2022年醫(yī)學(xué)專題-膽堿受體激動劑

第六章膽堿受體激動(jīdòng)藥

膽堿受體激動藥與膽堿受體結(jié)合(jiéhé)，激動受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰膽堿相似的作用。按其對不同膽堿受體亞型的選擇性，可分為：

第一節(jié)M膽堿受體激動藥乙酰膽堿毛果蕓香堿第二節(jié)N膽堿受體激動藥煙堿第一頁，共七十頁。膽堿(dǎnjiǎn)酯類：乙酰膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿，醋甲膽堿生物堿類：毛果蕓香(yúnxiāng)堿、檳榔堿、毒蕈堿M膽堿受體激動(jīdòng)藥第二頁，共七十頁。乙酰膽堿第三頁，共七十頁。M、N膽堿受體激動(jīdòng)藥：乙酰膽堿M樣作用（小劑量）(1)心血管(xuèguǎn)系統(tǒng)：心率減慢（負性頻率），心搏力減弱，血管(xuèguǎn)平滑肌擴張?？傂?yīng)使血壓下降(迷走神經(jīng))。(2)平滑?。何改c道運動增加，小支氣管、膀胱、尿道及子宮收縮。虹膜括約肌收縮。(3)腺體分泌：消化腺、唾液腺、胃腺、胰腺、腸腺、膽汁、汗腺、淚腺分泌增加。2022/11/114第四頁，共七十頁。第五頁，共七十頁。M、N膽堿受體激動(jīdòng)藥：乙酰膽堿N樣作用（大劑量(jìliàng)）(1)NN受體激活：全部植物神經(jīng)節(jié)興奮，亦激活腎上腺素髓質(zhì)，釋放腎上腺素?？傂?yīng)：副交感效應(yīng)占優(yōu)：胃腸道、泌尿道平滑肌收縮、腺體分泌增多；交感效應(yīng)占優(yōu)：心縮力增強增快，小血管收縮，血壓上升。(2)NM受體激活：骨骼肌收縮。第六頁，共七十頁?！舅幚碜饔谩?/p>

靜脈注射小劑量乙酰膽堿，產(chǎn)生興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維(xiānwéi)的作用：心率減慢、血管舒張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌興奮、瞳孔括約肌收縮、腺體分泌增加。劑量增大，產(chǎn)生類似興奮全部植物神經(jīng)和運動神經(jīng)的作用；興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻組織，使之釋放腎上腺素。故在大劑量乙酰膽堿作用下，全部神經(jīng)節(jié)興奮的結(jié)果是胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強，小血管收縮，血壓升高。

無臨床應(yīng)用，常作藥理實驗工具藥！第七頁，共七十頁。問題：給犬注射M－受體阻滯劑（阿托品）后，再注射大劑量(jìliàng)Ach，犬的血壓、心率將有何改變？第八頁，共七十頁。AChACh阿托品AChACh2μg50μg2mg50μg

5mgACh對犬血壓(xuèyā)的影響第九頁，共七十頁。毛果蕓香(yúnxiāng)堿第十頁，共七十頁。眼的結(jié)構(gòu)(jiégòu)

眼球(yǎnqiú)眼球(yǎnqiú)壁內(nèi)容物

外膜中膜內(nèi)膜角膜鞏膜虹膜睫狀體脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜房水晶狀體玻璃體第十一頁，共七十頁。眼球(yǎnqiú)壁眼球壁分為外膜，中膜和內(nèi)膜；外膜又可分為角膜和鞏膜，中膜分為虹膜(hóngmó)，睫狀體和脈絡(luò)膜，內(nèi)膜只有一層——視網(wǎng)膜第十二頁，共七十頁。眼球(yǎnqiú)的內(nèi)容物包括房水，晶狀體和玻璃體。內(nèi)容(nèiróng)物第十三頁，共七十頁。視覺(shìjué)的形成外界物體反射來的光線，經(jīng)過角膜、房水，由瞳孔進入眼球內(nèi)部，再經(jīng)過晶狀體和玻璃體的折射作用(zuòyòng)，在視網(wǎng)膜上能形成清晰的物象。物象刺激了視網(wǎng)膜上的感光細胞，這些感光細胞產(chǎn)生的神經(jīng)沖動，沿著視神經(jīng)傳入到大腦皮層的視覺中樞，就形成視覺第十四頁，共七十頁。M膽堿受體激動(jīdòng)藥

