化學(xué)藥品制劑制備工藝放大與驗(yàn)證研究課件

主要內(nèi)容MainContent第一部分：實(shí)驗(yàn)室研究LabStage第二部分：工藝放大研究Scale-up第三部分：工藝驗(yàn)證ProcessValidation第四部分：FDA檢查FDAlnspection第五部分：清洗監(jiān)測和研發(fā)報(bào)告cleaningmonitot＆DevelopmentReport1主要內(nèi)容MainContent第一部分：實(shí)驗(yàn)室研究

第一部分PART1

實(shí)驗(yàn)室研究

LabStage22幾個(gè)概念的含義實(shí)驗(yàn)室批次:常指采用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備進(jìn)行的小批量生產(chǎn)的批次，通常批量為0.5－2kg或10,000制劑單位，具體可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備能力確定。工藝放大批次：常指采用中試設(shè)備進(jìn)行的較大批量生產(chǎn)的批次，通常批量為5－20kg或100,000制劑單位，具體可根據(jù)中試設(shè)備能力確定。BE批次：指采用中試或車間設(shè)備，在GMP條件下生產(chǎn)的批次，批量至少100,000制劑單位。工藝驗(yàn)證批次:指采用車間生產(chǎn)設(shè)備，在GMP條件下進(jìn)行的大批量生產(chǎn)的批次，批量由設(shè)備和市場確定。3幾個(gè)概念的含義實(shí)驗(yàn)室批次:常指采用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備進(jìn)行的小批量生產(chǎn)固體制劑研發(fā)至上市的幾個(gè)階段實(shí)驗(yàn)室處方工藝研究

－通過外觀、硬度、崩解時(shí)限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究基本確定處方和工藝，并進(jìn)行初步的穩(wěn)定性研究。中試工藝放大研究

－確定產(chǎn)品中試工藝放大的工藝參數(shù)或范圍，并考察關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的符合性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性等，優(yōu)化并確定處方工藝。中試臨床樣品生產(chǎn)

－根據(jù)中試工藝放大研究確定的處方工藝進(jìn)行臨床樣品的生產(chǎn)，要求生產(chǎn)全過程符合GMP要求。工藝驗(yàn)證與上市

－通過連續(xù)3批的車間生產(chǎn)和詳細(xì)的取樣分析，驗(yàn)證處方工藝能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。4固體制劑研發(fā)至上市的幾個(gè)階段實(shí)驗(yàn)室處方工藝研究4固體制劑實(shí)驗(yàn)室研究的主要內(nèi)容★資料查閱與分析★分析方法的初步研究★API性質(zhì)的研究

--粒度、晶型、吸濕性、溶解性、降解情況等?！镌兴幍墨@取與分析★撰寫綜述報(bào)告★原輔料相容性研究★處方工藝研究與發(fā)展★溶出曲線和有關(guān)物質(zhì)的研究★其它影響質(zhì)量關(guān)鍵因素的研究

--如API粒度、輔料用量變動(dòng)、不同片劑硬度等?！锍醪降姆€(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（包裝材料和篩選）5固體制劑實(shí)驗(yàn)室研究的主要內(nèi)容★資料查閱與分析5資料查閱原研藥說明書信息★了解原研藥規(guī)格、確定仿制藥規(guī)格。★了解API性狀和溶解性。★了解原研藥使用的輔料，推測原研藥使用的工藝，為仿制藥輔料和工藝的選擇提供參考?！锪私庠兴幫庑?、刻字、顏色、包裝規(guī)格和包裝材料，為仿制藥研發(fā)提供參考?！锪私馑幬锷飳W(xué)性質(zhì)?！锲渌畔?。6資料查閱原研藥說明書信息6資料查閱

API信息外形，堆密度，可壓縮性，粒度晶型鹽型溶解性（不同PH，不同溶劑是）吸濕性降解特性及降解途徑貯存條件7資料查閱API信息7原研藥分析片重、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限

尺寸、顏色

溶出曲線（不同介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、甚至表面活性劑的影響）有關(guān)物質(zhì)規(guī)格翻倍的片劑片重是否翻倍？規(guī)格不成倍的片劑片重是否相等？原研藥采用濕法制粒還是直接壓片工藝？8原研藥分析片重、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限8初始處方的形成

充分分析API性質(zhì)和原研藥后，我們基本可以形成自己的研發(fā)思路。1.確定使用API大致要求（在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步完善要求）2.選擇使用的輔料（暫無法確定的可以通過原輔料相容性實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室批次確定）3.進(jìn)行原輔料相容性實(shí)驗(yàn)，選用與主藥相容的輔料，剔除與主藥不相容的輔料。4.按輔料的常規(guī)用量范圍及自己的工作經(jīng)驗(yàn)初擬處方。5.確定處方中使用的溶劑（包括制粒和包衣）（暫不能確定的可以通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定）9初始處方的形成充分分析API性質(zhì)和原研藥后，處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：溶出曲線與原研藥相似（減小BE失敗的風(fēng)險(xiǎn)）

--對(duì)易溶易滲的藥物可以不比較溶出曲線，一般15分>80%也不作評(píng)判。片劑硬度對(duì)溶出曲線的影響

--確定適宜的片劑硬度，在研發(fā)階段應(yīng)確定（包括實(shí)驗(yàn)室階段和工藝放大研究階段）API粒度對(duì)溶出曲線的影響

--制定適宜的API粒度標(biāo)準(zhǔn)，從源頭控制產(chǎn)品質(zhì)量10處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：10處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：處方工藝應(yīng)能控制有關(guān)物質(zhì)的增長

--與原研藥具有相似的有關(guān)物質(zhì)增長趨勢或更緩，保證藥物安全性。具有可生產(chǎn)性

--應(yīng)結(jié)合工業(yè)化設(shè)備考慮，包括目前條件是否可直接實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)等，在能保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下處方工藝應(yīng)簡單有效。具有良好的片劑含量均勻度

--質(zhì)量均一的保證11處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：11不同工藝的特點(diǎn)濕法制粒：優(yōu)點(diǎn)：適用范圍廣，良好的含量均勻度，良好的顆粒流動(dòng)性，粉塵減少，適用于高主藥含量處方，對(duì)輔料粒度要求相對(duì)較低等。缺點(diǎn)：工藝復(fù)雜，成本高，工藝放大難度相對(duì)較大，工藝中需要用到溶劑，不適用于濕敏性物料。溶劑還使晶型變化的可能性加大。12不同工藝的特點(diǎn)濕法制粒：12不同工藝的特點(diǎn)干法制粒優(yōu)點(diǎn)：適用范圍較廣，改善顆粒均一性，控制堆密度，減少粉塵，無溶劑使用，適用于濕敏性物料，較容易放大，成本較低。缺點(diǎn)：2次壓縮可能引起可壓性問題，影響片劑硬度。13不同工藝的特點(diǎn)干法制粒13不同工藝的特點(diǎn)直接壓片：優(yōu)點(diǎn)：工藝簡單，成本最低。缺點(diǎn)：需要通過輔料改善流動(dòng)性，適用范圍有限。對(duì)輔料粒度要求嚴(yán)格。注：越來越多的流動(dòng)性和可壓性均良好的輔料以及增加強(qiáng)制攪拌的混合設(shè)備增大了直接壓片的適用范圍，因此直接壓片工藝將是一個(gè)趨勢。14不同工藝的特點(diǎn)直接壓片：14初始穩(wěn)定性研究目的：1.得到產(chǎn)品初始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，作為產(chǎn)品進(jìn)一步放大生產(chǎn)的基礎(chǔ)。2.篩選包裝材料，選擇依據(jù)為產(chǎn)品特性和市場需求。常用備選包裝材料有：★PVC/Al★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al★Al/Al★HDPEBottle15初始穩(wěn)定性研究目的：15第二部分PartⅡ工藝放大研究Scale-up16第二部分PartⅡ16中試工藝放大研究的實(shí)施條件★實(shí)驗(yàn)室階段研究工作較為充分（小試報(bào)告）

--完成連續(xù)2~3批的實(shí)驗(yàn)室批次生產(chǎn)（>10000片）--溶出曲線與原研藥有較好的匹配--初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證實(shí)產(chǎn)品雜質(zhì)得到控制--影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素已經(jīng)探明★工藝評(píng)估結(jié)果應(yīng)較易實(shí)現(xiàn)中試放大★分析部門已經(jīng)建立可行的分析方法17中試工藝放大研究的實(shí)施條件★實(shí)驗(yàn)室階段研究工作較為充分中試工藝放大研究的實(shí)施條件★壓片模具和包裝模具已到位★實(shí)施方案和記錄已完成批準(zhǔn)（QA介入）★原輔料和包裝材料已采購到位★相關(guān)人員已得到培訓(xùn)★相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已建立（可以是草案）（QA介入）

