ACTH在腎病綜合征的應(yīng)用課件

ACTH在腎臟疾病中的應(yīng)用ACTH在腎臟疾病中的應(yīng)用20102030405內(nèi)容什么是ACTH？ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧ACTH治療再掀波瀾ACTH治療腎綜的機(jī)制探討ACTH治療腎綜的研究進(jìn)展20102030405內(nèi)容什么是ACTH？ACTH治療腎病綜3什么是ACTH？藥用促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH（Corticotrophin）是一種含39個(gè)氨基酸的多肽；可刺激腎上腺皮質(zhì)合成和分泌氫化可的松、皮質(zhì)酮等；可被蛋白分解酶破壞，故不能口服；正常人體ACTH峰值在6~8AM,夜間12時(shí)最低藥理作用：抗炎、抗過敏、抗休克、抗毒素、免疫抑制等多方面，對(duì)血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有一定作用肌內(nèi)注射4小時(shí)后達(dá)作用高峰，8～12小時(shí)作用消失。靜脈注射時(shí)作用于數(shù)分鐘內(nèi)開始，半衰期約15分鐘。3什么是ACTH？藥用促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH（Cortic4下丘腦室旁核1.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素2.抗利尿激素垂體前葉1.ACTH腎上腺皮質(zhì)1.糖皮質(zhì)激素下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸4下丘腦室旁核下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸5ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧5ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧ACTH治療腎病綜合征的輝煌史曾經(jīng)醫(yī)生對(duì)于腎綜束手無策ACTH治療NS始于上世紀(jì)五十年代初并輝煌一時(shí)JNephrol(2017)30:35–44Scopus數(shù)據(jù)庫(kù)檢索歷年(ACTH+腎綜)文獻(xiàn)發(fā)表狀況ACTH治療腎病綜合征的輝煌史曾經(jīng)醫(yī)生對(duì)于腎綜束手無策JN6早期研究證實(shí)ACTH可以降低腎小球?qū)Π椎鞍椎耐ㄍ感訨ClinInvest.1954Apr;33(4):657-64.早期研究證實(shí)ACTH可以降低腎小球?qū)Π椎鞍椎耐ㄍ感訨Cli7納入1945年至1965年間符合入選標(biāo)準(zhǔn)的14項(xiàng)研究(419例患者)：短期（≤28天）ACTH治療研究9項(xiàng)，330例患者，其中8項(xiàng)研究（225例患者）觀察了蛋白尿的變化；長(zhǎng)期（>5周）ACTH治療研究5項(xiàng)，89例患者，觀察ACTH對(duì)蛋白尿的作用。早期ACTH治療NS研究的系統(tǒng)性綜述JNephrol(2017)30:35–44納入1945年至1965年間符合入選標(biāo)準(zhǔn)的14項(xiàng)研究(4198短期ACTH治療的降尿蛋白和消腫作用JNephrol(2017)30:35–44ACTH利尿消腫率高達(dá)74%，

尿蛋白反應(yīng)率達(dá)56%；治療≥18天可使83%患者水腫或/和蛋白尿消失短期ACTH治療的降尿蛋白和消腫作用JNephrol(29長(zhǎng)期ACTH治療的降尿蛋白作用JNephrol(2017)30:35–44總的尿蛋白反應(yīng)率達(dá)71%，ACTH停藥后尿蛋白反應(yīng)率仍高達(dá)61%長(zhǎng)期ACTH治療的降尿蛋白作用JNephrol(201710早期研究顯示ACTH對(duì)腎病療效顯著1940’之前，醫(yī)生沒有能夠幫助腎病綜合征患者減輕癥狀或緩解病情的可靠治療方法。因極易受到感染，NS患者發(fā)病4-5年內(nèi)的死亡率高達(dá)40–71%。ACTH使得NS患者死亡率迅速下降至23-25%。ACTH療效與其應(yīng)用時(shí)間/累積劑量相關(guān)，短期治療蛋白尿完全緩解率僅為54%,長(zhǎng)期ACTH治療可使71%患者蛋白尿緩解。短期ACTH治療的不良反應(yīng)主要為腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，但長(zhǎng)期治療耐受性良好1960’后廉價(jià)的口服糖皮質(zhì)激素取代了ACTHJNephrol(2017)30:35–44早期研究顯示ACTH對(duì)腎病療效顯著1940’之前，醫(yī)生沒有能11ACTH治療再掀波瀾ACTH治療再掀波瀾12ACTH顯著降低尿蛋白研究目的：觀察ACTH對(duì)iMN患者血脂和腎功能的作用及量效關(guān)系A(chǔ)CTH治療不僅顯著降低iMN患者膽固醇水平，尿白蛋白排泄率也顯著降低90%KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543ACTH顯著降低尿蛋白研究目的：觀察ACTH對(duì)iMN患者血脂13研究設(shè)計(jì)共納入14名iMN患者，ACTH

