜淋巴組織的小鼠品系，是由NIK基因突變所致），結果發(fā)現(xiàn)后者僅有IgA在腎臟的沉積，卻沒有蛋白尿及腎損害

提示骨髓組織僅提供了大量異常的IgA，而進一步的腎損害需外周淋巴組織的參與

基因多態(tài)性:β1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性低下是導致IgA異構的重要因素，因此其編碼基因C1GALT1及其伴侶基因C1GALT1C1的多態(tài)性與IgAN的相關（北京）d32-CCR5基因多態(tài)性與IgAN的預后密切相關（法國）ACE基因多態(tài)性：日本人群發(fā)現(xiàn)DD基因型和D等位基因與IgAN進展相關

AGT基因多態(tài)性：日本的研究結果顯示T235等位基因與IgAN的高血壓相關，而C(-20)與腎功能的惡化相關IL-1β等位基因2（IL1β2）和IL-1Ra等位基因2（IL1RN*2）增加了IgAN發(fā)病的危險，而TNF-α等位基因2（TNF2）降低了IgAN發(fā)病的危險，同時具有IL1β2和IL1RN*2等位基因的IgAN發(fā)病危險性最高，不過上述細胞因子的基因多態(tài)性與IgAN的發(fā)展和預后無關。

三個步驟：（1）循環(huán)中致腎炎的IgA，或IgA-IC復合物的形成（2）和系膜區(qū)相應的受體結合。（3）介導一系列的病理生理改變，如炎性介質(zhì)的激活，炎性細胞的浸潤，細胞增殖，足細胞凋亡，間質(zhì)纖維化等。pIgA1-IC-TfR1gA腎病的病理組織學分級(Lee，1982)分級腎小球病變腎小管和腎間質(zhì)病變Ⅰ基本正常，偶見局灶節(jié)段性系膜細胞輕微增生基本正常Ⅱ半數(shù)以下腎小球的系膜細胞和基質(zhì)局灶節(jié)段性輕度增生或硬化，可見小型新月體基本正常Ⅲ系膜細胞和基質(zhì)彌漫性輕至中度增生，局灶節(jié)段性加重，偶見球囊粘連和小新月體局灶性腎小管萎縮，腎間質(zhì)局灶性水腫，單個核細胞浸潤Ⅳ系膜細胞和基質(zhì)彌漫性中重度增生，45％以下的腎小球可見新月體和硬化腎小管多灶狀萎縮，腎間質(zhì)多灶單個核細胞浸潤V與Ⅳ級相似，但更嚴重，或45％以上的腎小球可見新月體與Ⅳ級相似，但更嚴重1gA腎病的腎小球病變的病理學分級(HAAS1997)I級輕微病變型僅見腎小球系膜區(qū)的輕微的系膜細胞增生，無節(jié)段性或球性硬化，無新月體Ⅱ級局灶節(jié)段性腎小球硬化樣型與原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥相似，無新月體Ⅲ級局灶增生型不足50％的腎小球出現(xiàn)細胞增生，增生的細胞可以只限于系膜細胞，也可伴有內(nèi)皮細胞增生，主要以節(jié)段性分布為主，可以有少數(shù)新月體Ⅳ級彌漫增生型超過50％的腎小球出現(xiàn)細胞增生，增生的細胞常為系膜細胞中度以上的增生，也可伴有內(nèi)皮細胞增生，多數(shù)彌慢性增生，部分節(jié)段性增生，可以有新月體V級進行性慢性腎炎型40％或超過40％的腎小球呈現(xiàn)球性硬化，常見腎皮質(zhì)的約40％的腎小管萎縮或消失從未硬化的腎小球，可看出由哪種類型病變演變而來（2）生長因子，主要有轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、血小板生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（bFGF），這些生長因子基因水平的高表達和細胞增生、間質(zhì)纖維化正相關。（3）黏附因子，主要有ICAM-1、ELAM-1和VCAM-1，主要和間質(zhì)淋巴細胞浸潤以及基質(zhì)增生、間質(zhì)纖維化相關。（4）纖維化的相關因子，主要是ASMA（抗平滑肌抗體），和間質(zhì)纖維化平行表達。

這些主要的生物活性物質(zhì)的高表達結合形態(tài)學的改變，為臨床判斷IgAN的病情發(fā)展提供了重要線索，是今后形態(tài)－功能病理學發(fā)展的方向。臨床－病理新分型

1.單純性鏡下血尿型(I-H)

尿檢異常：鏡下血尿，無蛋白尿，無肉眼血尿。腎功能正常，無高血壓。病理：病理改變較輕，系膜區(qū)只有IgA沉積，硬化小球較少，無新月體，小管間質(zhì)病變較輕，血管病變不明顯．電鏡排除“薄基底膜腎病”2.尿檢異常型(U-ab)起病常隱匿，確切病程不易斷明，臨床癥狀無明顯特征。鏡下血尿咸肉眼血尿單次發(fā)作，尿蛋白<2.0g/24hr。無低蛋白血癥，腎功能正常，無高血壓。病理改變輕重不一，從輕度系膜增生性腎炎、FSGS到腎小球硬化．系膜區(qū)沉積除IgA，常有IgG，可以出現(xiàn)在血管袢沉積，間質(zhì)病變輕到中度，但不存在廣泛硬化。4.新月體型(Cres.IgA-N)