--原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)18中試工藝放大研究的實(shí)施條件★壓片模具和包裝模具已到位18中試工藝放大研究成功實(shí)施的要點(diǎn)★相關(guān)人員得到充分的培訓(xùn)★合理安排與分析部門的銜接★各自負(fù)責(zé)工作內(nèi)容應(yīng)明確★對(duì)關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)控★按預(yù)定方案執(zhí)行嚴(yán)格取樣★及時(shí)收集數(shù)據(jù)，撰寫報(bào)告19中試工藝放大研究成功實(shí)施的要點(diǎn)★相關(guān)人員得到充分的培訓(xùn)19中試工藝放大研究方案的內(nèi)容1.明確主要目的2.介紹研究背景3.明確各部門職責(zé)4.定義批次和批量5.列出處方和工藝6.指出所用主要設(shè)備7.定義關(guān)鍵工藝步驟及控制要求（核心內(nèi)容）8.定義取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn)（核心內(nèi)容）9.工藝放大研究報(bào)告20中試工藝放大研究方案的內(nèi)容1.明確主要目的20中試工藝放大研究實(shí)例介紹下面我們以一個(gè)固體制劑為例來交流一下產(chǎn)品工藝放大研究的過程和主要研究的內(nèi)容。說明：公司制劑車間造粒鍋適宜批量約為35-80kg，該制劑片重為700mg，100,000片重量為70kg，因此該制劑是直接在制劑生產(chǎn)車間進(jìn)行工藝放大研究的，避免從中試到大生產(chǎn)工藝參數(shù)再次的研究，同時(shí)增大了車間工藝驗(yàn)證成功的把握。21中試工藝放大研究實(shí)例介紹211.工藝放大研究的目的根據(jù)產(chǎn)品的項(xiàng)目特點(diǎn)及在實(shí)驗(yàn)室階段的研究內(nèi)容的不同，工藝放大研究的目的也有所不同。比如各國對(duì)片劑在什么條件下需要研究含量均勻度的規(guī)定就不同。再比如對(duì)極易溶于水的主藥，溶出曲線可能就不作為主要研究目的。常見的研究目的如確定工藝參數(shù)或范圍，考察處方工藝的可生產(chǎn)性，顆?；旌暇鶆蚨群推瑒┖烤鶆蚨?，考察產(chǎn)品穩(wěn)定性，考察產(chǎn)品溶出曲線等。221.工藝放大研究的目的根據(jù)產(chǎn)品的項(xiàng)目特點(diǎn)及在實(shí)驗(yàn)室階段的研究2.工藝放大研究的背景簡要介紹該產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)室研究階段的一些核心研究內(nèi)容及相對(duì)應(yīng)的結(jié)論。其作用是：--有助于項(xiàng)目負(fù)責(zé)人自己理清產(chǎn)品研究的思路。--有助于方案的審核及批準(zhǔn)人員了解情況及決策。--有助于放大研究參與人員增加感性認(rèn)識(shí)。232.工藝放大研究的背景簡要介紹該產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)室研究階段3.工藝放大研究的各部門職責(zé)明確職責(zé)，才能各負(fù)其責(zé)。工藝放大研究會(huì)涉及到多個(gè)部門。如方案制訂的技術(shù)部，執(zhí)行放大的車間，分析檢驗(yàn)的QC，質(zhì)量控制和取樣的QA等。當(dāng)然，每個(gè)公司對(duì)職責(zé)的分工可能不盡相同，按本公司規(guī)定明確各部門職責(zé)即可，以便方案實(shí)施過程中及時(shí)與相關(guān)部門溝通，保證工藝放大研究的順利實(shí)施。243.工藝放大研究的各部門職責(zé)明確職責(zé)，才能各負(fù)其責(zé)。工藝放大4.工藝放大研究的批次批量放大的批次是根據(jù)其目的來決定的放大的批量是根據(jù)設(shè)備容量來決定的盡量通過合理設(shè)計(jì)，以較少批次達(dá)到研究目的通常放大批次為2~4批在該制劑放大方案中，我們確定的批次為2批，批量為70kg（100000片）。

--第一批主要目的是確定適宜的制劑溶劑用量，第二批主要是確定適宜的攪拌漿轉(zhuǎn)速。--批量70kg主要是為了放大研究的參數(shù)直接可以用于BE批次生產(chǎn)以及工工藝驗(yàn)證，避免后續(xù)研究工作。254.工藝放大研究的批次批量放大的批次是根據(jù)其目的來決定的25.工藝放大研究的處方和工藝序號(hào)成分規(guī)格參考標(biāo)準(zhǔn)單片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3……合計(jì)700.00mg100.00%70.00kg可按單元操作過程簡要描述工藝步驟，如配料、制粒、壓片等。還可增加工藝流程圖以更清晰的體現(xiàn)工藝過程。265.工藝放大研究的處方和工藝序號(hào)成分規(guī)格參考標(biāo)準(zhǔn)單片用量比例6.工藝放大研究所用主要設(shè)備按工藝步驟列出所用到的主要設(shè)備，如下表格式。工藝步驟設(shè)備名稱型號(hào)編號(hào)生產(chǎn)廠家制粒濕法混合造粒機(jī)VG-300XV-204德國Glatt公司總混總混機(jī)GM-600XV-304德國Glatt公司……276.工藝放大研究所用主要設(shè)備按工藝步驟列出所用到的主要設(shè)備，7.工藝放大研究關(guān)鍵工藝步驟及控制要求這部分是放大研究方案的核心內(nèi)容。針對(duì)該制劑，他們定義的關(guān)鍵工藝步驟為：☆制粒和干燥--溶劑用量和制粒干燥直接決定顆粒流動(dòng)性和可壓性☆總混--直接關(guān)系到顆粒的混合均勻度，影響到成品含量均勻度☆試壓片--將進(jìn)行多項(xiàng)取樣檢測，決定內(nèi)控指標(biāo)的制訂☆壓片--影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，如硬度和含量均勻度等287.工藝放大研究關(guān)鍵工藝步驟及控制要求這部分是放大研究方案的制粒與干燥—關(guān)鍵工藝參數(shù)確定第一批：制粒溶劑用量25kg→30kg→35kg*，攪拌漿轉(zhuǎn)速100rpm,分別觀察設(shè)備鈕矩和顆粒情況，并通過關(guān)鍵指標(biāo)的測定結(jié)果判斷和確定適宜的溶劑用量。第二批：制粒溶劑用30kg，攪拌漿轉(zhuǎn)速150rpm,觀察設(shè)備鈕矩和顆粒情況，并通過關(guān)鍵指標(biāo)的測定結(jié)果判斷和確定適宜的攪拌漿轉(zhuǎn)速*。29制粒與干燥—關(guān)鍵工藝參數(shù)確定第一批：29制粒與干燥---關(guān)鍵工藝參數(shù)確定實(shí)驗(yàn)結(jié)果：2批生產(chǎn)的顆?；旌暇鶆蚨群?，流動(dòng)性和可壓性可以接受，片劑崩解時(shí)限和溶出度可以接受，含量均勻度好。因此認(rèn)為溶劑用量30kg和攪拌漿轉(zhuǎn)速120rpm是適宜的。干燥主要考察指標(biāo)：干燥失重（LOD）、堆密度、粒徑分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果：2批產(chǎn)品LOD符合≤2.5%要求，堆密度相似，粒徑分布雖有一定差異，但流動(dòng)性均較好。30制粒與干燥---關(guān)鍵工藝參數(shù)確定實(shí)驗(yàn)結(jié)果：30總混---混合均勻度總混步驟重點(diǎn)關(guān)注的項(xiàng)目是混合均勻度及物料轉(zhuǎn)移過程。實(shí)施方法：在干顆粒中加入混合過16目篩網(wǎng)的外加崩解劑和助流劑,8min、12min、16min取樣測定混合均勻度，以確定適宜的總混時(shí)間。然后加入潤滑劑，混合5min,將物料由方型料桶轉(zhuǎn)至圓形料桶，并在圓桶上、中、下取樣測定主藥含量?！镌诩磳⑦M(jìn)行的驗(yàn)證批次中，我們對(duì)加入潤滑劑混合后的顆粒也進(jìn)行了混合均勻度測定。31總混---混合均勻度總混步驟重點(diǎn)關(guān)注的項(xiàng)目是混合均勻度及物料總混---混合均勻度取樣示意圖：取樣方法：每個(gè)點(diǎn)在規(guī)定混合時(shí)間分別取樣3個(gè)，測定1個(gè)，2個(gè)備用。（取樣量：片重1－3倍）32總混---混合均勻度取樣示意圖：取樣方法：每個(gè)點(diǎn)在規(guī)定混合時(shí)總混---混合均勻度混合均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)FDA指南要求：★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在平均結(jié)果的10%范圍內(nèi)★所有樣品RSD≤5.0%內(nèi)控可接受標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)產(chǎn)品不同可不同）★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在平均結(jié)果的10%范圍內(nèi)★平均結(jié)果應(yīng)在理論結(jié)果的10%范圍內(nèi)★所有樣品RSD≤4.0%33總混---混合均勻度混合均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)33總混---混合均勻度測定結(jié)果與可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，可得到3個(gè)混合時(shí)間點(diǎn)顆粒混合均勻度都良好。確定的混合時(shí)間為12min。批號(hào)混合時(shí)間混合均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受標(biāo)準(zhǔn)平均±10%理論值10%≤4.0%結(jié)論符合符合符合結(jié)果實(shí)例34總混---混合均勻度批號(hào)混合混合均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均總混---混合均勻度物料轉(zhuǎn)移的影響從測定數(shù)據(jù)看，物料從方形料桶轉(zhuǎn)移到圓形料桶對(duì)含量沒有明顯影響。（轉(zhuǎn)移到圓形原因是為了適應(yīng)壓片機(jī)要求）批號(hào)料桶主藥含量結(jié)果樣品數(shù)上中下平均RSDRSD※0501001110---100.80.701.0723100.199.198.499.20.8635總混---混合均勻度物料轉(zhuǎn)移的影響主藥含量結(jié)果樣品數(shù)上中下平試壓片—硬度的確定實(shí)施方法：改變壓片壓為20KN→25KN→30KN→35KN,得到不同硬度的片劑，分別測定脆碎度、崩解時(shí)限和溶出度。結(jié)果：★片劑硬度在9kg以上時(shí)脆碎度在0.1%以下★9~20kg硬度之間，崩解時(shí)限在10min以下★9~20kg硬度之間，溶出度無明顯差異硬度控制標(biāo)準(zhǔn)：10~20kg36試壓片—硬度的確定實(shí)施方法：36壓片—含量均勻度壓片步驟主要關(guān)注的項(xiàng)目是含量均勻度實(shí)施方法：按壓片時(shí)間分布，確定至少20個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)取7片，測定3片含量（4片備用）取樣示意圖：