1mg肌肉注射，從隔周注射1次開始，2周后更改為每周1次，再2周后每周2次，最后2周每周3次，共治療8周。停藥時(shí)及停藥14天后檢測(cè)血尿生化指標(biāo)的變化。其中5名病情嚴(yán)重的患者停藥14天后繼續(xù)ACTH

1mg2次/周治療，共12個(gè)月。繼續(xù)隨訪了18個(gè)月。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543研究設(shè)計(jì)共納入14名iMN患者，ACTH1mg肌肉注射，14所有患者經(jīng)ACTH8周治療的結(jié)果KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*****vs0天，P<0.001#vs0天，P<0.01?vs第56天，P<0.001*

?*?#?#?所有患者經(jīng)ACTH8周治療的結(jié)果KidneyInterna15ACTH治療12個(gè)月可顯著持續(xù)降低嚴(yán)重患者的尿蛋白排泄率KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*vs0月，P<0.05#vs12月，P<0.05*****

*#*#**#**#*5名蛋白尿嚴(yán)重的患者均為男性，既往均接受過激素治療，平均年齡59歲，基線尿蛋白高達(dá)8875mg/天ACTH治療12個(gè)月可顯著持續(xù)降低嚴(yán)重患者的尿蛋白排泄率Ki16ACTH可顯著改善iMN患者腎功能ACTH治療期間（8周或12個(gè)月）患者GFR顯著增加25%，同時(shí)SCr水平降低；但ACTH停用后GFR下降。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543○血清肌酐●eGFRACTH8周治療組ACTH12個(gè)月治療組○血清肌酐●eGFR0天56天70天SCr(umol/L)13594110GFR(ml/min/1.73m2)4364510月12月13月30月SCr(umol/L)130909090GFR(ml/min/1.73m2)4556較基線的%變化較基線的%變化ACTH可顯著改善iMN患者腎功能ACTH治療期間（8周或117研究結(jié)論綜合ACTH的降脂作用及不同用藥頻率時(shí)不良反應(yīng)情況，ACTH1mg肌肉注射2次/周具有最佳的療效ACTH的可改善iMN患者的血脂水平，同時(shí)顯著降低尿蛋白排泄率，改善腎功能。長(zhǎng)期治療耐受性良好ACTH可作為iMN腎綜患者的治療選擇，即使激素治療效差的患者亦可顯著獲益，提示可能存在非糖皮質(zhì)激素依賴性的作用機(jī)制KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543研究結(jié)論綜合ACTH的降脂作用及不同用藥頻率時(shí)不良反應(yīng)情況，18ACTH降尿蛋白作用得到進(jìn)一步證實(shí)AmJKidneyDis47:233–240,2006ACTH降尿蛋白作用得到進(jìn)一步證實(shí)AmJKidneyD19ACTH治療腎綜的機(jī)制探討ACTH治療腎綜的機(jī)制探討20下丘腦-垂體-腎上腺軸應(yīng)激通過下丘腦分泌的CRH和精氨酸加壓素(AVP)等激素的作用誘導(dǎo)垂體前葉合成和釋放ACTH腎上腺糖皮質(zhì)激素可以反饋性抑制下丘腦CRH和AVP的合成釋放；還可以直接作用于垂體抑制ACTH的合成分泌。Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)下丘腦-垂體-腎上腺軸應(yīng)激通過下丘腦分泌的CRH和精氨酸加壓21ACTH與黑素皮質(zhì)素家族Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)H2N

