新輔助化療和pcr講解學(xué)習(xí)課件

NAC與pCR

西安西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科刁巖

NAC與pCR

716010203040506018303150.Grade1‐2CortazarNEOADJUVANTBREASTCANCERWORKSHOPCTNeoBC2Grade3NoTras YesTrasHER2+HR+NoTras YesTrasHER2+HR-34HR+TRIPLENEG不同分子分型乳腺癌的PCR率716010203040506018303150.Grade新輔助治療優(yōu)選人群vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2012;30:1796-1804.獲得pCR的HER2陽性(非Luminal型)和TNBC患者可顯示非常優(yōu)異的生存預(yù)后LuminalA型HER2陽性三陰性LuminalB型(HER2陰性)LuminalB型(HER2陽性)新輔助治療優(yōu)選人群vonMinckwitzG,eta新輔助治療優(yōu)選人群:HER2+/TNBC臨床腫瘤亞組激素受體陽性，HER2陰性，1/2級(n=1986)激素受體陽性，HER2陰性，3級(n=630)HER2陽性，激素受體陽性，使用曲妥珠單抗(n=385)HER2陽性，激素受體陽性，未使用曲妥珠單抗(n=701)HER2陽性，激素受體陰性，使用曲妥珠單抗(n=364)HER2陽性，激素受體陰性，未使用曲妥珠單抗(n=471)三陰性(n=1157)獲得pCR患者的OS更優(yōu)未獲得pCR患者的OS更優(yōu)pCR和長期預(yù)后關(guān)系最緊密的兩組分別為：三陰性乳腺癌患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比0.24（95%CI=0.18～0.33），總生存期0.16（95%CI=0.11～0.25）接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性，激素受體陰性腫瘤患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比是0.15（95%CI=0.09～0.27），總生存期為0.08（95%CI=0.03～0.22）CortazarP,etal.Lancet.2014;384:164–72在TNBC亞組和使用曲妥珠單抗的HER2陽性且激素受體陰性腫瘤亞組中，pCR與長期預(yù)后關(guān)系最為密切新輔助治療優(yōu)選人群:HER2+/TNBC臨床腫瘤亞組獲得p分子亞型決定pCR的唯一因素GentileLF,etal.AnnSurgOncol,2017分子亞型決定pCR的唯一因素GentileLF,etal手術(shù)紫杉醇:

80mg/㎡q1w非聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素:20mg/㎡q1w貝伐珠單抗：15mg/kg,q3w卡鉑:

AUC1.5q1wTNBC或HER2+乳腺癌患者（n=595）主要終點(diǎn)：pCR率(ypT0ypN0)次要終點(diǎn)：耐受性和毒性、TNBC和HER2+亞組的療效、臨床完全緩解率、保乳率等GeparSixto：卡鉑用于TNBC新輔助化療GeparSixto研究在Her2陽性或TNBC患者新輔助治療方案中加入卡能否提高pCR率，和探討該研究中可能存在的生物標(biāo)記物GunterVonMinckwitzetal.LancetOncol.

2014Jun;15(7):747-56手術(shù)紫杉醇:80mg/㎡q1wTNBC或HER2+主要終TNBC患者中，含卡鉑方案較不含卡鉑方案

顯著提高pCR率pCR率（%）P=0.005Oddratio:1.94(1.24-3.04)GunterVonMinckwitzetal.LancetOncol.

2014Jun;15(7):747-56TNBC患者中，含卡鉑方案較不含卡鉑方案

顯著提高pCR率p增加卡鉑提高TNBC患者的DFS和OS經(jīng)過中位時(shí)間47.3個(gè)月的隨訪，接受PMCb治療的TNBC患者較接受PM治療患者有更顯著的DFS和OS獲益P=0.0224HRPMCbvsPM=0.56[95%CI0.34-0.93]P=0.024401224364860DFS(月)PMN=157PMCbN=158020406080100無病生存患者比例

