臨床藥理學(xué)-藥動(dòng)學(xué)概述201008課件

藥動(dòng)學(xué)概述

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部鄒穎主要內(nèi)容：藥動(dòng)學(xué)定義、應(yīng)用藥物的體內(nèi)過程藥動(dòng)學(xué)相關(guān)基本概念藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics)

應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科。應(yīng)用藥物的體內(nèi)過程吸收分布代謝排泄血液循環(huán)吸收排泄組織分布代謝藥物的吸收速率受很多因素影響，包括:藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)類型藥物的理化性質(zhì)給藥途徑胃腸道pH環(huán)境胃排空速率首過效應(yīng)等影響口服藥物吸收的生理因素胃腸道pH值胃排空速率首過效應(yīng)食物的影響

胃腸道pH

消化道不同的pH下，藥物的解離狀態(tài)不同，影響藥物的吸收弱酸藥物主要在胃吸收弱堿藥物主要在小腸吸收水和食物餐后pH顯著疾病十二指腸潰瘍pH藥物組胺pH

阿托品類、阿司匹林抑制胃酸分泌胃排空速率藥物從胃幽門排至小腸上部的速度胃排空速率決定了藥物到達(dá)腸道的速度，對藥物的起效快慢，藥效強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間有顯著影響主要受胃內(nèi)容物影響食物的組成

粘度滲透壓主動(dòng)吸收的藥物，如VB2

被動(dòng)吸收的藥物胃排空速度減慢FirstPassEffect首過效應(yīng)：透過胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈入肝后，在肝藥酶的作用下藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化。藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為“肝首過效應(yīng)”臨床上受首過效應(yīng)影響較大，而且明顯降低生物利用度的藥物主要有硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘靈、利他靈、嗎啡、度冷丁。阿司匹林、及可的松等食物的影響食物不僅能改變胃排空速率而影響吸收，而且由于其他多種因素對藥物的吸收產(chǎn)生不同程度、不同性質(zhì)的影響.延緩或減少藥物吸收食物消耗胃腸內(nèi)水分,使胃腸黏液減少,使藥物的崩解、溶出減慢。如：空腹服用對乙酰氨基酚，tmax為20

min；

早飯后服用對乙酰氨基酚，tmax為2

h；食物可減慢苯巴比妥的吸收而使其不能起到催眠作用促進(jìn)藥物的吸收脂肪類食物具有促進(jìn)膽汁分泌的作用，膽汁中的膽酸可增加難溶性藥物的溶解度而促進(jìn)其吸收。如：服用灰黃霉素的同時(shí)進(jìn)食高脂肪或高蛋白食物，前者的血藥濃度3μg/ml，而后者僅為0.6μg/ml一些食物和飲料能對藥物吸收產(chǎn)生特殊的影響如：柚汁對口服藥物的吸收有廣泛影響，可使苯二氮唑類、鈣拮抗劑和抗組胺藥特菲那汀的吸收總量增加3~6倍。分布（distribution）藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)之后，向各個(gè)組織和臟器的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。分布的影響因素血液循環(huán)血液循環(huán)好的器官和組織藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度和轉(zhuǎn)運(yùn)量相應(yīng)較大。血管通透性大多數(shù)藥物以被動(dòng)擴(kuò)散方式透過毛細(xì)血管壁，小分子的水溶性藥物可通過微孔轉(zhuǎn)運(yùn)。分子量增大時(shí)，膜孔透過性變小。血漿蛋白結(jié)合率只有游離型藥物才能從血液向組織轉(zhuǎn)運(yùn)血漿蛋白結(jié)合率=結(jié)合型藥物的濃度/總濃度×100%組織蓄積藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生非特異結(jié)合，長期連續(xù)用藥后，使組織中藥物濃度有逐漸升高的趨勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積。0.9〈血漿蛋白結(jié)合率〈0.2高度結(jié)合低度結(jié)合血腦屏障組織學(xué)基礎(chǔ):腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，內(nèi)皮細(xì)胞之間無間隙，且毛細(xì)血管外表面幾乎均為星型膠質(zhì)細(xì)胞包圍藥理學(xué)意義：保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其具有更加穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境，免受血中有害物質(zhì)的侵害。胎盤屏障與一般毛細(xì)血管無顯著差別不能保證胎兒免遭外源性化合物的影響代謝（metabolism）