毛果蕓香堿(pilocarpine，匹魯卡品)作用機制：直接(zhíjiē)激動M受體藥理作用：對眼睛和腺體作用最明顯。⑴眼睛：①縮瞳②降低眼內(nèi)壓③調(diào)節(jié)痙攣⑵腺體(汗腺、唾液腺）：分泌增加第十五頁，共七十頁。擬膽堿藥和抗膽堿藥對眼的作用(zuòyòng)上：抗膽堿藥的作用下：擬膽堿藥的作用箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松馳的方向擬膽堿藥和抗膽堿藥對眼的作用上：抗膽堿藥的作用下：擬膽堿藥的作用箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松馳(sōnɡchí)的方向(β2)(M)瞳孔(tóngkǒng)括約肌(M)瞳孔擴大肌(α1)第十六頁，共七十頁。第十七頁，共七十頁。房水出路(箭頭示房水回流(huíliú)方向)縮瞳后，擴大了前房角的空隙(kòngxì)，使眼內(nèi)壓降低第十八頁，共七十頁。調(diào)節(jié)(tiáojié)痙攣

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚(qīngchu),遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。晶狀體睫狀肌懸韌帶(rèndài)第十九頁，共七十頁。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。2.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連(zhānlián)。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。第二十頁，共七十頁。

N膽堿受體激動(jīdòng)藥

煙堿（Nicotine）尼古丁，由煙草(yāncǎo)中提取

第二十一頁，共七十頁。煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。煙堿在臨床上無實用價值，但在毒理上有很大的意義(yìyì)。煙堿劇毒，急性中毒死亡快。第二十二頁，共七十頁。藥理作用

小劑量興奮神經(jīng)節(jié)N受體,大劑量抑制。長期吸煙(xīyān)與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第二十三頁，共七十頁。第七章抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)乙酰膽堿酯酶(AChE)

存在于膽堿能神經(jīng)末梢，紅細胞和肌組織中，可在膽堿能神經(jīng)末梢與效應(yīng)器接頭或突觸間隙終止ACh作用，其水解(shuǐjiě)活性極高。假性膽堿酯酶存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，血漿及肝臟中，對ACh特異性較低，還能水解苯甲酰膽堿。第二十四頁，共七十頁。膽堿酯酶水解(shuǐjiě)乙酰膽堿過程示意圖Glu：谷氨酸Ser：絲氨酸His：組氨酸第一步第二步第三步：水解(shuǐjiě)第二十五頁，共七十頁。

抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine)難逆性抗膽堿酯酶藥有機(yǒujī)磷酸酯類第二十六頁，共七十頁?？鼓憠A酯酶藥作用(zuòyòng)易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥第二十七頁，共七十頁。第二十八頁，共七十頁。第二十九頁，共七十頁。新斯的明(neostigmine)作用機制：可逆性抑制膽堿酯酶(ChE)，使ACh大量堆積。藥理作用：⑴產(chǎn)生M樣和N樣作用⑵對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌興奮作用最強；其原因是：①抑制AChE；②直接激動骨骼肌N2；③促進(cùjìn)運動神經(jīng)末梢釋放ACh第三十頁，共七十頁。新斯的明臨床應(yīng)用：①重癥肌無力；②手術(shù)后腹脹氣和尿潴留；③陣發(fā)性室上性心動過速；④非去極化型肌松藥過量中毒。不良反應(yīng)：膽堿能危象(wēixiànɡ)其它抗膽堿酯酶藥：毒扁豆堿（毒扁豆）、吡啶斯的明、酶抑寧、加蘭他敏（石蒜科）、依酚氯銨、安貝氯銨、地美溴銨、哈伯因和他克林、石杉堿甲（96年批準上臨床，千層塔）。第三十一頁，共七十頁。雙眼去除動眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認為哪只眼的瞳孔(tóngkǒng)會縮??？兔第三十二頁，共七十頁。難逆性抗膽堿酯酶藥—有機(yǒujī)磷酸酯類