(%)TNBCP=0.1060HRPMCbvsPM=0.60[95%CI0.32-1.12]P=0.109901224364860OS(月)PMN=157PMCbN=158020406080100生存率(%)TNBCUntchM,etal.ESMO2017.Abstract163PD.增加卡鉑提高TNBC患者的DFS和OS經(jīng)過中位時(shí)間47.3個(gè)CALGB/Alliance40603研究設(shè)計(jì)II開放標(biāo)簽臨床研究采用2×2析因設(shè)計(jì)，探討在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加入卡鉑和/或貝伐珠單抗是否能顯著提高TNBC患者的pCR率Ⅱ~Ⅲ期可手術(shù)TNBC患者（N=443）R2×2析因紫杉醇80mg/㎡每周×12周期ddAC×4紫杉醇80mg/㎡每周×12周期ddAC×4貝伐珠單抗10mg/kg每2周x9周期紫杉醇80mg/㎡每周×12周期ddAC×4卡鉑AUC6每3周×4周期卡鉑AUC6每3周×4周期貝伐珠單抗10mg/kg每2周x9周期紫杉醇80mg/㎡每周×12周期ddAC×4主要終點(diǎn)：乳腺pCR率次要終點(diǎn)：乳腺/腋窩pCR率、毒性、嚴(yán)重不良事件、RFS、OS等SikovWM,etal.JClinOncol.

2015Jan1;33(1):13-21.CALGB/Alliance40603研究設(shè)計(jì)II開放標(biāo)在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗

均可顯著提高TNBC患者乳腺病理完全緩解率46%（40~53%）60%（54~66%）P=0.001848%（41~54%）59%（52~65%）P=0.0089N=212N=221N=218N=215SikovWM,etal.JClinOncol.

2015Jan1;33(1):13-21.在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗

均可顯著提高TNBC患者乳研究結(jié)果（EFS）01346時(shí)間(年)25不含卡鉑(n=218)，3年=71%卡鉑(n=225)3年=76%HR=0.84(0.58-1.22),p=0.36EFS1.00.80.40.00.20.6SABCS15-S2-05

Published

February2016研究結(jié)果（EFS）01346時(shí)間(年)25不含卡鉑(n=卡鉑vs.不含卡鉑1.00.80.40.00.20.60134625不含卡鉑(n=218)，3年=85%卡鉑(n=225)，3年=81%HR=1.15(0.74-1.79),p=0.53OS時(shí)間(年)研究結(jié)果（OS）盡管CALGB40603中pCR明顯增高，但是含卡鉑新輔助方案未能延長TNBC的OSSABCS15-S2-05

Published

February2016卡鉑vs.不含卡鉑1.00.80.40.00.20.6NeoALTTO：新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼III期開放標(biāo)簽多中心研究BaselgaJ,etal.Lancet2012;6736(11):61847-61853.HER2陽性

EBC患者(n=450)未化療和原發(fā)腫瘤>2cmLVEF>50%手術(shù)拉帕替尼(1000mg/d直至T治療時(shí)降為750mg/d)曲妥珠單抗FECx36+12周52周的抗HER2治療9周34周方案修改：聯(lián)合治療組紫杉醇治療期間部分患者為了減少腹瀉的發(fā)生將拉帕替尼的劑量由1000mg降為750mg拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇紫杉醇曲妥珠單抗紫杉醇曲妥珠單抗曲妥珠單抗拉帕替尼(1000mg/d)拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇80mg/m2;FEC,500mg/m25-氟尿嘧啶,75mg/m2曲妥珠單抗4mg/kg初始，

后2mg/kg每周;拉帕替尼750-1500mg每日主要研究終點(diǎn)：pCR(定義為手術(shù)時(shí)乳腺內(nèi)未發(fā)現(xiàn)浸潤癌)次要研究終點(diǎn)：客觀緩解率,安全性,病理陰性淋巴結(jié)狀態(tài),保乳轉(zhuǎn)化率,DFS和OSNeoALTTO：新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼III期開放標(biāo)曲妥珠單抗+拉帕替尼組顯著提高pCR率BaselgaJ,etal.Lancet2012;6736(11):61847-61853.*排除15例淋巴結(jié)無法評估的患者L=拉帕替尼;H=曲妥珠單抗ypT0/isypT0/isypN0*p=0.13p=0.0007p