31kDa阿黑皮素原COOHMSH，促黑色素細(xì)胞激素；LPH：促脂激素；CLIP：中間葉促皮質(zhì)樣肽；Endorphin：內(nèi)啡呔ACTH與黑素皮質(zhì)素家族Nat.Rev.Nephrol.22ACTH與黑素皮質(zhì)素受體（MCR）受體組織分布生物學(xué)效應(yīng)MC1R皮膚、腎上腺、肺、淋巴結(jié)、卵巢、睪丸、垂體、胎盤、脾臟、子宮和腎臟色素沉著、解熱、抗菌，抗炎、免疫調(diào)節(jié)MC2R腎上腺、脂肪細(xì)胞、腎臟糖皮質(zhì)激素分泌MC3R下丘腦弓狀核、邊緣系統(tǒng)、腦干、胎盤、腸道組織、腎臟能量穩(wěn)態(tài)覓食行為MC4R腦組織、脊髓、腎臟能量穩(wěn)態(tài)、食欲調(diào)節(jié)、性行為調(diào)節(jié)MC5R腎上腺、脂肪細(xì)胞、肝、淋巴結(jié)、骨髓、胸腺、乳腺、睪丸、卵巢、垂體、子宮、食道、胃、十二指腸、皮膚、肺、骨骼肌、腎臟內(nèi)分泌調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)ACTH可被所有MCR識(shí)別，參與包括色素沉著、腎上腺皮質(zhì)激素合成、機(jī)體能量平衡、尿鈉排泄和外分泌腺分泌等多種生理過程。其它MSH可被除MC2R以外的其它MCR識(shí)別ACTH與黑素皮質(zhì)素受體（MCR）受體組織分布生物學(xué)效應(yīng)MC23MC1R主要表達(dá)于腎小球足細(xì)胞MC1R與合成的ACTH（synaptopodin）特異性共定位于足細(xì)胞。(A)人腎組織冰凍切片的共焦顯微分析證實(shí)了MC1R和synaptopodin的表達(dá)。(B)腎小球毛細(xì)血管袢的放大圖像。(C)MC1R和內(nèi)皮特異性凝集素UEAI并不重合。(D)省略主要抗體不產(chǎn)生任何染色。(比例尺50微米)(E)抗-MC1R抗體免疫印跡。MC1R主要在足細(xì)胞中被大量檢測(cè)到。P,足細(xì)胞;E,內(nèi)皮細(xì)胞;K,腎臟組織。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010MC1R主要表達(dá)于腎小球足細(xì)胞MC1R與合成的ACTH（sy24ACTH、α-MSH和MC1R激動(dòng)劑均顯著改善PHN小鼠蛋白尿采用ACTH、α-MSH和MC1R激動(dòng)劑MS05治療PHN小鼠4周，尿蛋白排泄率顯著降低JAmSocNephrol21:1290–1298,2010*P<0.05,**P<0.01.ACTH、α-MSH和MC1R激動(dòng)劑均顯著改善PHN小鼠蛋白25MCR激動(dòng)劑顯著改善PHN小鼠腎小球形態(tài)MCR激動(dòng)劑治療PHN小鼠4周后，足突融合和GMB恢復(fù)接近正常，足突數(shù)量明顯增加正常對(duì)照未治療組MCR激動(dòng)劑治療組足突數(shù)量的變化U：未治療T：治療組JAmSocNephrol21:1290–1298,2010MCR激動(dòng)劑顯著改善PHN小鼠腎小球形態(tài)MCR激動(dòng)劑治療PH26ACTH可能通過MC1R發(fā)揮腎臟保護(hù)作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，合成的ACTH可使PHN小鼠白蛋白尿降低近50％，且顯著改善腎臟病理和足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)病變，療效與α-MSH以及MC1R特異性激動(dòng)劑相近，提示ACTH可能通過作用于MC1R發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。足細(xì)胞表面存在MC1R受體，ACTH可能直接作用于足細(xì)胞發(fā)揮療效。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010ACTH可能通過MC1R發(fā)揮腎臟保護(hù)作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，合成的27ACTH通過固醇和非固醇途徑改善腎病JNephrol(2017)30:35–44ACTH通過固醇和非固醇途徑改善腎病JNephrol(228ACTH治療腎綜的研究進(jìn)展ACTH治療腎綜的研究進(jìn)展29特發(fā)性膜性腎病綜合征ACTH劑量和療效的Ib/II期研究研究對(duì)象：18歲以上經(jīng)活檢證實(shí)的特發(fā)性膜性腎病患者20例天然ACTH：隨機(jī)分為

40或80IU治療組NephrolDialTransplant(2014)29:157002413周

第1次

第2次第4次第22次隔周1次

每周1次

每周2次

主要終點(diǎn)包括尿蛋白、血清白蛋白和血脂的改善，以及不良反應(yīng)和藥物毒性作用蛋白尿緩解的定義完全緩解率（CR，尿蛋白<0.3g/天）部分緩解（PR，尿蛋白降幅>50%，且最后一次尿蛋白檢查<3.5g/天，>0.3g/天）無反應(yīng)（NR，尿蛋白降幅<50%或蛋白尿惡化）特發(fā)性膜性腎病綜合征ACTH劑量和療效的Ib/II期研究研究30ACTH顯著改善蛋白尿和血脂紊亂NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577*P<0.05，vs基線?P<0.05，vsACTH治療結(jié)束**?*?**?*?**ACTH顯著改善蛋白尿和血脂紊亂NephrolDialT31蛋白尿緩解狀況尿蛋白降幅>50%的患者比例NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577ACTH注射結(jié)束時(shí)50%1年隨訪時(shí)65%其中2人完全緩解，10人部分緩解，1人尿蛋白改善顯著（18.2-8.1g/天）蛋白尿緩解狀況尿蛋白降幅>50%的患者比例NephrolD32ACTH80IU改善蛋白尿顯著更優(yōu)NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577維持40IU治療4人80IU治療16人5人增至80IU治療，2次/周，共12周1人部分緩解其余3人無反應(yīng)9人部分緩解2人完全緩解5人無反應(yīng)治療3個(gè)月時(shí)，尿蛋白均無明顯改善起始40IU治療9人治療3個(gè)月時(shí)，5人尿蛋白降低了至少30%，P=0.038起始80IU治療11人ACTH80IU改善蛋白尿顯著更優(yōu)NephrolDia33ACTH累積劑量與尿蛋白降幅相關(guān)ACTH累積劑量越大，尿蛋白改善越顯著NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577P<0.05組間比較，P<0.05ACTH累積劑量與尿蛋白降幅相關(guān)ACTH累積劑34安全性評(píng)估總的來說,治療耐受良好,沒有病人因治療相關(guān)副作用需要停藥。只有3個(gè)病人出現(xiàn)庫(kù)興綜合征表現(xiàn)，5名病人體重增加(≤7公斤)，6名病人有短暫的失眠。ACTH應(yīng)用后13/20患者的血糖增加,但兩組之間沒有明顯差；5名病人血糖水平升高≥130mg/dL,但只有1名病人的血糖為有臨床意義的持續(xù)增加,通過飲食治療可控制NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577安全性評(píng)估總的來說,治療耐受良好,沒有病人因治療相關(guān)副作用需35研究結(jié)論天然ACTH可有效治療特發(fā)性膜性腎病綜合征本研究顯示ACTH的療效至少需要80IU2次/周治療3-6個(gè)月的累積劑量ACTH短期治療的安全性和耐受性良好NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577研究結(jié)論天然ACTH可有效治療特發(fā)性膜性腎病綜合征Nephr36ACTH在FSGS腎綜患者的療效觀察對(duì)斯坦福大學(xué)和哥倫比亞大學(xué)2個(gè)醫(yī)學(xué)中心2009.1-2012.4的24名原發(fā)性FSGS腎綜成年患者的回顧性分析ACTH中位值