37壓片—含量均勻度壓片步驟主要關(guān)注的項(xiàng)目是含量均勻度37壓片—含量均勻度含量均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)（樣品數(shù)n≥60)FDA指南要求★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值75.0～125.0%★每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0～110.0%★所有樣品RSD≤4.0%內(nèi)控可接受標(biāo)準(zhǔn)★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值85.0～115.0%★每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0～110.0%★所有樣品RSD≤4.0%38壓片—含量均勻度含量均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)（樣品數(shù)n≥60)38壓片—含量均勻度FDA指南另規(guī)定：如果n≥60個(gè)樣品的測定結(jié)果不能符合，測應(yīng)測定全部n≥140個(gè)樣品的含量，如符合以下標(biāo)準(zhǔn)，也認(rèn)為通過，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下：★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值75.0～125.0%★每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0～110.0%★所有樣品RSD≤6.0%至少60個(gè)樣品測定通過的稱ReadilyPass至少140個(gè)樣品測定通過的稱MarginallyPass39壓片—含量均勻度FDA指南另規(guī)定：39壓片--含量均勻度結(jié)果實(shí)例批號(hào)含量均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受標(biāo)準(zhǔn)單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值85.0～115.0%每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0～110.0%所有樣品RSD≤4.0%結(jié)論符合符合40壓片--含量均勻度結(jié)果實(shí)例批號(hào)含量均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平8.定義取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn)這部分也是方案的核心內(nèi)容。前面關(guān)鍵步驟也提到了取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn),這里就不再重復(fù),只簡單提一下主要工藝步驟控制項(xiàng)目。制粒和干燥:LOD(干燥失重)堆密度、粒徑分布總混：混合均勻度、堆密度、粒徑分布、料桶轉(zhuǎn)移含量影響試壓片：性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度壓片：性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度、含量均勻度、含量418.定義取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn)這部分也是方案的核心內(nèi)容。前面關(guān)9.工藝放大研究報(bào)告及時(shí)收集生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)，撰寫報(bào)告。在工藝放大研究中可能出現(xiàn)不同的問題，因此工藝放大研究比較靈活，可能隨時(shí)根據(jù)研究結(jié)果調(diào)整研究內(nèi)容。一旦工藝放大研究完成，處方和工藝就確定下來了，研發(fā)過程也基本結(jié)束?？梢陨a(chǎn)臨床樣品進(jìn)行臨床或生物等效性實(shí)驗(yàn)，其要求基本上往工藝驗(yàn)證上面靠了。應(yīng)盡量避免在臨床或生物等效性樣品生產(chǎn)后更改處方和工藝，否則需要大量數(shù)據(jù)來支持更改甚至是重新進(jìn)行臨床和生物等效性實(shí)驗(yàn)。429.工藝放大研究報(bào)告及時(shí)收集生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)，第三部分PartⅢ工藝驗(yàn)證ProcessValidation4343產(chǎn)品質(zhì)量的來源★合理的處方工藝設(shè)計(jì)---產(chǎn)品研發(fā)◎藥物在設(shè)計(jì)的時(shí)候就要考慮藥物安全性、有效性、可生產(chǎn)性、穩(wěn)定性等問題?！蛩幬锾幏焦に囈坏┐_定，很多情況下并沒有足夠的時(shí)間精力和機(jī)會(huì)去更改?！蛟诳茖W(xué)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上篩選出的處方工藝，更容易找出生產(chǎn)問題的原因并加以解決?！飮?yán)格的生產(chǎn)過程控制---工藝驗(yàn)證◎工藝驗(yàn)證確定生產(chǎn)過程中合理的項(xiàng)目控制及可接受標(biāo)準(zhǔn)。44產(chǎn)品質(zhì)量的來源★合理的處方工藝設(shè)計(jì)---產(chǎn)品研發(fā)44工藝驗(yàn)證的定義和分類工藝驗(yàn)證：指能夠很好在確保特定的工藝始終如一的生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品的證明文件。分類：前驗(yàn)證：前驗(yàn)證是指新工藝、新產(chǎn)品、新設(shè)備等在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。同步性驗(yàn)證：同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。再驗(yàn)證：再驗(yàn)證是指對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料等，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn)證。45工藝驗(yàn)證的定義和分類工藝驗(yàn)證：45同步性驗(yàn)證的適用范圍和優(yōu)點(diǎn)適用范圍：?生產(chǎn)工藝監(jiān)控較充分，有完善的取樣計(jì)劃?對(duì)驗(yàn)證有較大成功的把握?有較高素質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的實(shí)施人員?有經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法優(yōu)點(diǎn)：?可以得到合格的產(chǎn)品?可以得到驗(yàn)證的結(jié)果目前華海藥業(yè)新產(chǎn)品均采用同步性驗(yàn)證的驗(yàn)證方式。46同步性驗(yàn)證的適用范圍和優(yōu)點(diǎn)適用范圍：46同步性工藝驗(yàn)證實(shí)施的條件?制劑廠房已經(jīng)完成驗(yàn)證?生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)完成驗(yàn)證（DQ、IQ、OQ、等）?水、電、氣等已經(jīng)完成驗(yàn)證?放大研究已完成，工藝有較大把握?物料已完成供應(yīng)商確認(rèn)?物料已檢驗(yàn)并放行?分析方法驗(yàn)證報(bào)告已批準(zhǔn)?原輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已批準(zhǔn)?中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已批準(zhǔn)?工藝規(guī)程、批記錄已批準(zhǔn)?驗(yàn)證方案和記錄已批準(zhǔn)47同步性工藝驗(yàn)證實(shí)施的條件?制劑廠房已經(jīng)完成驗(yàn)證47工藝驗(yàn)證的一般步驟?確定驗(yàn)證項(xiàng)目?確定驗(yàn)證小組?制訂驗(yàn)證方案?組織實(shí)施驗(yàn)證?撰寫驗(yàn)證報(bào)告?驗(yàn)證文件管理?投入正常生產(chǎn)48工藝驗(yàn)證的一般步驟?確定驗(yàn)證項(xiàng)目48工藝驗(yàn)證的目的?證明工藝的可靠性?證明工藝的可重復(fù)性?證明工藝的可控性?GMP法規(guī)的要求?避免或減少企業(yè)經(jīng)濟(jì)損失以保證確定的處方工藝能始終如一的生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。49工藝驗(yàn)證的目的?證明工藝的可靠性49工藝驗(yàn)證的注意事項(xiàng)?至少連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次以證明其可重復(fù)性?任何方案的更改應(yīng)理由充分并得到批準(zhǔn)?中試與車間設(shè)備原理相同有利于工藝驗(yàn)證成功?任何偏差的失敗都應(yīng)得到調(diào)查?不得在工藝驗(yàn)證時(shí)優(yōu)選工藝參數(shù)?工藝驗(yàn)證一般同時(shí)伴隨清洗驗(yàn)證?應(yīng)比正常生產(chǎn)有更充分的取樣?驗(yàn)證記錄應(yīng)與批生產(chǎn)記錄區(qū)分開，無須交叉---驗(yàn)證記錄側(cè)重取樣及結(jié)果的記錄---批生產(chǎn)記錄側(cè)重生產(chǎn)操作記錄及正常生產(chǎn)的取樣記錄50工藝驗(yàn)證的注意事項(xiàng)?至少連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次以證明其可重復(fù)性5工藝驗(yàn)證的實(shí)例介紹除了剛剛提到的工藝驗(yàn)證的實(shí)施前提和一些注意事項(xiàng)，其實(shí)工藝驗(yàn)證的核心內(nèi)容與前面的工藝放大研究是相似的。工藝的控制、驗(yàn)證項(xiàng)目的設(shè)定和可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定仍然是最關(guān)鍵的內(nèi)容。下面以一個(gè)國內(nèi)固體制劑的工藝驗(yàn)證為例來交流一下其驗(yàn)證的過程和內(nèi)容。目的、背景、各部門職責(zé)、批次批量、處方工藝和流程圖、設(shè)備等內(nèi)容前面已有介紹，大同小異，不再一一重復(fù)。51工藝驗(yàn)證的實(shí)例介紹除了剛剛提到的工藝驗(yàn)證的實(shí)施前提工藝驗(yàn)證的背景簡單介紹一下該產(chǎn)品驗(yàn)證前的一些背景情況。該固體制劑，在工藝驗(yàn)證前已經(jīng)在制劑中試車間進(jìn)行了兩批5萬片（9kg）的工藝放大研究，初步摸索了放大過程中黏合劑用量范圍及工藝參數(shù)，并證實(shí)混合10min和20min都滿足混合均勻度的要求，片劑各項(xiàng)指標(biāo)均能達(dá)到要求。以原研藥做對(duì)照，同時(shí)進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，顯示與原藥具有相似的雜質(zhì)控制趨勢。并且制劑中試車間和制劑生產(chǎn)車間關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的廠家相同，只是大小型號(hào)不同，因此對(duì)車間該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證有較大成功的把握。各項(xiàng)準(zhǔn)備工作就緒。52工藝驗(yàn)證的背景簡單介紹一下該產(chǎn)品驗(yàn)證前的一些背景情況。52工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因輔料干燥收率驗(yàn)證原因：該制劑對(duì)使用的主要填充劑先進(jìn)行干燥，然后與API一起濕法制粒，輔料收率太低會(huì)導(dǎo)致顆粒含量偏差理論值較大，不利于正常壓片生產(chǎn)的控制。驗(yàn)證要求：≥97%制訂依據(jù)：考慮到成品含量范圍為90.0~110.0%，填充劑收率在97%以上基本上不會(huì)對(duì)顆粒和成品含量有大的影響。53工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因輔料干燥收率53工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因干顆粒LOD（干燥失重）驗(yàn)證原因：顆粒水分，對(duì)壓片和成品穩(wěn)定性有較大影響。驗(yàn)證要求：LOD≤3.0%制訂依據(jù)：干燥失重在3.0%以下有以往穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。超過3.0%的顆粒水分穩(wěn)定性沒有充分的保證。?顆粒堆密度和粒徑分布在工藝過程中需要測定，記錄下來作為參考數(shù)據(jù)。54工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因干顆粒LOD（干燥失重）54工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因混合均勻度驗(yàn)證原因：混合均勻度是成品均勻度的重要保證。在混合5min、10min、15min分別取樣10個(gè)點(diǎn)驗(yàn)證混合均勻度。驗(yàn)證要求：?單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在平均結(jié)果的10%范圍內(nèi)?平均結(jié)果應(yīng)在理論結(jié)果的10%范圍內(nèi)?所有樣品RSD≤4.0%