=0.34p

=0.0001患者(%)患者(%)n=154n=149n=152n=150n=145n=1450102030405060LHL+H24.729.551.30102030405060LHL+H20.027.646.8曲妥珠單抗+拉帕替尼組顯著提高pCR率BaselgaJ,NeoALTTO長期生存：各治療組EFS/OS無差異EFSOSAzambuja

ED，etal.Lancet.2014拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與紫杉醇治療也提高了pCR率，但沒有轉(zhuǎn)化為無事件生存和總生存獲益NeoALTTO長期生存：各治療組EFS/OS無差異EFSONeoSphere研究:生存結(jié)果GianniL,PienkowskiT,ImY-H,etal.5-yearanalysisofneoadjuvantpertuzumabandtrastuzumabinpatientswithlocallyadvanced,inflammatory,orearly-stageHER2-positivebreastcancer(NeoSphere):amulticentre,open-label,phase2randomisedtrial[publishedonlineaheadofprintMay11,2016].LancetOncol.doi:10.1016/S1470-2045(16)00163-7.PtsWithpCR,n(%)Trastuzumab,Docetaxel

(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab,Docetaxel

(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab(n=107)Pertuzumab,Docetaxel

(n=96)5年P(guān)FS率81%86%73%73%HR0.695年DFS率81%84%80%75%相比于NeoShpere，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療(NeoALTTO研究)也達(dá)到了很大的pCR提高（46.8%vs27.6%），但是最終EFS/OS未有顯著性差異，因此拉帕替尼未能獲得新輔助適應(yīng)癥NeoSphere研究:生存結(jié)果GianniL,PiGeparQuinto:曲妥珠單抗對比拉帕替尼聯(lián)合化療用于HER2＋早期乳腺癌新輔助化療III期臨床研究UntchM,etal.SABCS2010.AbstrS3-1UntchM,etal.LancetOncol.2012Feb;13(2):135-44HER2陽性原發(fā)乳腺癌患者(IHC3+或FISH+)n=620DocRDoc*EC粗針穿刺E; 表柔比星90mg/m2 T: 曲妥珠單抗6(8)mg/kgC: 環(huán)磷酰胺600mg/m2 L: 1000-1250mg/dp.o.Doc: 多西它賽100mg/m2*+G-CSF (每3周為一個(gè)周期)EC手術(shù)(最后一劑后d21-d35)曲妥珠單抗

(T)拉帕替尼(L)T治療6月T治療12月主要終點(diǎn)：pCR（ypT0/ypN0）GeparQuinto:曲妥珠單抗對比拉帕替尼聯(lián)合化療用于pCR率（ypT0/ypN0）UntchM,etal.LancetOncol.2012Feb;13(2):135-4430.322.701020304050EC-D+T

(N=307)EC-D+L

(N=308)患者獲得pCR(%)P=0.04*pCR定義為中心實(shí)驗(yàn)室報(bào)告審核乳腺&淋巴結(jié)無侵襲性/非侵襲性殘留蒽環(huán)、紫杉類藥物+曲妥珠單抗組較拉帕替尼組獲得顯著更高的pCR率pCR,病理完全緩解EC,表阿霉素+環(huán)磷酰胺D,多西他賽L,拉帕替尼

T,曲妥珠單抗pCR率（ypT0/ypN0）UntchM,etal中位55個(gè)月：DFS及OS在兩組間無顯著差異（拉帕替尼組接受了18個(gè)月抗HER2治療）PresentedByMichaelUntchat2015ESMOAnnualMeetingECH-TH60/307事件ECH-TL63/308事件