80IU2次/周：7例患者ACTH治療24周，累積劑量為3840IU12例患者治療16周，累積劑量2160IU其余5例ACTH用藥時(shí)間不詳平均隨訪時(shí)間為ACTH治療結(jié)束后48周。主要研究終點(diǎn):蛋白尿緩解ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081ACTH在FSGS腎綜患者的療效觀察對(duì)斯坦福大學(xué)和哥倫比亞大37患者基線特征6例SDNS，15例SRNS22名既往接受過平均2.2個(gè)免疫抑制劑治療ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081患者基線特征6例SDNS，15例SRNSClinJAm38主要終點(diǎn)-蛋白尿緩解19例患者僅接受ACTH治療，5例患者聯(lián)合了其他免疫抑制劑治療。ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081完全緩解：病情穩(wěn)定或腎功能(eGFR)改善，且最后一次尿蛋白檢查<500mg/g部分緩解:病情穩(wěn)定或腎功能(eGFR)改善，且尿蛋白降幅>50%，最后一次尿蛋白檢查500-3500mg/g治療失敗:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束時(shí)蛋白尿緩解率達(dá)29%主要終點(diǎn)-蛋白尿緩解19例患者僅接受ACTH治療，5例患者聯(lián)39尿蛋白和腎功能的變化研究結(jié)束時(shí)，尿蛋白、血清肌酐和eGFR雖有改善,但均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081尿蛋白和腎功能的變化研究結(jié)束時(shí)，尿蛋白、血清肌酐和eGFR雖407例病情緩解患者尿蛋白的變化ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081尿蛋白開始減少的中位時(shí)間為ACTH治療后5周（2-16周），緩解中位時(shí)間為ACTH治療后16周（5-18周）隨訪期間患者15和患者23復(fù)發(fā)7例病情緩解患者尿蛋白的變化ClinJAmSocNe41結(jié)論ACTH在既往已接受多個(gè)免疫抑制劑治療的非SSNS原發(fā)性FSGS患者仍具有一定的蛋白尿緩解作用，提示ACTH是原發(fā)性FSGS患者的可行性治療選擇。FSGS患者經(jīng)ACTH治療12-16周后，如尿蛋白仍未有明顯降低，提示患者對(duì)ACTH治療預(yù)后差，應(yīng)停用ACTH治療ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081結(jié)論ACTH在既往已接受多個(gè)免疫抑制劑治療的非SSNS原42ACTH在成年腎綜患者的多中心回顧性研究多中心病例回顧性研究，納入在6個(gè)臨床中心ACTH80IU2次/周治療≥6個(gè)月的成年NS患者(N=44)。蛋白尿反應(yīng)的評(píng)估完全緩解：最終蛋白尿<500mg/天部分緩解：尿蛋白降幅≥50%且最終蛋白尿500-3500mg/天臨床反應(yīng)：尿蛋白降幅≥30%，但未達(dá)到完全或部分緩解標(biāo)準(zhǔn)無反應(yīng)：未能達(dá)到緩解或臨床反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)BMCNephrology.

2016.17.37ACTH在成年腎綜患者的多中心回顧性研究多中心病例回顧性研究43患者腎綜病因組成BMCNephrology.

2016.17.37FSGS，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥；MCD，微小病變性；MPGN，系膜增生性腎小球腎炎；FGN，纖維性腎小球腎炎患者腎綜病因組成BMCNephrology.2016.144ACTH顯著改善腎綜表現(xiàn)68.2%(30/44)的患者之前接受過免疫抑制劑或細(xì)胞毒治療，約一半患者SCr>1.3mg/dL。37例患者完成ACTH治療，蛋白尿、血脂均得到顯著改善。BMCNephrology.