制訂依據(jù)：參考FDA指南要求制訂內(nèi)控驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)。55工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因混合均勻度55工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑厚度驗(yàn)證原因：片劑厚度影響雙鋁包裝的順利性。驗(yàn)證要求：3.45±0.15mm制訂依據(jù)：結(jié)合包裝模具要求及片劑實(shí)際厚度綜合制訂。56工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑厚度56工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑溶出度驗(yàn)證原因：在壓片過程中分次取樣，混合后隨機(jī)取樣測定。驗(yàn)證片劑溶出的符合性。驗(yàn)證要求：規(guī)定溶出條件下每片溶出≥85%制訂依據(jù)：該抗高血壓制劑屬于易溶于水的藥物，因此未測定溶出曲線，而以溶出度代替，并根據(jù)成品溶出度要求制訂驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)。57工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑溶出度57工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑含量均勻度驗(yàn)證原因：該抗高血壓制劑屬于CP2005要求測定含量均勻度的片劑，因此在壓片開始、中間、結(jié)束3個(gè)階段分別取樣測定含量均勻度，證實(shí)在整個(gè)壓片過程中含量均勻度符合要求。驗(yàn)證要求：A+1.80S≤15.0制訂依據(jù)：根據(jù)CP2005附錄對(duì)含量均勻度的要求制訂。58工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑含量均勻度58工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑雜質(zhì)驗(yàn)證原因：該抗高血壓制劑屬于較不穩(wěn)定產(chǎn)品，主要上升的雜質(zhì)A。驗(yàn)證要求：雜質(zhì)≤0.8%其它總雜質(zhì)≤0.5%制訂依據(jù)：根據(jù)有效期標(biāo)準(zhǔn)及以往穩(wěn)定性數(shù)據(jù)制訂驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，以保證產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。59工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑雜質(zhì)59工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因其它其它項(xiàng)目，如硬度、崩解時(shí)限、工序收率、含量等也應(yīng)符合設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。?驗(yàn)證項(xiàng)目的設(shè)定是根據(jù)不同產(chǎn)品及工藝特點(diǎn)決定的，是可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或工藝過程造成影響，需要進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。?可接受標(biāo)準(zhǔn)的制訂，既要考慮符合相關(guān)法規(guī)要求，又要考慮生產(chǎn)的必要性和可控性。60工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因其它60工藝驗(yàn)證報(bào)告工藝驗(yàn)證報(bào)告不應(yīng)是簡單的驗(yàn)證結(jié)論。?應(yīng)對(duì)驗(yàn)證進(jìn)行簡單的描述?應(yīng)對(duì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出結(jié)論?應(yīng)對(duì)驗(yàn)證進(jìn)行總體評(píng)價(jià)?應(yīng)對(duì)驗(yàn)證控制項(xiàng)目提出必要的建議?應(yīng)對(duì)驗(yàn)證得出明確結(jié)論61工藝驗(yàn)證報(bào)告工藝驗(yàn)證報(bào)告不應(yīng)是簡單的驗(yàn)證結(jié)論。61從研發(fā)到驗(yàn)證產(chǎn)品研發(fā)：實(shí)驗(yàn)室階段和工藝放大研究階段均屬于研發(fā)階段，其主要核心是將影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素找出來，確定具有可生產(chǎn)性的、穩(wěn)定性、原研藥體外等效的處方工藝以及放大的工藝參數(shù)。對(duì)GMP要求和QA參與較為靈活，但要將整個(gè)研發(fā)過程真實(shí)完整的作為技術(shù)資料記錄和保存下來，并作為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的原始依據(jù)。工藝驗(yàn)證：BE批次和工藝驗(yàn)證批次對(duì)GMP的要求嚴(yán)格，需要QA的監(jiān)控。其主要核心是處方工藝的確認(rèn)和驗(yàn)證，變更也必須按變更控制程序及相關(guān)原則要求進(jìn)行。62從研發(fā)到驗(yàn)證產(chǎn)品研發(fā)：62

第四部分PartⅣFDA檢查FDAInspestion6363檢查安排首次會(huì)議1.人員介紹、公司介紹2.明確檢查內(nèi)容及檢查時(shí)間六大系統(tǒng)：質(zhì)量系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備系統(tǒng)、標(biāo)簽系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)要求翻譯人員：最好是生產(chǎn)部門人員或QA，避免在翻譯上耗費(fèi)時(shí)間及產(chǎn)生誤解。要求陪同人員：翻譯、QA、檢查部門的負(fù)責(zé)人64檢查安排首次會(huì)議64現(xiàn)場檢查?

尊重檢查官意見。?重點(diǎn)檢查內(nèi)容也取決于檢查官的專業(yè)背景。?現(xiàn)場檢查一般包括制劑倉庫、制劑車間、公用系統(tǒng)及QC實(shí)驗(yàn)室。?在文件檢查中，可能再次檢查現(xiàn)場。?現(xiàn)場檢查最好是動(dòng)態(tài)的。?現(xiàn)場檢查前一般需要提供平面圖。65現(xiàn)場檢查?尊重檢查官意見。65制劑倉庫現(xiàn)場檢查?

是否主產(chǎn)品的貯存條件進(jìn)行環(huán)境控制。如溫度、溫度、避光等。?環(huán)境控制是否有報(bào)警裝置以及報(bào)警后的處理。?調(diào)閱最可能出現(xiàn)超標(biāo)時(shí)期的溫濕度記錄?倉庫防蟲鼠措施及布局圖。?標(biāo)識(shí)使用，如合格證、不合格證、待驗(yàn)證、取樣證。66制劑倉庫現(xiàn)場檢查?是否主產(chǎn)品的貯存條件進(jìn)行環(huán)境控制。如溫度制劑車間現(xiàn)場檢查生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)提供相應(yīng)記錄和生產(chǎn)計(jì)劃，以方便其檢查。?設(shè)備清潔方法、頻次、清潔劑，是否清晰明確。?現(xiàn)場是否有指導(dǎo)操作的SOP。?PC或PLC計(jì)算機(jī)控制問題，與后面QC計(jì)算機(jī)管理的問題類似。?高效過濾器材質(zhì)證明及房間換氣次數(shù)。?向操作者提問，如不屬于操作者工作范圍，操作者應(yīng)禮貌拒絕并找到相應(yīng)人員回答，切勿盲目回答。67制劑車間現(xiàn)場檢查生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)提供相應(yīng)記錄和生產(chǎn)計(jì)劃，以方便公用系統(tǒng)的現(xiàn)場檢查?原水水質(zhì)?制水流程和原理?純化水取樣頻率，取樣點(diǎn)分布?清洗消毒方法、頻次?現(xiàn)場記錄68公用系統(tǒng)的現(xiàn)場檢查68QC實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場檢查提供儀器一覽表，包括名稱、型號(hào)、編號(hào)、檢測項(xiàng)目。?儀器校驗(yàn)方法、頻次、記錄?校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)件的確認(rèn)，如秒表、砝碼等?校驗(yàn)范圍是否涵蓋工作范圍?標(biāo)準(zhǔn)品管理?色譜柱管理69QC實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場檢查提供儀器一覽表，包括名稱、型號(hào)、編號(hào)、檢QC實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場檢查計(jì)算機(jī)管理?計(jì)算機(jī)權(quán)限、密碼?密碼定期更改、自動(dòng)鎖屏?新增用戶及記錄?每個(gè)操作人員是否有獨(dú)主的ID和PW?數(shù)據(jù)保存及備份（電腦、工作站、服務(wù)器）?聯(lián)網(wǎng)可能造成的數(shù)據(jù)更改?穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)條件的報(bào)警系統(tǒng)70QC實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場檢查計(jì)算機(jī)管理70文件提供要求經(jīng)驗(yàn)：FDA在現(xiàn)場檢查及文件檢查過程中，希望所要的資料能盡快的提供。如果20min以內(nèi)無法提供，F(xiàn)DA會(huì)認(rèn)為提供的資料有虛假嫌疑。我們的做法：將所有可能檢查到的文件集中到一個(gè)離文件檢查地點(diǎn)較近的房間，由專門的人員負(fù)責(zé)文件的進(jìn)出及登記，保證文件的及時(shí)提供和文件的安全性。71文件提供要求經(jīng)驗(yàn)：71文件檢查質(zhì)量系統(tǒng)?SOP目錄?偏差管理SOP?變更控制SOP?OOS制度?VMP（驗(yàn)證總計(jì)劃）?公司自查及其他客戶審計(jì)報(bào)告一般不會(huì)要求提供72文件檢查質(zhì)量系統(tǒng)72文件檢查車間及公用系統(tǒng)?設(shè)備及系統(tǒng)的驗(yàn)證文件?清洗驗(yàn)證文件?制劑車間純化水取樣圖?水系統(tǒng)運(yùn)行記錄?制劑車間HVAC系統(tǒng)空氣取樣圖73文件檢查車間及公用系統(tǒng)73文件檢查產(chǎn)品工藝方面♂