+刪失LogP=0.8079

+刪失LogP=0.8079

ECH-TH33/307事件ECH-TL25/308事件

中位55個(gè)月：DFS及OS在兩組間無顯著差異（拉帕替尼組接NSABPB-18/B-27：術(shù)前與術(shù)后化療遠(yuǎn)期生存相似B-1816年隨訪術(shù)前或術(shù)后AC方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似B-278年隨訪術(shù)前或術(shù)后AC-T方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似新輔助vs輔助NSABPB-18/B-27：術(shù)前與術(shù)后化療遠(yuǎn)期生存相似B研究新輔助療法局部復(fù)發(fā)率輔助療法局部復(fù)發(fā)率權(quán)重風(fēng)險(xiǎn)比乳腺癌保乳手術(shù)Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合計(jì)8.6%7.0%65.501.13異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.26,I2=24.5%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.74,P=0.46乳房切除術(shù)ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合計(jì)7.4%5.0%34.411.14異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.55,I2=0%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.58,P=0.56總計(jì)8.2%5.9%1001.13異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.53,I2=0%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.94,P=0.350.10.20.512510J.S.D.Mieogetal.,BritishJournalofSurgery2007;94:1189–200.有利于新輔助治療有利于輔助治療相對風(fēng)險(xiǎn)（固定效應(yīng)模型）局部復(fù)發(fā)無差異新輔助vs輔助研究新輔助療法輔助療法權(quán)重風(fēng)險(xiǎn)比乳腺癌保乳手術(shù)LithuanAvril/MauriacDanforthMakrisNSABPB18Scholl/broetSemiglazovVanderHage總計(jì)（RR=0.99,95%CI=0.91-1.07）Meta分析：疾病進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無顯著差異Avril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABPB18Scholl/broetSemiglazov總計(jì)（RR=0.94,95%CI=0.83-1.06）0.20.40.60.8124風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）DavideMetal.,JNatlCancerInst2005;97:188–94.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率有利于新輔助治療有利于輔助治療0.40.60.81240.2風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）疾病進(jìn)展率有利于新輔助治療有利于輔助治療新輔助vs輔助Avril/MauriacDanforthMakrisNSAAvril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABPB18SchollScholl/broetSemiglazovVanderHage總計(jì)（RR=1.00,95%CI=0.90-1.12）10.80.60.40.224風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）DavideMetal.,JNatlCancerInst2005;97:188–94.Meta分析：總生存率無顯著差異有利于新輔助治療有利于輔助治療新輔助vs輔助Avril/MauriacDanforthGazetMakrpCR：預(yù)后替代研究終點(diǎn)這項(xiàng)共計(jì)納入29項(xiàng)研究14641名患者的mata回歸分析并不支持pCR可作為預(yù)測DFS和OS的替代終點(diǎn)這項(xiàng)共計(jì)納入12項(xiàng)研究11955名患者的聯(lián)合分析并不支持pCR可作為預(yù)測EFS和OS的替代終點(diǎn)JCOLANCETpCR：預(yù)后替代研究終點(diǎn)這項(xiàng)共計(jì)納入29項(xiàng)研究14641名患pCR與否與臨床分期存在關(guān)系SpringL,etal.JNatlComprCancNetw,2017pCR與否與臨床分期存在關(guān)系SpringL,etal.

殘余腫瘤負(fù)荷與預(yù)后明顯相關(guān)Symmans,W.F.etal.JClinOncol;25:4414-44222007殘余腫瘤負(fù)荷與預(yù)后明顯相關(guān)Symmans,W.F