2016.17.37血清白蛋白0.53g/dL尿蛋白-3984.8mg/天總膽固醇-38.3mg/dLACTH顯著改善腎綜表現(xiàn)68.2%(30/44)的患者之前接45不同病因腎綜患者蛋白尿緩解情況BMCNephrology.

2016.17.37不同病因腎綜患者蛋白尿緩解情況BMCNephrology.46不良反應(yīng)情況BMCNephrology.

2016.17.37不良反應(yīng)情況BMCNephrology.2016.17.47研究結(jié)論既往曾接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒治療的NS患者接受ACTH80IU2次/周治療6個(gè)月短期獲益顯著，特別是FSGS和iMN的患者，且耐受性良好ACTH可能是對(duì)一線治療無效或不耐受、及病變晚期NS患者的一個(gè)重要治療手段BMCNephrology.

2016.17.37研究結(jié)論既往曾接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒治療的NS患者接受ACT48腎上腺皮質(zhì)功能減退的患兒復(fù)發(fā)率明顯增高，可采用ACTH靜滴來預(yù)防復(fù)發(fā)對(duì)于SDNS患兒，可給予ACTH0.4U/(kg·d)(≯25U)靜滴3-5天，然后激素減量，減量后再用1次ACTH以防復(fù)發(fā)每次激素減量均按上述處理，直至停激素[C/IIa]2016中國(guó)狼瘡性腎炎診治循證指南

ACTH在FRNS/SDNS的治療推薦2016狼瘡性腎炎診治循證指南中華兒科雜志.

201856(2).88-94腎上腺皮質(zhì)功能減退的患兒復(fù)發(fā)率明顯增高，可采用ACTH靜滴49總結(jié)ACTH可通過類固醇依賴性發(fā)揮降低尿蛋白的作用，同時(shí)可明顯改善血脂紊亂ACTH還可通過非類固醇依賴性的MCR途徑改善腎小球形態(tài)和功能；即使SDNS和SRNS患者也可能治療有效ACTH治療誘導(dǎo)的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素增高顯著低于直接口服糖皮質(zhì)激素的水平，類固醇相關(guān)不良反應(yīng)弱，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性良好總結(jié)ACTH可通過類固醇依賴性發(fā)揮降低尿蛋白的作用，同時(shí)可明50謝謝謝謝51ACTH在腎臟疾病中的應(yīng)用ACTH在腎臟疾病中的應(yīng)用530102030405內(nèi)容什么是ACTH？ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧ACTH治療再掀波瀾ACTH治療腎綜的機(jī)制探討ACTH治療腎綜的研究進(jìn)展20102030405內(nèi)容什么是ACTH？ACTH治療腎病綜54什么是ACTH？藥用促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH（Corticotrophin）是一種含39個(gè)氨基酸的多肽；可刺激腎上腺皮質(zhì)合成和分泌氫化可的松、皮質(zhì)酮等；可被蛋白分解酶破壞，故不能口服；正常人體ACTH峰值在6~8AM,夜間12時(shí)最低藥理作用：抗炎、抗過敏、抗休克、抗毒素、免疫抑制等多方面，對(duì)血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有一定作用肌內(nèi)注射4小時(shí)后達(dá)作用高峰，8～12小時(shí)作用消失。靜脈注射時(shí)作用于數(shù)分鐘內(nèi)開始，半衰期約15分鐘。3什么是ACTH？藥用促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH（Cortic55下丘腦室旁核1.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素2.抗利尿激素垂體前葉1.ACTH腎上腺皮質(zhì)1.糖皮質(zhì)激素下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸4下丘腦室旁核下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸56ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧5ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧ACTH治療腎病綜合征的輝煌史曾經(jīng)醫(yī)生對(duì)于腎綜束手無策ACTH治療NS始于上世紀(jì)五十年代初并輝煌一時(shí)JNephrol(2017)30:35–44Scopus數(shù)據(jù)庫(kù)檢索歷年(ACTH+腎綜)文獻(xiàn)發(fā)表狀況ACTH治療腎病綜合征的輝煌史曾經(jīng)醫(yī)生對(duì)于腎綜束手無策JN57早期研究證實(shí)ACTH可以降低腎小球?qū)Π椎鞍椎耐ㄍ感訨ClinInvest.1954Apr;33(4):657-64.早期研究證實(shí)ACTH可以降低腎小球?qū)Π椎鞍椎耐ㄍ感訨Cli58納入1945年至1965年間符合入選標(biāo)準(zhǔn)的14項(xiàng)研究(419例患者)：短期（≤28天）ACTH治療研究9項(xiàng)，330例患者，其中8項(xiàng)研究（225例患者）觀察了蛋白尿的變化；長(zhǎng)期（>5周）ACTH治療研究5項(xiàng)，89例患者，觀察ACTH對(duì)蛋白尿的作用。早期ACTH治療NS研究的系統(tǒng)性綜述JNephrol(2017)30:35–44納入1945年至1965年間符合入選標(biāo)準(zhǔn)的14項(xiàng)研究(41959短期ACTH治療的降尿蛋白和消腫作用JNephrol(2017)30:35–44ACTH利尿消腫率高達(dá)74%，