生產(chǎn)工藝流程圖♂

批生產(chǎn)記錄♂

清洗監(jiān)測♂

工藝驗(yàn)證方案♂

研發(fā)報(bào)告74文件檢查產(chǎn)品工藝方面74文件檢查與產(chǎn)品直接相關(guān)的分析方面♀穩(wěn)定性數(shù)據(jù)♀儀器一覽表♀產(chǎn)品檢測及方法驗(yàn)證原始記錄♀方法驗(yàn)證報(bào)告♀檢測中的OOS75文件檢查與產(chǎn)品直接相關(guān)的分析方面75文件檢查與產(chǎn)品非直接相關(guān)的分析方面?QC儀器一覽表?檢測清單?穩(wěn)定性報(bào)警記錄及處理?原水檢測記錄?車間環(huán)境和純化水監(jiān)測記錄76文件檢查與產(chǎn)品非直接相關(guān)的分析方面76末次會(huì)議檢查官感謝公司人員對(duì)檢查的積極配合。檢查官公布在檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，并明確正式檢查報(bào)告送達(dá)的時(shí)間。公司總經(jīng)理發(fā)言。77末次會(huì)議檢查官感謝公司人員對(duì)檢查的積極配合。77第五部分PartⅤ清洗監(jiān)測和研發(fā)報(bào)告CleaningMonitor＆DevelopmentReport7878工藝流程圖一般工藝流程圖繪制該步驟加入的物料制劑工藝步驟設(shè)備制造商、名稱、型號(hào)該步驟的參數(shù)控制79工藝流程圖一般工藝流程圖繪制該步驟加入制劑工藝步驟該步驟的參工藝流程圖

預(yù)混合（ＧlattVG-300濕法制?；旌蠙C(jī)）濕法制粒（設(shè)備制造商＼規(guī)格＼名稱）濕法整粒流化床干燥干法整粒總混壓片微纖\API/交聯(lián)PVP等攪拌混合PVPK30溶液攪拌150切割1000ＲＰＭ80工藝流程圖預(yù)混合（ＧlattVG-300濕法制?；旌蠙C(jī)清洗監(jiān)測目的：在產(chǎn)品正式進(jìn)行工藝驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證前生產(chǎn)時(shí)，在生產(chǎn)前取樣進(jìn)行活性物質(zhì)殘留以及微生物殘留檢測，以保證其它產(chǎn)品不對(duì)該品種造成污染;生產(chǎn)后取樣進(jìn)行活性物質(zhì)殘留以及微生物殘留檢測，以保證對(duì)其它生產(chǎn)品種不造成污染。在放大生產(chǎn)前，可以不取樣。在BE生產(chǎn)前，為保險(xiǎn)起見，可取樣監(jiān)測。在生產(chǎn)后均應(yīng)取樣監(jiān)測，確保不污染其它產(chǎn)品。81清洗監(jiān)測目的：81清洗監(jiān)測做法：在產(chǎn)品生產(chǎn)前，應(yīng)制定清洗檢測方案，確定設(shè)備取樣點(diǎn)及可接受的殘留限度。在設(shè)備清洗后按方案取樣檢測。檢測結(jié)果符合可接受殘留限度，生產(chǎn)其它產(chǎn)品。完成清洗監(jiān)測報(bào)告。檢測結(jié)果出來前生產(chǎn)其它產(chǎn)品，有污染風(fēng)險(xiǎn)。82清洗監(jiān)測做法：82研發(fā)報(bào)告一般內(nèi)容：簡介目的生產(chǎn)歷史綜合總結(jié)API特性處方的發(fā)展和評(píng)估分析方法的發(fā)展生產(chǎn)工藝發(fā)展BE批與商業(yè)化生產(chǎn)批的比較83研發(fā)報(bào)告一般內(nèi)容：83研發(fā)報(bào)告一般內(nèi)容：工藝驗(yàn)證成品檢測溶出曲線穩(wěn)定性研究工藝偏差（如果有）變更控制（如果有）結(jié)論參考資料84研發(fā)報(bào)告一般內(nèi)容：84研發(fā)報(bào)告簡介：藥物描述，參考藥物描述，適應(yīng)癥，包裝，貯存等。目的：如得到穩(wěn)定的處方工藝，為驗(yàn)證和生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持，確保與原研藥生物等效等。生產(chǎn)歷史：是否有生產(chǎn)該產(chǎn)品的歷史，如果有，一些經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)可以作為該藥研發(fā)的支持。API特性：物理和化學(xué)特性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。85研發(fā)報(bào)告簡介：85研發(fā)報(bào)告處方的發(fā)展和評(píng)估：證實(shí)現(xiàn)有處方的合理性。如輔料的選擇，相容性實(shí)驗(yàn)，處方的篩選，初始的溶出曲線和穩(wěn)定性研究等。分析方法的發(fā)展：分析方法的發(fā)展，驗(yàn)證或確認(rèn)（USP），證實(shí)分析方法的穩(wěn)定性。還可能需要提供產(chǎn)品的強(qiáng)制降解數(shù)據(jù)。生產(chǎn)工藝的發(fā)展：--關(guān)鍵工藝步驟的描述--過程控制，參數(shù)范圍及合理性--生產(chǎn)工藝的優(yōu)化86研發(fā)報(bào)告處方的發(fā)展和評(píng)估：86研發(fā)報(bào)告Biobatch與商業(yè)化生產(chǎn)批次的比較：如生產(chǎn)工藝、設(shè)備、批量等不同，應(yīng)提供比較數(shù)據(jù)，如雜質(zhì)特性，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，溶出曲線等。成品檢測：提供成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測結(jié)果。微生物可能只需要作為參考信息，尤其是濕法制粒工藝的產(chǎn)品，其限度可以在以后的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上再制定。87研發(fā)報(bào)告Biobatch與商業(yè)化生產(chǎn)批次的比較：87研發(fā)報(bào)告溶出曲線：--可區(qū)分的溶出方法的發(fā)展--Biobatch與商業(yè)化生產(chǎn)的比較--與參考藥物（RLD）的比較穩(wěn)定性研究：--穩(wěn)定性方案--支持產(chǎn)品有效期的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結(jié)論：基于產(chǎn)品研究，得出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的結(jié)論88研發(fā)報(bào)告溶出曲線：88研發(fā)報(bào)告實(shí)驗(yàn)可按目的，方法、結(jié)果、結(jié)論來描述，結(jié)論應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)，不可隨意放大和縮小。所有鏈接的資料最好都有編號(hào)，使文件具有嚴(yán)謹(jǐn)性。工藝驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證可以在FDA檢查前或者產(chǎn)品批準(zhǔn)后完成。如未完成，最好可以在檢查進(jìn)有完面的方案。存放在自己公司的文件使用中文。題目及主要標(biāo)題可以使用中英文，便于檢查和解釋。89研發(fā)報(bào)告實(shí)驗(yàn)可按目的，方法、結(jié)果、結(jié)論來描述，結(jié)論應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)，不謝謝！9090主要內(nèi)容MainContent第一部分：實(shí)驗(yàn)室研究LabStage第二部分：工藝放大研究Scale-up第三部分：工藝驗(yàn)證ProcessValidation第四部分：FDA檢查FDAlnspection第五部分：清洗監(jiān)測和研發(fā)報(bào)告cleaningmonitot＆DevelopmentReport91主要內(nèi)容MainContent第一部分：實(shí)驗(yàn)室研究

第一部分PART1

實(shí)驗(yàn)室研究

LabStage922幾個(gè)概念的含義實(shí)驗(yàn)室批次:常指采用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備進(jìn)行的小批量生產(chǎn)的批次，通常批量為0.5－2kg或10,000制劑單位，具體可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備能力確定。工藝放大批次：常指采用中試設(shè)備進(jìn)行的較大批量生產(chǎn)的批次，通常批量為5－20kg或100,000制劑單位，具體可根據(jù)中試設(shè)備能力確定。BE批次：指采用中試或車間設(shè)備，在GMP條件下生產(chǎn)的批次，批量至少100,000制劑單位。工藝驗(yàn)證批次:指采用車間生產(chǎn)設(shè)備，在GMP條件下進(jìn)行的大批量生產(chǎn)的批次，批量由設(shè)備和市場確定。93幾個(gè)概念的含義實(shí)驗(yàn)室批次:常指采用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備進(jìn)行的小批量生產(chǎn)固體制劑研發(fā)至上市的幾個(gè)階段實(shí)驗(yàn)室處方工藝研究

－通過外觀、硬度、崩解時(shí)限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究基本確定處方和工藝，并進(jìn)行初步的穩(wěn)定性研究。中試工藝放大研究

－確定產(chǎn)品中試工藝放大的工藝參數(shù)或范圍，并考察關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的符合性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性等，優(yōu)化并確定處方工藝。中試臨床樣品生產(chǎn)

－根據(jù)中試工藝放大研究確定的處方工藝進(jìn)行臨床樣品的生產(chǎn)，要求生產(chǎn)全過程符合GMP要求。工藝驗(yàn)證與上市

－通過連續(xù)3批的車間生產(chǎn)和詳細(xì)的取樣分析，驗(yàn)證處方工藝能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。94固體制劑研發(fā)至上市的幾個(gè)階段實(shí)驗(yàn)室處方工藝研究4固體制劑實(shí)驗(yàn)室研究的主要內(nèi)容★資料查閱與分析★分析方法的初步研究★API性質(zhì)的研究