pCR可能是可遇不可求的！

降期也可，過度追求意義不大！

謝謝！

pCR可能是可遇不可求的！

降期也可，

NAC與pCR

西安西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科刁巖

NAC與pCR

716010203040506018303150.Grade1‐2CortazarNEOADJUVANTBREASTCANCERWORKSHOPCTNeoBC29Grade3NoTras YesTrasHER2+HR+NoTras YesTrasHER2+HR-34HR+TRIPLENEG不同分子分型乳腺癌的PCR率716010203040506018303150.Grade新輔助治療優(yōu)選人群vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2012;30:1796-1804.獲得pCR的HER2陽性(非Luminal型)和TNBC患者可顯示非常優(yōu)異的生存預(yù)后LuminalA型HER2陽性三陰性LuminalB型(HER2陰性)LuminalB型(HER2陽性)新輔助治療優(yōu)選人群vonMinckwitzG,eta新輔助治療優(yōu)選人群:HER2+/TNBC臨床腫瘤亞組激素受體陽性，HER2陰性，1/2級(n=1986)激素受體陽性，HER2陰性，3級(n=630)HER2陽性，激素受體陽性，使用曲妥珠單抗(n=385)HER2陽性，激素受體陽性，未使用曲妥珠單抗(n=701)HER2陽性，激素受體陰性，使用曲妥珠單抗(n=364)HER2陽性，激素受體陰性，未使用曲妥珠單抗(n=471)三陰性(n=1157)獲得pCR患者的OS更優(yōu)未獲得pCR患者的OS更優(yōu)pCR和長期預(yù)后關(guān)系最緊密的兩組分別為：三陰性乳腺癌患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比0.24（95%CI=0.18～0.33），總生存期0.16（95%CI=0.11～0.25）接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性，激素受體陰性腫瘤患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比是0.15（95%CI=0.09～0.27），總生存期為0.08（95%CI=0.03～0.22）CortazarP,etal.Lancet.2014;384:164–72在TNBC亞組和使用曲妥珠單抗的HER2陽性且激素受體陰性腫瘤亞組中，pCR與長期預(yù)后關(guān)系最為密切新輔助治療優(yōu)選人群:HER2+/TNBC臨床腫瘤亞組獲得p分子亞型決定pCR的唯一因素GentileLF,etal.AnnSurgOncol,2017分子亞型決定pCR的唯一因素GentileLF,etal手術(shù)紫杉醇:

80mg/㎡q1w非聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素:20mg/㎡q1w貝伐珠單抗：15mg/kg,q3w卡鉑:

AUC1.5q1wTNBC或HER2+乳腺癌患者（n=595）主要終點(diǎn)：pCR率(ypT0ypN0)次要終點(diǎn)：耐受性和毒性、TNBC和HER2+亞組的療效、臨床完全緩解率、保乳率等GeparSixto：卡鉑用于TNBC新輔助化療GeparSixto研究在Her2陽性或TNBC患者新輔助治療方案中加入卡能否提高pCR率，和探討該研究中可能存在的生物標(biāo)記物GunterVonMinckwitzetal.LancetOncol.

2014Jun;15(7):747-56手術(shù)紫杉醇:80mg/㎡q1wTNBC或HER2+主要終TNBC患者中，含卡鉑方案較不含卡鉑方案

顯著提高pCR率pCR率（%）P=0.005Oddratio:1.94(1.24-3.04)GunterVonMinckwitzetal.LancetOncol.

2014Jun;15(7):747-56TNBC患者中，含卡鉑方案較不含卡鉑方案

顯著提高pCR率p增加卡鉑提高TNBC患者的DFS和OS經(jīng)過中位時(shí)間47.3個(gè)月的隨訪，接受PMCb治療的TNBC患者較接受PM治療患者有更顯著的DFS和OS獲益P=0.0224HRPMCbvsPM=0.56[95%CI0.34-0.93]P=0.024401224364860DFS(月)PMN=157PMCbN=158020406080100無病生存患者比例

(%)TNBCP=0.1060HRPMCbvsPM=0.60[95%CI0.32-1.12]P=0.109901224364860OS(月)PMN=157PMCbN=158020406080100生存率(%)TNBCUntchM,etal.ESMO2017.Abstract163PD.增加卡鉑提高TNBC患者的DFS和OS經(jīng)過中位時(shí)間47.3個(gè)CALGB/Alliance40603研究設(shè)計(jì)II開放標(biāo)簽臨床研究采用2×2析因設(shè)計(jì)，探討在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加入卡鉑和/或貝伐珠單抗是否能顯著提高TNBC患者的pCR率Ⅱ~Ⅲ期可手術(shù)TNBC患者（N=443）R2×2析因紫杉醇80mg/㎡每周×12周期ddAC×4紫杉醇80mg/㎡每周×12周期ddAC×4貝伐珠單抗10mg/kg每2周x9周期紫杉醇80mg/㎡每周×12周期ddAC×4卡鉑AUC6每3周×4周期卡鉑AUC6每3周×4周期貝伐珠單抗10mg/kg每2周x9周期紫杉醇80mg/㎡每周×12周期ddAC×4主要終點(diǎn)：乳腺pCR率次要終點(diǎn)：乳腺/腋窩pCR率、毒性、嚴(yán)重不良事件、RFS、OS等SikovWM,etal.JClinOncol.