殺蟲劑：敵百蟲、樂果、敵敵畏等毒氣：沙林、梭曼、塔崩等工業(yè)增塑劑毒性作用機制(jīzhì)：與膽堿酯酶（ChE）結(jié)合，持續(xù)抑制ChE，使體內(nèi)ACh大量堆積，產(chǎn)生一系列M樣和N樣癥狀。中毒途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜。第三十三頁，共七十頁。中毒(zhòngdú)表現(xiàn)急性毒性：輕癥：M樣癥狀為主：眼（瞳孔縮?。?、腺體（分泌增加）、呼吸系統(tǒng)（支氣管平滑肌收縮，呼吸困難）、胃腸道（嘔心，嘔吐，腹痛，腹瀉）、泌尿系統(tǒng)（大小便失禁）、心血管系統(tǒng)（心律減慢，血壓下降）。中度中毒：M樣+N樣癥狀；N樣癥狀有肌束顫動，肌無力等。重度中毒：M樣+N樣+CNS癥狀；CNS由興奮(xīngfèn)到抑制直至昏迷。慢性中毒：主要癥狀：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗、偶見肌束顫動及瞳孔縮小等。第三十四頁，共七十頁。有機(yǒujī)磷酸酯類中毒的防治預(yù)防：加強管理急性中毒(zhòngdú)解救：⑴消除毒物⑵使用解毒藥①及早、足量、反復(fù)使用阿托品(阿托品化)②同時使用ChE復(fù)活劑(中、重度中毒者)慢性中毒的治療第三十五頁，共七十頁。ChE復(fù)活(fùhuó)劑碘解磷定藥理作用：1、使磷?；疌hE游離，恢復(fù)活性。2、與游離的有機磷酸酯結(jié)合(jiéhé)，阻止它們繼續(xù)抑制ChE。與ChE結(jié)合，減少有機磷酸酯與ChE結(jié)合。該藥T1/2=1小時，故應(yīng)每小時反復(fù)給藥。氯磷定作用與碘解磷定相似，但副作用較小。第三十六頁，共七十頁。膽堿能激動劑直接作用間接作用乙酰膽堿卡巴膽堿毛果蕓香堿可逆的不可逆的新斯的明毒扁豆堿加蘭他敏有機磷農(nóng)藥膽堿酯酶復(fù)活劑第三十七頁，共七十頁。第八章抗膽堿(dǎnjiǎn)藥膽堿受體阻斷藥（cholinoceptorblockingdrugs)能與膽堿受體結(jié)合(jiéhé)而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻妨礙乙酰膽堿或膽堿受體激動藥與膽堿受體結(jié)合(jiéhé)，從而拮抗擬膽堿作用。分類：受體選擇性不同分：M1~3、N1、N2膽堿受體阻斷藥；用途不同分：平滑肌解痙藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥，骨骼肌松弛藥和中樞性抗膽堿藥。第三十八頁，共七十頁。東莨菪堿第三十九頁，共七十頁。

第一節(jié)阿托品及阿托品合成(héchéng)代用品

（M膽堿受體阻斷藥）1.阿托品及阿托品類生物堿：阿托品山莨菪堿東莨菪堿樟柳堿第四十頁，共七十頁。阿托品藥理作用

阿托品可競爭性地拮抗乙酰膽堿，或其它M膽堿受體激動藥對M受體的激動作用。阿托品和乙酰膽堿均可和M受體結(jié)合，不同的是阿托品與受體結(jié)合后，并不能激動受體，反而阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，因此阻斷了乙酰膽堿的活性。