--粒度、晶型、吸濕性、溶解性、降解情況等?！镌兴幍墨@取與分析★撰寫綜述報(bào)告★原輔料相容性研究★處方工藝研究與發(fā)展★溶出曲線和有關(guān)物質(zhì)的研究★其它影響質(zhì)量關(guān)鍵因素的研究

--如API粒度、輔料用量變動(dòng)、不同片劑硬度等?！锍醪降姆€(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（包裝材料和篩選）95固體制劑實(shí)驗(yàn)室研究的主要內(nèi)容★資料查閱與分析5資料查閱原研藥說明書信息★了解原研藥規(guī)格、確定仿制藥規(guī)格。★了解API性狀和溶解性?！锪私庠兴幨褂玫妮o料，推測原研藥使用的工藝，為仿制藥輔料和工藝的選擇提供參考。★了解原研藥外形、刻字、顏色、包裝規(guī)格和包裝材料，為仿制藥研發(fā)提供參考?！锪私馑幬锷飳W(xué)性質(zhì)?！锲渌畔ⅰ?6資料查閱原研藥說明書信息6資料查閱

API信息外形，堆密度，可壓縮性，粒度晶型鹽型溶解性（不同PH，不同溶劑是）吸濕性降解特性及降解途徑貯存條件97資料查閱API信息7原研藥分析片重、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限

尺寸、顏色

溶出曲線（不同介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、甚至表面活性劑的影響）有關(guān)物質(zhì)規(guī)格翻倍的片劑片重是否翻倍？規(guī)格不成倍的片劑片重是否相等？原研藥采用濕法制粒還是直接壓片工藝？98原研藥分析片重、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限8初始處方的形成

充分分析API性質(zhì)和原研藥后，我們基本可以形成自己的研發(fā)思路。1.確定使用API大致要求（在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步完善要求）2.選擇使用的輔料（暫無法確定的可以通過原輔料相容性實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室批次確定）3.進(jìn)行原輔料相容性實(shí)驗(yàn)，選用與主藥相容的輔料，剔除與主藥不相容的輔料。4.按輔料的常規(guī)用量范圍及自己的工作經(jīng)驗(yàn)初擬處方。5.確定處方中使用的溶劑（包括制粒和包衣）（暫不能確定的可以通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定）99初始處方的形成充分分析API性質(zhì)和原研藥后，處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：溶出曲線與原研藥相似（減小BE失敗的風(fēng)險(xiǎn)）

--對(duì)易溶易滲的藥物可以不比較溶出曲線，一般15分>80%也不作評(píng)判。片劑硬度對(duì)溶出曲線的影響

--確定適宜的片劑硬度，在研發(fā)階段應(yīng)確定（包括實(shí)驗(yàn)室階段和工藝放大研究階段）API粒度對(duì)溶出曲線的影響

--制定適宜的API粒度標(biāo)準(zhǔn)，從源頭控制產(chǎn)品質(zhì)量100處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：10處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：處方工藝應(yīng)能控制有關(guān)物質(zhì)的增長

--與原研藥具有相似的有關(guān)物質(zhì)增長趨勢或更緩，保證藥物安全性。具有可生產(chǎn)性

--應(yīng)結(jié)合工業(yè)化設(shè)備考慮，包括目前條件是否可直接實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)等，在能保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下處方工藝應(yīng)簡單有效。具有良好的片劑含量均勻度

--質(zhì)量均一的保證101處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：11不同工藝的特點(diǎn)濕法制粒：優(yōu)點(diǎn)：適用范圍廣，良好的含量均勻度，良好的顆粒流動(dòng)性，粉塵減少，適用于高主藥含量處方，對(duì)輔料粒度要求相對(duì)較低等。缺點(diǎn)：工藝復(fù)雜，成本高，工藝放大難度相對(duì)較大，工藝中需要用到溶劑，不適用于濕敏性物料。溶劑還使晶型變化的可能性加大。102不同工藝的特點(diǎn)濕法制粒：12不同工藝的特點(diǎn)干法制粒優(yōu)點(diǎn)：適用范圍較廣，改善顆粒均一性，控制堆密度，減少粉塵，無溶劑使用，適用于濕敏性物料，較容易放大，成本較低。缺點(diǎn)：2次壓縮可能引起可壓性問題，影響片劑硬度。103不同工藝的特點(diǎn)干法制粒13不同工藝的特點(diǎn)直接壓片：優(yōu)點(diǎn)：工藝簡單，成本最低。缺點(diǎn)：需要通過輔料改善流動(dòng)性，適用范圍有限。對(duì)輔料粒度要求嚴(yán)格。注：越來越多的流動(dòng)性和可壓性均良好的輔料以及增加強(qiáng)制攪拌的混合設(shè)備增大了直接壓片的適用范圍，因此直接壓片工藝將是一個(gè)趨勢。104不同工藝的特點(diǎn)直接壓片：14初始穩(wěn)定性研究目的：1.得到產(chǎn)品初始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，作為產(chǎn)品進(jìn)一步放大生產(chǎn)的基礎(chǔ)。2.篩選包裝材料，選擇依據(jù)為產(chǎn)品特性和市場需求。常用備選包裝材料有：★PVC/Al★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al★Al/Al★HDPEBottle105初始穩(wěn)定性研究目的：15第二部分PartⅡ工藝放大研究Scale-up106第二部分PartⅡ16中試工藝放大研究的實(shí)施條件★實(shí)驗(yàn)室階段研究工作較為充分（小試報(bào)告）

--完成連續(xù)2~3批的實(shí)驗(yàn)室批次生產(chǎn)（>10000片）--溶出曲線與原研藥有較好的匹配--初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證實(shí)產(chǎn)品雜質(zhì)得到控制--影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素已經(jīng)探明★工藝評(píng)估結(jié)果應(yīng)較易實(shí)現(xiàn)中試放大★分析部門已經(jīng)建立可行的分析方法107中試工藝放大研究的實(shí)施條件★實(shí)驗(yàn)室階段研究工作較為充分中試工藝放大研究的實(shí)施條件★壓片模具和包裝模具已到位★實(shí)施方案和記錄已完成批準(zhǔn)（QA介入）★原輔料和包裝材料已采購到位★相關(guān)人員已得到培訓(xùn)★相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已建立（可以是草案）（QA介入）

--原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)108中試工藝放大研究的實(shí)施條件★壓片模具和包裝模具已到位18中試工藝放大研究成功實(shí)施的要點(diǎn)★相關(guān)人員得到充分的培訓(xùn)★合理安排與分析部門的銜接★各自負(fù)責(zé)工作內(nèi)容應(yīng)明確★對(duì)關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)控★按預(yù)定方案執(zhí)行嚴(yán)格取樣★及時(shí)收集數(shù)據(jù)，撰寫報(bào)告109中試工藝放大研究成功實(shí)施的要點(diǎn)★相關(guān)人員得到充分的培訓(xùn)19中試工藝放大研究方案的內(nèi)容1.明確主要目的2.介紹研究背景3.明確各部門職責(zé)4.定義批次和批量5.列出處方和工藝6.指出所用主要設(shè)備7.定義關(guān)鍵工藝步驟及控制要求（核心內(nèi)容）8.定義取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn)（核心內(nèi)容）9.工藝放大研究報(bào)告110中試工藝放大研究方案的內(nèi)容1.明確主要目的20中試工藝放大研究實(shí)例介紹下面我們以一個(gè)固體制劑為例來交流一下產(chǎn)品工藝放大研究的過程和主要研究的內(nèi)容。說明：公司制劑車間造粒鍋適宜批量約為35-80kg，該制劑片重為700mg，100,000片重量為70kg，因此該制劑是直接在制劑生產(chǎn)車間進(jìn)行工藝放大研究的，避免從中試到大生產(chǎn)工藝參數(shù)再次的研究，同時(shí)增大了車間工藝驗(yàn)證成功的把握。111中試工藝放大研究實(shí)例介紹211.工藝放大研究的目的根據(jù)產(chǎn)品的項(xiàng)目特點(diǎn)及在實(shí)驗(yàn)室階段的研究內(nèi)容的不同，工藝放大研究的目的也有所不同。比如各國對(duì)片劑在什么條件下需要研究含量均勻度的規(guī)定就不同。再比如對(duì)極易溶于水的主藥，溶出曲線可能就不作為主要研究目的。常見的研究目的如確定工藝參數(shù)或范圍，考察處方工藝的可生產(chǎn)性，顆粒混合均勻度和片劑含量均勻度，考察產(chǎn)品穩(wěn)定性，考察產(chǎn)品溶出曲線等。1121.工藝放大研究的目的根據(jù)產(chǎn)品的項(xiàng)目特點(diǎn)及在實(shí)驗(yàn)室階段的研究2.工藝放大研究的背景簡要介紹該產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)室研究階段的一些核心研究內(nèi)容及相對(duì)應(yīng)的結(jié)論。其作用是：--有助于項(xiàng)目負(fù)責(zé)人自己理清產(chǎn)品研究的思路。--有助于方案的審核及批準(zhǔn)人員了解情況及決策。--有助于放大研究參與人員增加感性認(rèn)識(shí)。1132.工藝放大研究的背景簡要介紹該產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)室研究階段3.工藝放大研究的各部門職責(zé)明確職責(zé)，才能各負(fù)其責(zé)。工藝放大研究會(huì)涉及到多個(gè)部門。如方案制訂的技術(shù)部，執(zhí)行放大的車間，分析檢驗(yàn)的QC，質(zhì)量控制和取樣的QA等。當(dāng)然，每個(gè)公司對(duì)職責(zé)的分工可能不盡相同，按本公司規(guī)定明確各部門職責(zé)即可，以便方案實(shí)施過程中及時(shí)與相關(guān)部門溝通，保證工藝放大研究的順利實(shí)施。1143.工藝放大研究的各部門職責(zé)明確職責(zé)，才能各負(fù)其責(zé)。工藝放大4.工藝放大研究的批次批量放大的批次是根據(jù)其目的來決定的放大的批量是根據(jù)設(shè)備容量來決定的盡量通過合理設(shè)計(jì)，以較少批次達(dá)到研究目的通常放大批次為2~4批在該制劑放大方案中，我們確定的批次為2批，批量為70kg（100000片）。