2015Jan1;33(1):13-21.CALGB/Alliance40603研究設(shè)計(jì)II開放標(biāo)在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗

均可顯著提高TNBC患者乳腺病理完全緩解率46%（40~53%）60%（54~66%）P=0.001848%（41~54%）59%（52~65%）P=0.0089N=212N=221N=218N=215SikovWM,etal.JClinOncol.

2015Jan1;33(1):13-21.在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗

均可顯著提高TNBC患者乳研究結(jié)果（EFS）01346時(shí)間(年)25不含卡鉑(n=218)，3年=71%卡鉑(n=225)3年=76%HR=0.84(0.58-1.22),p=0.36EFS1.00.80.40.00.20.6SABCS15-S2-05

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February2016研究結(jié)果（EFS）01346時(shí)間(年)25不含卡鉑(n=卡鉑vs.不含卡鉑1.00.80.40.00.20.60134625不含卡鉑(n=218)，3年=85%卡鉑(n=225)，3年=81%HR=1.15(0.74-1.79),p=0.53OS時(shí)間(年)研究結(jié)果（OS）盡管CALGB40603中pCR明顯增高，但是含卡鉑新輔助方案未能延長TNBC的OSSABCS15-S2-05

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February2016卡鉑vs.不含卡鉑1.00.80.40.00.20.6NeoALTTO：新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼III期開放標(biāo)簽多中心研究BaselgaJ,etal.Lancet2012;6736(11):61847-61853.HER2陽性

EBC患者(n=450)未化療和原發(fā)腫瘤>2cmLVEF>50%手術(shù)拉帕替尼(1000mg/d直至T治療時(shí)降為750mg/d)曲妥珠單抗FECx36+12周52周的抗HER2治療9周34周方案修改：聯(lián)合治療組紫杉醇治療期間部分患者為了減少腹瀉的發(fā)生將拉帕替尼的劑量由1000mg降為750mg拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇紫杉醇曲妥珠單抗紫杉醇曲妥珠單抗曲妥珠單抗拉帕替尼(1000mg/d)拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇80mg/m2;FEC,500mg/m25-氟尿嘧啶,75mg/m2曲妥珠單抗4mg/kg初始，

后2mg/kg每周;拉帕替尼750-1500mg每日主要研究終點(diǎn)：pCR(定義為手術(shù)時(shí)乳腺內(nèi)未發(fā)現(xiàn)浸潤癌)次要研究終點(diǎn)：客觀緩解率,安全性,病理陰性淋巴結(jié)狀態(tài),保乳轉(zhuǎn)化率,DFS和OSNeoALTTO：新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼III期開放標(biāo)曲妥珠單抗+拉帕替尼組顯著提高pCR率BaselgaJ,etal.Lancet2012;6736(11):61847-61853.*排除15例淋巴結(jié)無法評估的患者L=拉帕替尼;H=曲妥珠單抗ypT0/isypT0/isypN0*p=0.13p=0.0007p

=0.34p

=0.0001患者(%)患者(%)n=154n=149n=152n=150n=145n=1450102030405060LHL+H24.729.551.30102030405060LHL+H20.027.646.8曲妥珠單抗+拉帕替尼組顯著提高pCR率BaselgaJ,NeoALTTO長期生存：各治療組EFS/OS無差異EFSOSAzambuja