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，在酶及體液作用下，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的改變，稱為藥物的代謝。后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加類型：

Ⅰ相反應(yīng)：氧化還原水解，極性增加

Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，極性進(jìn)一步增加代謝的影響因素年齡：胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性低，對藥物敏感；老年人的代謝功能也會降低。遺傳差異病理狀態(tài)：肝炎患者藥物誘導(dǎo)和抑制：

誘導(dǎo)劑---苯妥英鈉、卡馬西平、利福平

抑制劑---氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼排泄（elimination）藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。藥物的排泄途徑腎排泄腎臟是最重要的排泄器官膽汁排泄其它途徑

腎排泄：腎小球?yàn)V過分子量小于兩萬腎小管主動(dòng)分泌（弱酸和弱堿）

兩個(gè)系統(tǒng)均為非特異性，可發(fā)生競爭性抑制。如丙磺舒（酸性藥物）可能抑制其他酸性藥物，如青霉素被動(dòng)重吸收腎小管是脂類屏障，尿液的pH影響藥物的重吸收。如應(yīng)用碳酸氫鈉后，堿化尿液，促進(jìn)苯巴比妥等酸性藥物的排泄。A=濾過B=重吸收C=主動(dòng)分泌膽汁排泄：肝腸循環(huán)：有些藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。藥動(dòng)學(xué)基本概念房室模型速率過程藥動(dòng)學(xué)參數(shù)一室模型二室模型多室模型房室模型(compartmentmodel)

按照藥物在體內(nèi)配置的速度差異，將機(jī)體模擬為不同隔室的組合中央室周邊室1周邊室2吸收消除一室模型藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速向各組織器官分布，很快在血液和各組織臟器間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡

BODYBODY二室模型藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過程一級過程dC/dt=kC

恒比消除

零級過程dC/dt=k恒量消除

米-曼氏速率過程Vm：最大速率Km：米－曼常數(shù)低濃度，一級過程高濃度，零級過程藥動(dòng)學(xué)參數(shù)速率常數(shù)生物半衰期藥－時(shí)曲線Cmax、tmax藥－時(shí)曲線下面積表觀分布容積清除率穩(wěn)態(tài)血藥濃度速率常數(shù)dX/dt=kXnka：吸收速率常數(shù)

k：總消除速率常數(shù)

ke：腎排泄速率常數(shù)

k12：從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù)

k21：從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù)

K10：藥物從中央室消除的一級消除速率常數(shù)n＝1時(shí)，k為一級速率常數(shù)n＝0時(shí)，k為零級速率常數(shù)k中央室周邊室kak12k21二室模型生物半衰期（t1/2）包括吸收半衰期（t1/2Ka）、分布半衰期（t1/2α）和消除半衰期（t1/2）消除半衰期體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間，其長短可反映體內(nèi)藥物消除速度。

C0t1/2t1/2tCC0/2C0/4一級過程：t1/2為常數(shù)非線性過程：t1/2隨劑型、給藥方法而變生理、病理差異可導(dǎo)致t1/2變化藥－時(shí)曲線

以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥物的一些特征數(shù)量（如體內(nèi)藥量、血藥濃度、尿藥排泄速度、累計(jì)尿藥量等）為縱坐標(biāo)作出的各種曲線。若縱坐標(biāo)取對數(shù)時(shí)作出的圖，稱為半對數(shù)曲線。tlgC

tCCmax、tmax口服給藥形成的曲線是由迅速上升的以吸收為主的吸收相和緩慢下降的以消除為主的消除相兩部分組成。CttmaxCmax峰濃度達(dá)峰時(shí)間藥-時(shí)曲線下面積（AUC）

AUC0

指藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除這一段時(shí)間的藥－時(shí)曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。

AUC0t

梯形法總面積＝各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和AUC0n=(1/2)(C0+C1)(t1-t0)+(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+

+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)ctc0c1積分法一級過程表觀分布容積（Vd

）

假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體液中以血藥濃度均勻分布時(shí)，藥物分布所需要的空間X:體內(nèi)藥物量C:血藥濃度Vd反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。水溶性或極性大的D親脂性D清除率（Cl）

單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除。穩(wěn)態(tài)血藥濃度（