--第一批主要目的是確定適宜的制劑溶劑用量，第二批主要是確定適宜的攪拌漿轉(zhuǎn)速。--批量70kg主要是為了放大研究的參數(shù)直接可以用于BE批次生產(chǎn)以及工工藝驗(yàn)證，避免后續(xù)研究工作。1154.工藝放大研究的批次批量放大的批次是根據(jù)其目的來決定的25.工藝放大研究的處方和工藝序號(hào)成分規(guī)格參考標(biāo)準(zhǔn)單片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3……合計(jì)700.00mg100.00%70.00kg可按單元操作過程簡要描述工藝步驟，如配料、制粒、壓片等。還可增加工藝流程圖以更清晰的體現(xiàn)工藝過程。1165.工藝放大研究的處方和工藝序號(hào)成分規(guī)格參考標(biāo)準(zhǔn)單片用量比例6.工藝放大研究所用主要設(shè)備按工藝步驟列出所用到的主要設(shè)備，如下表格式。工藝步驟設(shè)備名稱型號(hào)編號(hào)生產(chǎn)廠家制粒濕法混合造粒機(jī)VG-300XV-204德國Glatt公司總混總混機(jī)GM-600XV-304德國Glatt公司……1176.工藝放大研究所用主要設(shè)備按工藝步驟列出所用到的主要設(shè)備，7.工藝放大研究關(guān)鍵工藝步驟及控制要求這部分是放大研究方案的核心內(nèi)容。針對(duì)該制劑，他們定義的關(guān)鍵工藝步驟為：☆制粒和干燥--溶劑用量和制粒干燥直接決定顆粒流動(dòng)性和可壓性☆總混--直接關(guān)系到顆粒的混合均勻度，影響到成品含量均勻度☆試壓片--將進(jìn)行多項(xiàng)取樣檢測，決定內(nèi)控指標(biāo)的制訂☆壓片--影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，如硬度和含量均勻度等1187.工藝放大研究關(guān)鍵工藝步驟及控制要求這部分是放大研究方案的制粒與干燥—關(guān)鍵工藝參數(shù)確定第一批：制粒溶劑用量25kg→30kg→35kg*，攪拌漿轉(zhuǎn)速100rpm,分別觀察設(shè)備鈕矩和顆粒情況，并通過關(guān)鍵指標(biāo)的測定結(jié)果判斷和確定適宜的溶劑用量。第二批：制粒溶劑用30kg，攪拌漿轉(zhuǎn)速150rpm,觀察設(shè)備鈕矩和顆粒情況，并通過關(guān)鍵指標(biāo)的測定結(jié)果判斷和確定適宜的攪拌漿轉(zhuǎn)速*。119制粒與干燥—關(guān)鍵工藝參數(shù)確定第一批：29制粒與干燥---關(guān)鍵工藝參數(shù)確定實(shí)驗(yàn)結(jié)果：2批生產(chǎn)的顆粒混合均勻度好，流動(dòng)性和可壓性可以接受，片劑崩解時(shí)限和溶出度可以接受，含量均勻度好。因此認(rèn)為溶劑用量30kg和攪拌漿轉(zhuǎn)速120rpm是適宜的。干燥主要考察指標(biāo)：干燥失重（LOD）、堆密度、粒徑分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果：2批產(chǎn)品LOD符合≤2.5%要求，堆密度相似，粒徑分布雖有一定差異，但流動(dòng)性均較好。120制粒與干燥---關(guān)鍵工藝參數(shù)確定實(shí)驗(yàn)結(jié)果：30總混---混合均勻度總混步驟重點(diǎn)關(guān)注的項(xiàng)目是混合均勻度及物料轉(zhuǎn)移過程。實(shí)施方法：在干顆粒中加入混合過16目篩網(wǎng)的外加崩解劑和助流劑,8min、12min、16min取樣測定混合均勻度，以確定適宜的總混時(shí)間。然后加入潤滑劑，混合5min,將物料由方型料桶轉(zhuǎn)至圓形料桶，并在圓桶上、中、下取樣測定主藥含量?！镌诩磳⑦M(jìn)行的驗(yàn)證批次中，我們對(duì)加入潤滑劑混合后的顆粒也進(jìn)行了混合均勻度測定。121總混---混合均勻度總混步驟重點(diǎn)關(guān)注的項(xiàng)目是混合均勻度及物料總混---混合均勻度取樣示意圖：取樣方法：每個(gè)點(diǎn)在規(guī)定混合時(shí)間分別取樣3個(gè)，測定1個(gè)，2個(gè)備用。（取樣量：片重1－3倍）122總混---混合均勻度取樣示意圖：取樣方法：每個(gè)點(diǎn)在規(guī)定混合時(shí)總混---混合均勻度混合均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)FDA指南要求：★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在平均結(jié)果的10%范圍內(nèi)★所有樣品RSD≤5.0%內(nèi)控可接受標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)產(chǎn)品不同可不同）★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在平均結(jié)果的10%范圍內(nèi)★平均結(jié)果應(yīng)在理論結(jié)果的10%范圍內(nèi)★所有樣品RSD≤4.0%123總混---混合均勻度混合均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)33總混---混合均勻度測定結(jié)果與可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，可得到3個(gè)混合時(shí)間點(diǎn)顆?；旌暇鶆蚨榷剂己谩４_定的混合時(shí)間為12min。批號(hào)混合時(shí)間混合均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受標(biāo)準(zhǔn)平均±10%理論值10%≤4.0%結(jié)論符合符合符合結(jié)果實(shí)例124總混---混合均勻度批號(hào)混合混合均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均總混---混合均勻度物料轉(zhuǎn)移的影響從測定數(shù)據(jù)看，物料從方形料桶轉(zhuǎn)移到圓形料桶對(duì)含量沒有明顯影響。（轉(zhuǎn)移到圓形原因是為了適應(yīng)壓片機(jī)要求）批號(hào)料桶主藥含量結(jié)果樣品數(shù)上中下平均RSDRSD※0501001110---100.80.701.0723100.199.198.499.20.86125總混---混合均勻度物料轉(zhuǎn)移的影響主藥含量結(jié)果樣品數(shù)上中下平試壓片—硬度的確定實(shí)施方法：改變壓片壓為20KN→25KN→30KN→35KN,得到不同硬度的片劑，分別測定脆碎度、崩解時(shí)限和溶出度。結(jié)果：★片劑硬度在9kg以上時(shí)脆碎度在0.1%以下★9~20kg硬度之間，崩解時(shí)限在10min以下★9~20kg硬度之間，溶出度無明顯差異硬度控制標(biāo)準(zhǔn)：10~20kg126試壓片—硬度的確定實(shí)施方法：36壓片—含量均勻度壓片步驟主要關(guān)注的項(xiàng)目是含量均勻度實(shí)施方法：按壓片時(shí)間分布，確定至少20個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)取7片，測定3片含量（4片備用）取樣示意圖：