ED，etal.Lancet.2014拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與紫杉醇治療也提高了pCR率，但沒有轉(zhuǎn)化為無事件生存和總生存獲益NeoALTTO長期生存：各治療組EFS/OS無差異EFSONeoSphere研究:生存結(jié)果GianniL,PienkowskiT,ImY-H,etal.5-yearanalysisofneoadjuvantpertuzumabandtrastuzumabinpatientswithlocallyadvanced,inflammatory,orearly-stageHER2-positivebreastcancer(NeoSphere):amulticentre,open-label,phase2randomisedtrial[publishedonlineaheadofprintMay11,2016].LancetOncol.doi:10.1016/S1470-2045(16)00163-7.PtsWithpCR,n(%)Trastuzumab,Docetaxel

(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab,Docetaxel

(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab(n=107)Pertuzumab,Docetaxel

(n=96)5年P(guān)FS率81%86%73%73%HR0.695年DFS率81%84%80%75%相比于NeoShpere，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療(NeoALTTO研究)也達(dá)到了很大的pCR提高（46.8%vs27.6%），但是最終EFS/OS未有顯著性差異，因此拉帕替尼未能獲得新輔助適應(yīng)癥NeoSphere研究:生存結(jié)果GianniL,PiGeparQuinto:曲妥珠單抗對比拉帕替尼聯(lián)合化療用于HER2＋早期乳腺癌新輔助化療III期臨床研究UntchM,etal.SABCS2010.AbstrS3-1UntchM,etal.LancetOncol.2012Feb;13(2):135-44HER2陽性原發(fā)乳腺癌患者(IHC3+或FISH+)n=620DocRDoc*EC粗針穿刺E; 表柔比星90mg/m2 T: 曲妥珠單抗6(8)mg/kgC: 環(huán)磷酰胺600mg/m2 L: 1000-1250mg/dp.o.Doc: 多西它賽100mg/m2*+G-CSF (每3周為一個(gè)周期)EC手術(shù)(最后一劑后d21-d35)曲妥珠單抗

(T)拉帕替尼(L)T治療6月T治療12月主要終點(diǎn)：pCR（ypT0/ypN0）GeparQuinto:曲妥珠單抗對比拉帕替尼聯(lián)合化療用于pCR率（ypT0/ypN0）UntchM,etal.LancetOncol.2012Feb;13(2):135-4430.322.701020304050EC-D+T

(N=307)EC-D+L

(N=308)患者獲得pCR(%)P=0.04*pCR定義為中心實(shí)驗(yàn)室報(bào)告審核乳腺&淋巴結(jié)無侵襲性/非侵襲性殘留蒽環(huán)、紫杉類藥物+曲妥珠單抗組較拉帕替尼組獲得顯著更高的pCR率pCR,病理完全緩解EC,表阿霉素+環(huán)磷酰胺D,多西他賽L,拉帕替尼

T,曲妥珠單抗pCR率（ypT0/ypN0）UntchM,etal中位55個(gè)月：DFS及OS在兩組間無顯著差異（拉帕替尼組接受了18個(gè)月抗HER2治療）PresentedByMichaelUntchat2015ESMOAnnualMeetingECH-TH60/307事件ECH-TL63/308事件

+刪失LogP=0.8079

+刪失LogP=0.8079

ECH-TH33/307事件ECH-TL25/308事件

中位55個(gè)月：DFS及OS在兩組間無顯著差異（拉帕替尼組接NSABPB-18/B-27：術(shù)前與術(shù)后化療遠(yuǎn)期生存相似B-1816年隨訪術(shù)前或術(shù)后AC方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似B-278年隨訪術(shù)前或術(shù)后AC-T方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似新輔助vs輔助NSABPB-18/B-27：術(shù)前與術(shù)后化療遠(yuǎn)期生存相似B研究新輔助療法局部復(fù)發(fā)率輔助療法局部復(fù)發(fā)率權(quán)重風(fēng)險(xiǎn)比乳腺癌保乳手術(shù)Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合計(jì)8.6%7.0%65.501.13異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.26,I2=24.5%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z