尿蛋白反應(yīng)率達(dá)56%；治療≥18天可使83%患者水腫或/和蛋白尿消失短期ACTH治療的降尿蛋白和消腫作用JNephrol(260長(zhǎng)期ACTH治療的降尿蛋白作用JNephrol(2017)30:35–44總的尿蛋白反應(yīng)率達(dá)71%，ACTH停藥后尿蛋白反應(yīng)率仍高達(dá)61%長(zhǎng)期ACTH治療的降尿蛋白作用JNephrol(201761早期研究顯示ACTH對(duì)腎病療效顯著1940’之前，醫(yī)生沒有能夠幫助腎病綜合征患者減輕癥狀或緩解病情的可靠治療方法。因極易受到感染，NS患者發(fā)病4-5年內(nèi)的死亡率高達(dá)40–71%。ACTH使得NS患者死亡率迅速下降至23-25%。ACTH療效與其應(yīng)用時(shí)間/累積劑量相關(guān)，短期治療蛋白尿完全緩解率僅為54%,長(zhǎng)期ACTH治療可使71%患者蛋白尿緩解。短期ACTH治療的不良反應(yīng)主要為腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，但長(zhǎng)期治療耐受性良好1960’后廉價(jià)的口服糖皮質(zhì)激素取代了ACTHJNephrol(2017)30:35–44早期研究顯示ACTH對(duì)腎病療效顯著1940’之前，醫(yī)生沒有能62ACTH治療再掀波瀾ACTH治療再掀波瀾63ACTH顯著降低尿蛋白研究目的：觀察ACTH對(duì)iMN患者血脂和腎功能的作用及量效關(guān)系A(chǔ)CTH治療不僅顯著降低iMN患者膽固醇水平，尿白蛋白排泄率也顯著降低90%KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543ACTH顯著降低尿蛋白研究目的：觀察ACTH對(duì)iMN患者血脂64研究設(shè)計(jì)共納入14名iMN患者，ACTH

1mg肌肉注射，從隔周注射1次開始，2周后更改為每周1次，再2周后每周2次，最后2周每周3次，共治療8周。停藥時(shí)及停藥14天后檢測(cè)血尿生化指標(biāo)的變化。其中5名病情嚴(yán)重的患者停藥14天后繼續(xù)ACTH

1mg2次/周治療，共12個(gè)月。繼續(xù)隨訪了18個(gè)月。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543研究設(shè)計(jì)共納入14名iMN患者，ACTH1mg肌肉注射，65所有患者經(jīng)ACTH8周治療的結(jié)果KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*****vs0天，P<0.001#vs0天，P<0.01?vs第56天，P<0.001*

?*?#?#?所有患者經(jīng)ACTH8周治療的結(jié)果KidneyInterna66ACTH治療12個(gè)月可顯著持續(xù)降低嚴(yán)重患者的尿蛋白排泄率KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*vs0月，P<0.05#vs12月，P<0.05*****

*#*#**#**#*5名蛋白尿嚴(yán)重的患者均為男性，既往均接受過激素治療，平均年齡59歲，基線尿蛋白高達(dá)8875mg/天ACTH治療12個(gè)月可顯著持續(xù)降低嚴(yán)重患者的尿蛋白排泄率Ki67ACTH可顯著改善iMN患者腎功能ACTH治療期間（8周或12個(gè)月）患者GFR顯著增加25%，同時(shí)SCr水平降低；但ACTH停用后GFR下降。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543○血清肌酐●eGFRACTH8周治療組ACTH12個(gè)月治療組○血清肌酐●eGFR0天56天70天SCr(umol/L)13594110GFR(ml/min/1.73m2)4364510月12月13月30月SCr(umol/L)130909090GFR(ml/min/1.73m2)4556較基線的%變化較基線的%變化ACTH可顯著改善iMN患者腎功能ACTH治療期間（8周或168研究結(jié)論綜合ACTH的降脂作用及不同用藥頻率時(shí)不良反應(yīng)情況，ACTH1mg肌肉注射2次/周具有最佳的療效ACTH的可改善iMN患者的血脂水平，同時(shí)顯著降低尿蛋白排泄率，改善腎功能。長(zhǎng)期治療耐受性良好ACTH可作為iMN腎綜患者的治療選擇，即使激素治療效差的患者亦可顯著獲益，提示可能存在非糖皮質(zhì)激素依賴性的作用機(jī)制KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543研究結(jié)論綜合ACTH的降脂作用及不同用藥頻率時(shí)不良反應(yīng)情況，69ACTH降尿蛋白作用得到進(jìn)一步證實(shí)AmJKidneyDis47:233–240,2006ACTH降尿蛋白作用得到進(jìn)一步證實(shí)AmJKidneyD70ACTH治療腎綜的機(jī)制探討ACTH治療腎綜的機(jī)制探討71下丘腦-垂體-腎上腺軸應(yīng)激通過下丘腦分泌的CRH和精氨酸加壓素(AVP)等激素的作用誘導(dǎo)垂體前葉合成和釋放ACTH腎上腺糖皮質(zhì)激素可以反饋性抑制下丘腦CRH和AVP的合成釋放；還可以直接作用于垂體抑制ACTH的合成分泌。Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)下丘腦-垂體-腎上腺軸應(yīng)激通過下丘腦分泌的CRH和精氨酸加壓72ACTH與黑素皮質(zhì)素家族Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)H2N

