2022年醫(yī)學(xué)專題-膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)藥物PeripheralNervousSystemDrugs

第一頁，共四十七頁。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥(yònɡyào)分類作用受體(R)藥物類別乙酰膽堿擬膽堿藥抗擬膽堿藥腎上腺素擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥組胺H1受體拮抗劑循環(huán)系統(tǒng)(xúnhuánxìtǒng)第二頁，共四十七頁。外周神經(jīng)(shénjīng)擬膽堿藥，抗膽堿藥

-全部(quánbù)副交感神經(jīng)，全部(quánbù)交感神經(jīng)節(jié)前纖維，極少節(jié)后；

擬腎上腺素，抗腎上腺素藥

-大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維

傳入(chuánrù)傳出第三頁，共四十七頁。CholinergicDrugs第一節(jié)擬膽堿(dǎnjiǎn)藥第四頁，共四十七頁。乙酰膽堿的作用(zuòyòng)（Acetylcholine，ACh）化學(xué)遞質(zhì)軀體神經(jīng)(shénjīng)

交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)

第五頁，共四十七頁。乙酰膽堿的生物(shēngwù)合成

在突觸前神經(jīng)細(xì)胞(shénjīnɡxìbāo)內(nèi)第六頁，共四十七頁。乙酰膽堿的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿(dǎnjiǎn)和乙酸而失活第七頁，共四十七頁。膽堿受體的作用(zuòyòng)機(jī)制第八頁，共四十七頁。膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥(yònɡyào)分類擬膽堿藥抗膽堿藥作用于膽堿受體（直接(zhíjiē)作用）乙酰膽堿酯酶（間接作用）

第九頁，共四十七頁。膽堿能受體分類及生理(shēnglǐ)效應(yīng)煙堿(yānjiǎn)型（N）N1神經(jīng)節(jié)興奮；毒覃堿型（M）心臟抑制，血管擴(kuò)張，平滑肌收縮，縮瞳，汗腺(hànxiàn)分泌增加；N2骨骼肌收縮；第十頁，共四十七頁。M-膽堿受體毒蕈堿型受體對毒蕈堿（Muscarine）較為(jiàowéi)敏感

位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維(xiānwéi)所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上第十一頁，共四十七頁。N-膽堿受體煙堿(yānjiǎn)型膽堿受體對煙堿（Nicotine）比較敏感

位于(wèiyú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上第十二頁，共四十七頁。菊花(júhuā)第十三頁，共四十七頁。一、膽堿受體激動劑乙酰膽堿的靶點是膽堿受體M-和N-產(chǎn)生(chǎnshēng)M樣作用及N樣作用

第十四頁，共四十七頁。1.膽堿受體激動劑氯貝膽堿(dǎnjiǎn)，（直接擬膽堿藥）2.膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明，（間接擬膽堿藥）主要(zhǔyào)學(xué)習(xí)內(nèi)容第十五頁，共四十七頁。蔓荊子第十六頁，共四十七頁。氯貝膽堿(dǎnjiǎn)BethanecholChloride第十七頁，共四十七頁。1、結(jié)構(gòu)(jiégòu)和化學(xué)名（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基(ānjī)甲酰氧基-1-丙銨2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

第十八頁，共四十七頁。2、發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)先導(dǎo)(xiāndǎo)物-乙酰膽堿第十九頁，共四十七頁。乙酰膽堿無臨床(línchuánɡ)實用價值具有十分重要(zhòngyào)的生理作用選擇性不高極易被水解在胃部酸水解在血液化學(xué)或膽堿酯酶水解第二十頁，共四十七頁。對乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造目標(biāo)性質(zhì)較穩(wěn)定(wěndìng)較高選擇性Bethanechol是成功實例第二十一頁，共四十七頁。乙酰膽堿分子(fēnzǐ)三個部分季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基BethanecholChloride是三個結(jié)構(gòu)部分的最佳(zuìjiā)組合第二十二頁，共四十七頁。3、擬膽堿(dǎnjiǎn)藥物的構(gòu)效關(guān)系第二十三頁，共四十七頁?！拔逶?yuánzǐ)規(guī)則”活性隨鏈長度增加(zēngjiā)而迅速下降在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性（H－C－C－O－C－C－N）第二十四頁，共四十七頁。乙酰氧基部分(bùfen)當(dāng)乙酰氧基為丙酰和丁?；热〈鷷r，活性下降抗膽堿作用