抑制腺體的分泌（唾液腺、汗腺）眼：瞳孔擴大，眼內(nèi)壓升高，調(diào)節(jié)麻痹。松弛內(nèi)臟平滑肌解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制擴張血管改善(gǎishàn)微循環(huán)作用中樞興奮作用劑量(jìliàng)第四十一頁，共七十頁。第四十二頁，共七十頁。腺體①對唾液腺、呼吸道腺體分泌抑制明顯③↓胃酸(wèisuān)分泌作用弱，但哌侖西平作用明顯②抑制汗腺(hànxiàn)分泌用于全身麻醉(mázuì)前給藥嚴重盜汗、流涎癥。臨床應(yīng)用第四十三頁，共七十頁。眼①阻斷(zǔduàn)瞳孔括約肌M受體，a受體相對占優(yōu)勢擴瞳，可持續(xù)7-10日②阻斷睫狀肌的M受體→調(diào)節(jié)麻痹(mábì)，視近物不清（可維持7～12日)③可致眼內(nèi)壓↑①虹膜、睫狀體炎②驗光(yànguāng)－

配鏡（兒童,準確測出晶狀體屈光度)

③青光眼禁用。第四十四頁，共七十頁。平滑?、傥改c平滑肌降低胃腸平滑肌的收縮幅度和頻率蠕動

②胃腸括約肌幽門括約肌若處于收縮狀態(tài)，則可松弛③膀胱膀胱逼尿肌松弛、三角肌收縮，減少排尿

④輸尿管作用(zuòyòng)弱，對輸尿管和腎絞痛效果差

⑤膽管對膽道系統(tǒng)作用不明顯

⑥支氣管作用弱,支氣管哮喘主要用擬腎上腺素藥

第四十五頁，共七十頁。心臟(xīnzàng)①心率增快:

阻斷心臟M2受體,心率，青壯年增加更明顯（2mg心率35-40次/分)②心率減慢？0.4-0.6mg心率4-8次/分。阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維(xiānwéi)突觸前膜M1受體，抑制了負反饋效應(yīng)，使Ach釋放增多。治療竇房阻滯(zǔzhì)、房室傳導(dǎo)阻滯(zǔzhì)引起的緩慢型心律失常。如竇性心動過緩等第四十六頁，共七十頁。其他(qítā)阻斷(zǔduàn)M受體,解救磷酸酯類中毒和某些毒蕈中毒。1-2mg興奮延腦和大腦，4mg中樞興奮明顯，10mg以上，中樞中毒癥狀明顯。第四十七頁，共七十頁。不良反應(yīng)及其防治(fángzhì)阿托品作用廣泛，當利用某一作用時,其他作用便可成為副作用。一般治療量時，常見的副作用有口干、視力模糊、心悸等過量中毒(zhòngdú)時，上述癥狀加重，還會出現(xiàn)高熱、呼吸加快、煩躁不安、幻覺、驚厥等。嚴重中毒時，出現(xiàn)昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人為80-130mg。誤服中毒量的顛茄果、曼佗羅果、洋金花或莨菪根莖等，也可出現(xiàn)上述中毒癥狀。中毒解救除洗胃等排出胃內(nèi)藥物的措施外，可注射擬膽堿藥。第四十八頁，共七十頁。第四十九頁，共七十頁。第五十頁，共七十頁。山莨菪堿作用與阿托品相似，稍弱，對胃腸道和血管平滑肌解痙作用選擇性較高，毒性低主要用于感染性休克和內(nèi)臟平滑肌絞痛。東莨菪堿外周作用與阿托品相似，對眼(duìyǎn)和腺體作用較阿托品強，其特點是對中樞有較強的抑制作用，可用于暈動病、麻醉前給藥及震顫麻痹的治療。第五十一頁，共七十頁。2.阿托品的合成(héchéng)代用品為克服阿托品不良反應(yīng)較多的缺點，通過(tōngguò)對其結(jié)構(gòu)進行的改造，合成了一些副作用較少的代用品，主要有兩類：擴瞳藥后馬托品：適用于一般眼科檢查。解痙藥

異丙托溴銨第五十二頁，共七十頁。哌侖西平（pirenzepine）

哌侖西平是一選擇性M1受體阻斷藥，可選擇性地阻斷胃壁細胞上的M1受體，抑制胃酸分泌(fēnmì)，但對M2、M3受體的阻斷作用較弱。用于治療消化性潰瘍。第五十三頁，共七十頁。N膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥

N2膽堿受體阻斷藥又稱為骨骼肌松弛藥，簡稱肌松藥。肌松藥與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭的運動終板膜（突觸后膜）上的N2受體結(jié)合后，阻礙神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)沖動的正常傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，可作為麻醉輔助劑用于全身麻醉。應(yīng)用(yìngyòng)肌松藥后，可在較淺的全身麻醉下，獲得外科手術(shù)所需的肌肉松弛度，因此能減少全麻藥的用量。根據(jù)作用機制的不同，此類藥物可分為去極化型和非去極化型

兩類。第五十四頁，共七十頁。N膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥的常用藥：

琥珀(hǔpò)膽堿（除極化型肌松藥）筒箭毒堿（非除極化(jíhuà)型肌松藥）第五十五頁，共七十頁。N膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥除極化(jíhuà)型肌松藥作用機制：和神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜N2受體結(jié)合，產(chǎn)生與ACh相似的持久除極化，使突觸后膜的N2膽堿受體不能對ACh引起反應(yīng)，而引起骨骼肌松弛。特點：①先有短暫的肌震顫,很快轉(zhuǎn)為松馳；②易產(chǎn)生快速耐受性；③抗ChE藥不能對抗此類藥的肌松作用，反能加強；④治療量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用。?第五十六頁，共七十頁?！甲饔?zuòyòng)機理〗琥珀(hǔpò)膽堿和N2受體結(jié)合離子通道開放(kāifàng)，Na+內(nèi)流引起終板膜去極化(類似Ach)，但去極化時間長于Ach引起的去極化。？因為琥珀膽堿由假性膽堿酯酶水解,水解速度慢（需0.1~2分鐘,而水解Ach只需100μs)。導(dǎo)致Na+通道持續(xù)開放和持續(xù)去極化。此期降低琥珀膽堿濃度可恢復(fù)對Ach的敏感性，強的電刺激可使肌肉收縮。Ⅰ相阻斷：第五十七頁，共七十頁。

Ⅱ相阻斷（去敏感(mǐngǎn)阻滯，高頻電刺激也不引起肌肉收縮）：琥珀膽堿代謝(dàixiè)慢，持續(xù)去極化未及時復(fù)極，動作電位不能擴布。雖然N受體對Ach具有親和力，但Ach不能使離子通道打開，其表現(xiàn)類似非去極化藥物(yàowù)引起的作用（如筒箭毒箭）。第五十八頁，共七十頁。特點：(1)初始短期肌束顫動而后肌肉麻痹(mábì)（肌肉癱瘓）：為什么？①因為琥珀膽堿可激活N2受體，使離子通道(tōngdào)打開，引起終板膜去極化。②因琥珀膽堿在突觸間隙分布不勻，不能使運動終板膜同步去極化，其電位(diànwèi)變化也不能同步，不能產(chǎn)生擴布性動作電流。③病人清醒時用有窒息感，應(yīng)先用硫噴妥鈉麻醉后，再用琥珀膽堿。第五十九頁，共七十頁。(2)抗AchE藥，如新斯的明，不能拮抗其作用(zuòyòng)，即中毒時不能用新斯的明解救。琥珀膽堿由假性AcE水解，假性AchE分布廣，但在神經(jīng)肌肉接頭處濃度低，代謝慢（0.1-2min）而ACh為真性AchE水解（100μ秒），新斯的明也抑制(yìzhì)假性AchE，使琥珀膽堿濃度升高，加重中毒。(3)快速(kuàisù)耐受性(4)治療劑量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用第六十頁，共七十頁?！俭w內(nèi)(tǐnèi)過程〗假性AChE琥珀(hǔpò)膽堿琥珀(hǔpò)單膽堿膽堿+琥珀酸2%原型腎排泄〖臨床應(yīng)用〗內(nèi)窺鏡檢查：氣管鏡、食道鏡氣管內(nèi)插管，或手術(shù)需要。第六十一頁，共七十頁。第六十二頁，共七十頁。第六十三頁，共七十頁。松弛(sōnɡchí)骨骼?。篒V.1分鐘起效，2鐘達作用達高峰，5分鐘作用消失(xiāoshī)。為延長作用時間可采用靜脈滴注法。松弛(sōnɡchí)順序：頸部肩胛腹