31kDa阿黑皮素原COOHMSH，促黑色素細(xì)胞激素；LPH：促脂激素；CLIP：中間葉促皮質(zhì)樣肽；Endorphin：內(nèi)啡呔ACTH與黑素皮質(zhì)素家族Nat.Rev.Nephrol.73ACTH與黑素皮質(zhì)素受體（MCR）受體組織分布生物學(xué)效應(yīng)MC1R皮膚、腎上腺、肺、淋巴結(jié)、卵巢、睪丸、垂體、胎盤、脾臟、子宮和腎臟色素沉著、解熱、抗菌，抗炎、免疫調(diào)節(jié)MC2R腎上腺、脂肪細(xì)胞、腎臟糖皮質(zhì)激素分泌MC3R下丘腦弓狀核、邊緣系統(tǒng)、腦干、胎盤、腸道組織、腎臟能量穩(wěn)態(tài)覓食行為MC4R腦組織、脊髓、腎臟能量穩(wěn)態(tài)、食欲調(diào)節(jié)、性行為調(diào)節(jié)MC5R腎上腺、脂肪細(xì)胞、肝、淋巴結(jié)、骨髓、胸腺、乳腺、睪丸、卵巢、垂體、子宮、食道、胃、十二指腸、皮膚、肺、骨骼肌、腎臟內(nèi)分泌調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)ACTH可被所有MCR識(shí)別，參與包括色素沉著、腎上腺皮質(zhì)激素合成、機(jī)體能量平衡、尿鈉排泄和外分泌腺分泌等多種生理過程。其它MSH可被除MC2R以外的其它MCR識(shí)別ACTH與黑素皮質(zhì)素受體（MCR）受體組織分布生物學(xué)效應(yīng)MC74MC1R主要表達(dá)于腎小球足細(xì)胞MC1R與合成的ACTH（synaptopodin）特異性共定位于足細(xì)胞。(A)人腎組織冰凍切片的共焦顯微分析證實(shí)了MC1R和synaptopodin的表達(dá)。(B)腎小球毛細(xì)血管袢的放大圖像。(C)MC1R和內(nèi)皮特異性凝集素UEAI并不重合。(D)省略主要抗體不產(chǎn)生任何染色。(比例尺50微米)(E)抗-MC1R抗體免疫印跡。MC1R主要在足細(xì)胞中被大量檢測(cè)到。P,足細(xì)胞;E,內(nèi)皮細(xì)胞;K,腎臟組織。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010MC1R主要表達(dá)于腎小球足細(xì)胞MC1R與合成的ACTH（sy75ACTH、α-MSH和MC1R激動(dòng)劑均顯著改善PHN小鼠蛋白尿采用ACTH、α-MSH和MC1R激動(dòng)劑MS05治療PHN小鼠4周，尿蛋白排泄率顯著降低JAmSocNephrol21:1290–1298,2010*P<0.05,**P<0.01.ACTH、α-MSH和MC1R激動(dòng)劑均顯著改善PHN小鼠蛋白76MCR激動(dòng)劑顯著改善PHN小鼠腎小球形態(tài)MCR激動(dòng)劑治療PHN小鼠4周后，足突融合和GMB恢復(fù)接近正常，足突數(shù)量明顯增加正常對(duì)照未治療組MCR激動(dòng)劑治療組足突數(shù)量的變化U：未治療T：治療組JAmSocNephrol21:1290–1298,2010MCR激動(dòng)劑顯著改善PHN小鼠腎小球形態(tài)MCR激動(dòng)劑治療PH77ACTH可能通過MC1R發(fā)揮腎臟保護(hù)作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，合成的ACTH可使PHN小鼠白蛋白尿降低近50％，且顯著改善腎臟病理和足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)病變，療效與α-MSH以及MC1R特異性激動(dòng)劑相近，提示ACTH可能通過作用于MC1R發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。足細(xì)胞表面存在MC1R受體，ACTH可能直接作用于足細(xì)胞發(fā)揮療效。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010ACTH可能通過MC1R發(fā)揮腎臟保護(hù)作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，合成的78ACTH通過固醇和非固醇途徑改善腎病JNephrol(2017)30:35–44ACTH通過固醇和非固醇途徑改善腎病JNephrol(279ACTH治療腎綜的研究進(jìn)展ACTH治療腎綜的研究進(jìn)展80特發(fā)性膜性腎病綜合征ACTH劑量和療效的Ib/II期研究研究對(duì)象：18歲以上經(jīng)活檢證實(shí)的特發(fā)性膜性腎病患者20例天然ACTH：隨機(jī)分為