-當(dāng)乙?；蠚湓颖环辑h(huán)或較大基團(tuán)(jītuán)取代后增加穩(wěn)定性和作用時間-以不易水解的基團(tuán)取代乙酰氧基-酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素第二十五頁，共四十七頁。氨甲酰基的作用(zuòyòng)羰基碳的親電性較乙?；鶠榈筒灰妆换瘜W(xué)和酶促水解。-由于(yóuyú)氮上孤電子對的參與第二十六頁，共四十七頁。4、作用(zuòyòng)

M膽堿受體激動劑對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響

作用時間較乙酰膽堿長不易(bùyì)被膽堿酯酶水解用途(yòngtú)

手術(shù)后腹氣脹，尿潴留其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常第二十七頁，共四十七頁。5、其他(qítā)膽堿受體激動劑卡巴膽堿毛果蕓香堿毒蕈堿醋克利定用于原發(fā)性青光眼第二十八頁，共四十七頁。研究(yánjiū)熱點治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）AD是引起老年癡呆的主要原因(yuányīn)（中樞神經(jīng)遞質(zhì)減少）選擇性的中樞擬膽堿藥有前途呫諾美林第二十九頁，共四十七頁。柴胡(cháihú)第三十頁，共四十七頁。二、乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強(qiáng)(zēngqiáng)乙酰膽堿的作用

間接擬膽堿(dǎnjiǎn)藥用于治療重癥肌無力，青光眼

新近開發(fā)用于抗老年性癡呆第三十一頁，共四十七頁。溴新斯的明NeostigmineBromide第三十二頁，共四十七頁。1、結(jié)構(gòu)(jiégòu)和化學(xué)名溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲(èrjiǎ)氨基）甲酰氧基]苯銨3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide第三十三頁，共四十七頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點三部分(bùfen)組成

氨基甲酸酯芳香環(huán)季銨堿陽離子第三十四頁，共四十七頁。2、發(fā)展(fāzhǎn)

對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)(jiégòu)簡化

芳香(fāngxiāng)胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)季銨離子增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合，降低中樞作用N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解第三十五頁，共四十七頁。毒扁豆堿（Physostigmine）西非洲(fēizhōu)出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿臨床上第一個抗膽堿酯酶藥在眼科使用多年，治療青光眼

但因作用選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用

易穿過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用

不具季銨離子，脂溶性較大急診時用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑

第三十六頁，共四十七頁。3、作用(zuòyòng)機(jī)制可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第三十七頁，共四十七頁。乙酰膽堿與酯酶結(jié)合(jiéhé)圖

第三十八頁，共四十七頁。膽堿酯酶水解(shuǐjiě)乙酰膽堿的過程過渡態(tài)A不穩(wěn)定(wěndìng)第三十九頁，共四十七頁。酶的復(fù)能AChE處于?；瘧B(tài)無活性乙?；窧可迅速經(jīng)水解(shuǐjiě)重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸

第四十頁，共四十七頁?？赡嫘砸阴Ｄ憠A酯酶抑制劑?；鸽m經(jīng)較長時間但仍可水解(shuǐjiě)使酶復(fù)能

臨床使用的抗膽堿酯酶藥

第四十一頁，共四十七頁。不可逆膽堿酯酶抑制劑?；杆膺^程非常緩慢(huǎnmàn)在相當(dāng)長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制有機(jī)磷毒劑，有機(jī)磷酸酯類使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑

第四十二頁，共四十七頁。軍用(jūnyòng)毒氣塔崩沙林梭曼第四十三頁，共四十七頁。4、Neostigmine作用(zuòyòng)特點

可逆性膽堿酯酶抑制劑；本品口服(kǒufú)，注射用甲硫酸鹽(CH3SO4-)用于重癥肌無力，腹氣脹，尿潴留；

第四十四頁，共四十七頁。新AChE抑制劑--抗老年癡呆藥第四十五頁，共四十七頁。主要(zhǔyào)學(xué)習(xí)內(nèi)容重點藥物-氯貝膽堿、溴新斯的明的結(jié)構(gòu)、作用特點掌握(zhǎngwò)擬膽堿藥的分類了解抗老年癡呆藥第四十六頁，共四十七頁。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物。擬膽堿藥，抗膽堿藥。-全部副交感神經(jīng)，全部交感神經(jīng)節(jié)前纖維，極少節(jié)后。擬腎上腺素，抗腎上腺素