127壓片—含量均勻度壓片步驟主要關(guān)注的項(xiàng)目是含量均勻度37壓片—含量均勻度含量均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)（樣品數(shù)n≥60)FDA指南要求★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值75.0～125.0%★每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0～110.0%★所有樣品RSD≤4.0%內(nèi)控可接受標(biāo)準(zhǔn)★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值85.0～115.0%★每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0～110.0%★所有樣品RSD≤4.0%128壓片—含量均勻度含量均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)（樣品數(shù)n≥60)38壓片—含量均勻度FDA指南另規(guī)定：如果n≥60個(gè)樣品的測定結(jié)果不能符合，測應(yīng)測定全部n≥140個(gè)樣品的含量，如符合以下標(biāo)準(zhǔn)，也認(rèn)為通過，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下：★單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值75.0～125.0%★每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0～110.0%★所有樣品RSD≤6.0%至少60個(gè)樣品測定通過的稱ReadilyPass至少140個(gè)樣品測定通過的稱MarginallyPass129壓片—含量均勻度FDA指南另規(guī)定：39壓片--含量均勻度結(jié)果實(shí)例批號(hào)含量均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受標(biāo)準(zhǔn)單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值85.0～115.0%每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0～110.0%所有樣品RSD≤4.0%結(jié)論符合符合130壓片--含量均勻度結(jié)果實(shí)例批號(hào)含量均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平8.定義取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn)這部分也是方案的核心內(nèi)容。前面關(guān)鍵步驟也提到了取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn),這里就不再重復(fù),只簡單提一下主要工藝步驟控制項(xiàng)目。制粒和干燥:LOD(干燥失重)堆密度、粒徑分布總混：混合均勻度、堆密度、粒徑分布、料桶轉(zhuǎn)移含量影響試壓片：性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度壓片：性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度、含量均勻度、含量1318.定義取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn)這部分也是方案的核心內(nèi)容。前面關(guān)9.工藝放大研究報(bào)告及時(shí)收集生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)，撰寫報(bào)告。在工藝放大研究中可能出現(xiàn)不同的問題，因此工藝放大研究比較靈活，可能隨時(shí)根據(jù)研究結(jié)果調(diào)整研究內(nèi)容。一旦工藝放大研究完成，處方和工藝就確定下來了，研發(fā)過程也基本結(jié)束?？梢陨a(chǎn)臨床樣品進(jìn)行臨床或生物等效性實(shí)驗(yàn)，其要求基本上往工藝驗(yàn)證上面靠了。應(yīng)盡量避免在臨床或生物等效性樣品生產(chǎn)后更改處方和工藝，否則需要大量數(shù)據(jù)來支持更改甚至是重新進(jìn)行臨床和生物等效性實(shí)驗(yàn)。1329.工藝放大研究報(bào)告及時(shí)收集生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)，第三部分PartⅢ工藝驗(yàn)證ProcessValidation13343產(chǎn)品質(zhì)量的來源★合理的處方工藝設(shè)計(jì)---產(chǎn)品研發(fā)◎藥物在設(shè)計(jì)的時(shí)候就要考慮藥物安全性、有效性、可生產(chǎn)性、穩(wěn)定性等問題?！蛩幬锾幏焦に囈坏┐_定，很多情況下并沒有足夠的時(shí)間精力和機(jī)會(huì)去更改。◎在科學(xué)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上篩選出的處方工藝，更容易找出生產(chǎn)問題的原因并加以解決?！飮?yán)格的生產(chǎn)過程控制---工藝驗(yàn)證◎工藝驗(yàn)證確定生產(chǎn)過程中合理的項(xiàng)目控制及可接受標(biāo)準(zhǔn)。134產(chǎn)品質(zhì)量的來源★合理的處方工藝設(shè)計(jì)---產(chǎn)品研發(fā)44工藝驗(yàn)證的定義和分類工藝驗(yàn)證：指能夠很好在確保特定的工藝始終如一的生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品的證明文件。分類：前驗(yàn)證：前驗(yàn)證是指新工藝、新產(chǎn)品、新設(shè)備等在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。同步性驗(yàn)證：同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。再驗(yàn)證：再驗(yàn)證是指對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料等，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn)證。135工藝驗(yàn)證的定義和分類工藝驗(yàn)證：45同步性驗(yàn)證的適用范圍和優(yōu)點(diǎn)適用范圍：?生產(chǎn)工藝監(jiān)控較充分，有完善的取樣計(jì)劃?對(duì)驗(yàn)證有較大成功的把握?有較高素質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的實(shí)施人員?有經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法優(yōu)點(diǎn)：?可以得到合格的產(chǎn)品?可以得到驗(yàn)證的結(jié)果目前華海藥業(yè)新產(chǎn)品均采用同步性驗(yàn)證的驗(yàn)證方式。136同步性驗(yàn)證的適用范圍和優(yōu)點(diǎn)適用范圍：46同步性工藝驗(yàn)證實(shí)施的條件?制劑廠房已經(jīng)完成驗(yàn)證?生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)完成驗(yàn)證（DQ、IQ、OQ、等）?水、電、氣等已經(jīng)完成驗(yàn)證?放大研究已完成，工藝有較大把握?物料已完成供應(yīng)商確認(rèn)?物料已檢驗(yàn)并放行?分析方法驗(yàn)證報(bào)告已批準(zhǔn)?原輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已批準(zhǔn)?中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已批準(zhǔn)?工藝規(guī)程、批記錄已批準(zhǔn)?驗(yàn)證方案和記錄已批準(zhǔn)137同步性工藝驗(yàn)證實(shí)施的條件?制劑廠房已經(jīng)完成驗(yàn)證47工藝驗(yàn)證的一般步驟?確定驗(yàn)證項(xiàng)目?確定驗(yàn)證小組?制訂驗(yàn)證方案?組織實(shí)施驗(yàn)證?撰寫驗(yàn)證報(bào)告?驗(yàn)證文件管理?投入正常生產(chǎn)138工藝驗(yàn)證的一般步驟?確定驗(yàn)證項(xiàng)目48工藝驗(yàn)證的目的?證明工藝的可靠性?證明工藝的可重復(fù)性?證明工藝的可控性?GMP法規(guī)的要求?避免或減少企業(yè)經(jīng)濟(jì)損失以保證確定的處方工藝能始終如一的生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。139工藝驗(yàn)證的目的?證明工藝的可靠性49工藝驗(yàn)證的注意事項(xiàng)?至少連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次以證明其可重復(fù)性?任何方案的更改應(yīng)理由充分并得到批準(zhǔn)?中試與車間設(shè)備原理相同有利于工藝驗(yàn)證成功?任何偏差的失敗都應(yīng)得到調(diào)查?不得在工藝驗(yàn)證時(shí)優(yōu)選工藝參數(shù)?工藝驗(yàn)證一般同時(shí)伴隨清洗驗(yàn)證?應(yīng)比正常生產(chǎn)有更充分的取樣?驗(yàn)證記錄應(yīng)與批生產(chǎn)記錄區(qū)分開，無須交叉---驗(yàn)證記錄側(cè)重取樣及結(jié)果的記錄---批生產(chǎn)記錄側(cè)重生產(chǎn)操作記錄及正常生產(chǎn)的取樣記錄140工藝驗(yàn)證的注意事項(xiàng)?至少連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次以證明其可重復(fù)性5工藝驗(yàn)證的實(shí)例介紹除了剛剛提到的工藝驗(yàn)證的實(shí)施前提和一些注意事項(xiàng)，其實(shí)工藝驗(yàn)證的核心內(nèi)容與前面的工藝放大研究是相似的。工藝的控制、驗(yàn)證項(xiàng)目的設(shè)定和可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定仍然是最關(guān)鍵的內(nèi)容。下面以一個(gè)國內(nèi)固體制劑的工藝驗(yàn)證為例來交流一下其驗(yàn)證的過程和內(nèi)容。目的、背景、各部門職責(zé)、批次批量、處方工藝和流程圖、設(shè)備等內(nèi)容前面已有介紹，大同小異，不再一一重復(fù)。141工藝驗(yàn)證的實(shí)例介紹除了剛剛提到的工藝驗(yàn)證的實(shí)施前提工藝驗(yàn)證的背景簡單介紹一下該產(chǎn)品驗(yàn)證前的一些背景情況。該固體制劑，在工藝驗(yàn)證前已經(jīng)在制劑中試車間進(jìn)行了兩批5萬片（9kg）的工藝放大研究，初步摸索了放大過程中黏合劑用量范圍及工藝參數(shù)，并證實(shí)混合10min和20min都滿足混合均勻度的要求，片劑各項(xiàng)指標(biāo)均能達(dá)到要求。以原研藥做對(duì)照，同時(shí)進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，顯示與原藥具有相似的雜質(zhì)控制趨勢。并且制劑中試車間和制劑生產(chǎn)車間關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的廠家相同，只是大小型號(hào)不同，因此對(duì)車間該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證有較大成功的把握。各項(xiàng)準(zhǔn)備工作就緒。142工藝驗(yàn)證的背景簡單介紹一下該產(chǎn)品驗(yàn)證前的一些背景情況。52工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因輔料干燥收率驗(yàn)證原因：該制劑對(duì)使用的主要填充劑先進(jìn)行干燥，然后與API一起濕法制粒，輔料收率太低會(huì)導(dǎo)致顆粒含量偏差理論值較大，不利于正常壓片生產(chǎn)的控制。驗(yàn)證要求：≥97%制訂依據(jù)：考慮到成品含量范圍為90.0~110.0%，填充劑收率在97%以上基本上不會(huì)對(duì)顆粒和成品含量有大的影響。143工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因輔料干燥收率53工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因干顆粒LOD（干燥失重）驗(yàn)證原因：顆粒水分，對(duì)壓片和成品穩(wěn)定性有較大影響。驗(yàn)證要求：LOD≤3.0%制訂依據(jù)：干燥失重在3.0%以下有以往穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。超過3.0%的顆粒水分穩(wěn)定性沒有充分的保證。?顆粒堆密度和粒徑分布在工藝過程中需要測定，記錄下來作為參考數(shù)據(jù)。144工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因干顆粒LOD（干燥失重）54工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因混合均勻度驗(yàn)證原因：混合均勻度是成品均勻度的重要保證。在混合5min、10min、15min分別取樣10個(gè)點(diǎn)驗(yàn)證混合均勻度。驗(yàn)證要求：?單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在平均結(jié)果的10%范圍內(nèi)?平均結(jié)果應(yīng)在理論結(jié)果的10%范圍內(nèi)?所有樣品RSD≤4.0%

制訂依據(jù)：參考FDA指南要求制訂內(nèi)控驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)。145工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因混合均勻度55工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑厚度驗(yàn)證原因：片劑厚度影響雙鋁包裝的順利性。驗(yàn)證要求：3.45±0.15mm制訂依據(jù)：結(jié)合包裝模具要求及片劑實(shí)際厚度綜合制訂。146工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑厚度56工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑溶出度驗(yàn)證原因：在壓片過程中分次取樣，混合后隨機(jī)取樣測定。驗(yàn)證片劑溶出的符合性。驗(yàn)證要求：規(guī)定溶出條件下每片溶出≥85%制訂依據(jù)：該抗高血壓制劑屬于易溶于水的藥物，因此未測定溶出曲線，而以溶出度代替，并根據(jù)成品溶出度要求制訂驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)。147工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑溶出度57工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑含量均勻度驗(yàn)證原因：該抗高血壓制劑屬于CP2005要求測定含量均勻度的片劑，因此在壓片開始、中間、結(jié)束3個(gè)階段分別取樣測定含量均勻度，證實(shí)在整個(gè)壓片過程中含量均勻度符合要求。驗(yàn)證要求：A+1.80S≤15.0制訂依據(jù)：根據(jù)CP2005附錄對(duì)含量均勻度的要求制訂。148工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑含量均勻度58工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑雜質(zhì)驗(yàn)證