40或80IU治療組NephrolDialTransplant(2014)29:157002413周

第1次

第2次第4次第22次隔周1次

每周1次

每周2次

主要終點(diǎn)包括尿蛋白、血清白蛋白和血脂的改善，以及不良反應(yīng)和藥物毒性作用蛋白尿緩解的定義完全緩解率（CR，尿蛋白<0.3g/天）部分緩解（PR，尿蛋白降幅>50%，且最后一次尿蛋白檢查<3.5g/天，>0.3g/天）無反應(yīng)（NR，尿蛋白降幅<50%或蛋白尿惡化）特發(fā)性膜性腎病綜合征ACTH劑量和療效的Ib/II期研究研究81ACTH顯著改善蛋白尿和血脂紊亂NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577*P<0.05，vs基線?P<0.05，vsACTH治療結(jié)束**?*?**?*?**ACTH顯著改善蛋白尿和血脂紊亂NephrolDialT82蛋白尿緩解狀況尿蛋白降幅>50%的患者比例NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577ACTH注射結(jié)束時(shí)50%1年隨訪時(shí)65%其中2人完全緩解，10人部分緩解，1人尿蛋白改善顯著（18.2-8.1g/天）蛋白尿緩解狀況尿蛋白降幅>50%的患者比例NephrolD83ACTH80IU改善蛋白尿顯著更優(yōu)NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577維持40IU治療4人80IU治療16人5人增至80IU治療，2次/周，共12周1人部分緩解其余3人無反應(yīng)9人部分緩解2人完全緩解5人無反應(yīng)治療3個(gè)月時(shí)，尿蛋白均無明顯改善起始40IU治療9人治療3個(gè)月時(shí)，5人尿蛋白降低了至少30%，P=0.038起始80IU治療11人ACTH80IU改善蛋白尿顯著更優(yōu)NephrolDia84ACTH累積劑量與尿蛋白降幅相關(guān)ACTH累積劑量越大，尿蛋白改善越顯著NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577P<0.05組間比較，P<0.05ACTH累積劑量與尿蛋白降幅相關(guān)ACTH累積劑85安全性評(píng)估總的來說,治療耐受良好,沒有病人因治療相關(guān)副作用需要停藥。只有3個(gè)病人出現(xiàn)庫(kù)興綜合征表現(xiàn)，5名病人體重增加(≤7公斤)，6名病人有短暫的失眠。ACTH應(yīng)用后13/20患者的血糖增加,但兩組之間沒有明顯差；5名病人血糖水平升高≥130mg/dL,但只有1名病人的血糖為有臨床意義的持續(xù)增加,通過飲食治療可控制NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577安全性評(píng)估總的來說,治療耐受良好,沒有病人因治療相關(guān)副作用需86研究結(jié)論天然ACTH可有效治療特發(fā)性膜性腎病綜合征本研究顯示ACTH的療效至少需要80IU2次/周治療3-6個(gè)月的累積劑量ACTH短期治療的安全性和耐受性良好NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577研究結(jié)論天然ACTH可有效治療特發(fā)性膜性腎病綜合征Nephr87ACTH在FSGS腎綜患者的療效觀察對(duì)斯坦福大學(xué)和哥倫比亞大學(xué)2個(gè)醫(yī)學(xué)中心2009.1-2012.4的24名原發(fā)性FSGS腎綜成年患者的回顧性分析ACTH中位值

80IU2次/周：7例患者ACTH治療24周，累積劑量為3840IU12例患者治療16周，累積劑量2160IU其余5例ACTH用藥時(shí)間不詳平均隨訪時(shí)間為ACTH治療結(jié)束后48周。主要研究終點(diǎn):蛋白尿緩解ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081ACTH在FSGS腎綜患者的療效觀察對(duì)斯坦福大學(xué)和哥倫比亞大88患者基線特征6例SDNS，15例SRNS22名既往接受過平均2.2個(gè)免疫抑制劑治療ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081患者基線特征6例SDNS，15例SRNSClinJAm89主要終點(diǎn)-蛋白尿緩解19例患者僅接受ACTH治療，5例患者聯(lián)合了其他免疫抑制劑治療。ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081完全緩解：病情穩(wěn)定或腎功能(eGFR)改善，且最后一次尿蛋白檢查<500mg/g部分緩解:病情穩(wěn)定或腎功能(eGFR)改善，且尿蛋白降幅>50%，最后一次尿蛋白檢查500-3500mg/g治療失敗:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束時(shí)蛋白尿緩解率達(dá)29%主要終點(diǎn)-蛋白尿緩解19例患者僅接受ACTH治療，5例患者聯(lián)90尿蛋白和腎功能的變化研究結(jié)束時(shí)，尿蛋白、血清肌酐和eGFR雖有改善,但均未達(dá)