起病較急，臨床上血尿突出。常伴肉眼血尿可持續(xù)校長時間，或鏡下血尿超過50萬/ml?？梢院喜⒏哐獕?，血肌酐可以輕度升高．部分患者ANCA可能陽性。病理：常伴袢壞死，新月體>15％，血管可呈現(xiàn)纖維素樣變性或壞死，F(xiàn)ibrin染色陽性。5.大量蛋白尿型(MP)尿蛋白及浮腫為主要表現(xiàn)，—般無肉眼血尿。尿蛋白>3.5g/24h，低蛋白血癥明顯，Alb<30g/l，有高脂血癥，有明顯浮腫。血壓正?；蜉p度升高，腎功能可以不正常，病程較長。病理：小球硬化較多見，常有基底膜病變，小管間質(zhì)病變輕-中度。免疫和非免疫治療，目前關注的焦點主要集中在以下3方面：1、如何決定哪些患者需要接受治療。2、如何確定總的治療方案。3、如何個體選擇免疫和非免疫治療方案。治療獨立危險因子：腎功能的損傷、大量的蛋白尿、高血壓和高尿酸血癥BartosikLP等研究發(fā)現(xiàn)，平均動脈壓（MBP）超過97mmHg的IgAN患者每增加1mmHgMBP，每年的GFR多下降0.2ml/min24hr尿蛋白大于200mg/d的IgAN患者，每天的蛋白尿多200mg，每年的GFR多下降0.3ml/min。其它的危險因素：老年男性、持續(xù)的血尿、肥胖、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥、吸煙及家族遺傳史。危險因素IgAN患者組織學的危險因素

腎小球腎小球硬化a、系膜細胞增生、節(jié)段壞死、新月體>30%、IgA在毛細血管壁的沉積小管間質(zhì)明顯的小管間質(zhì)纖維化a、間質(zhì)炎性細胞浸潤、血管硬化a：獨立的危險因子

非免疫治療：ACEI/ARB扁桃體切除魚油抗血小板、抗凝降脂治療ACEI/ARB:PragaM等在一項隨機對照的研究中證實在達到相同的血壓控制目標的前提下，Enalapril組的腎功能保護作用明顯好于非Enalapril組。最近完成的COOPERATE研究中，入選了336例非糖尿病腎病患者，其中50%為IgAN，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)ACEI聯(lián)合ARB治療不僅能更有效的降低蛋白尿，同時還能更明顯地緩解腎功能進展。關于血壓控制的耙目標也達成共識，對于蛋白尿>1.0g/d的患者，BP<125/75mmHg，對于蛋白尿0.5-1.0g/d的患者BP<130/80mmHg.扁桃體切除

Barta等隨訪了35位IgAN患者，切除扁桃體后6個月，蛋白尿和血尿明顯減輕，其中2/3的患者肉眼血尿消失，XieY等[54]隨訪了118名IgAN患者，其中48名接受了扁桃體切除，隨訪了48-326月，經(jīng)過KaplarMeier和多元回歸分析發(fā)現(xiàn)扁桃體切除組的腎存活率（89.6%）明顯高于對照組（63.7%，P=0.0329），而扁桃體切除是腎功能不全的低危因素（or0.22，95%CI0.06-0.76，P=0.0164）。因此，對一些反復出現(xiàn)扁桃體感染后有肉眼血尿，腎功能輕度受損的青年患者，扁桃體切除可能獲益較大。重復腎活檢資料提示扁桃體切除能減少IgA的沉積和系膜的增生，但對小管萎縮、小動脈硬化益處不大魚油：瑞典的一組研究資料提示32位IgAN患者（伴中度腎功能受損），魚油治療對保護腎功能沒有任何益處。Mayo醫(yī)學中心的一項隨機對照研究共入選了106名IgAN患者，蛋白尿>1g/d，Scr<3mg/dl，服用1.8geicosapentaenoic和1.2gdocosahexaenoic隨訪2年和5年，結果發(fā)現(xiàn)魚油治療組Scr上升50%的患者明顯低于對照組[55]，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)[56]，進一步的加大劑量未帶來更大的益處。因此，目前關于魚油治療IgAN的建議是根據(jù)患者的經(jīng)濟情況以及能否耐受魚油的胃腸道反應，讓患者自由選擇。

對于IgAN微小病變，表現(xiàn)為腎病綜合癥，病理表現(xiàn)為IgAN在系膜區(qū)沉積，小球結構基本正常，電鏡顯示廣泛的足突融合，激素治療效果良好。

對于Scr≤133mmol/L，24hr尿蛋白1-3g的患者，是IgAN患者的主體，來自意大利的學者Pozzi領銜研究小組共入選了86位IgAN患者，均符合上述標準，隨機分成激素治療組和對照組前者采取的方案是第1、3、5個月的前三天甲級強的松龍500mg沖擊，余下的時間隔天口服強的松龍（0.5mg/kg），共6個月，隨訪了10年前6年，激素治療組沒有患者Scr上升50%10