糖尿病的口服降糖藥治療

關(guān)于糖尿病的口服降糖藥治療第1頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五

口服降糖藥物是糖尿病防治的重要組成部分。

臨床實(shí)踐證明:

單純飲食和運(yùn)動(dòng)療法僅對(duì)少部分的2型糖尿病患者發(fā)病初期有效。大部分(約占90%以上)的2型糖尿病患者是需用藥物治療的。第2頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五口服降糖藥

1磺脲類藥物。

2雙胍類藥物。

3α-葡萄糖苷酶抑制劑。

4餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（列奈類藥物）。

5胰島素增敏劑。

6中藥。第3頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五

降糖藥物的發(fā)展史20世紀(jì)20年代胰島素50年代磺脲類50年代雙胍類70年代α-糖苷酶抑制劑80年代噻唑烷二酮衍生物90年代非磺脲類胰島素促分泌劑21世紀(jì)

DPPⅣ抑制劑

GLP-1類似物第4頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五磺脲類降糖藥第5頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五磺脲類藥物的歷史

1942年法國(guó)人Jambon發(fā)現(xiàn)傷寒患者在接受磺胺類藥物治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)。

1955年，F(xiàn)anke和Fuchs報(bào)導(dǎo)一種磺胺衍生物對(duì)氨苯磺酰丁脲既有抗菌作用，又有降糖作用。

1956年，改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，甲基代替苯環(huán)上的氨基，制成了第一代磺脲類藥物，甲磺丁脲（D860）。第6頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五磺脲類藥物作用機(jī)制

1刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素。通過與胰島β細(xì)胞膜上磺脲類受體(SUR)結(jié)合,關(guān)閉KATP,細(xì)胞膜去極化,從而促使胰島素分泌。故降糖作用有賴于上存在相當(dāng)數(shù)量有功能的胰島β細(xì)胞。

2胰外降糖作用如減少肝糖輸出，增加胰島素敏感性。改善胰島素受體和（或）受體后缺陷，增強(qiáng)靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。第7頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五磺脲類藥物的作用機(jī)制SUR與?細(xì)胞胰島素受體結(jié)合后促進(jìn)胰島素釋放。改善胰島素分泌的第一時(shí)相。時(shí)間胰島素601201800進(jìn)食正常人胰島素分泌模式第一時(shí)相第二時(shí)相第8頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五糖尿病人的胰島素分泌模式時(shí)間(分）胰島素060120180正常人2型糖尿病1型糖尿病進(jìn)食第9頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五適應(yīng)癥主要應(yīng)用于有一定胰島功能的2型糖尿病。第10頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五磺脲類禁忌癥

11型糖尿病。

2糖尿病急性并發(fā)癥如DKA等。

3肝腎功能衰竭者。

4妊娠期糖尿病及糖尿病合并妊娠。

5磺脲類藥物過敏者。

第11頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五磺脲類藥物副作用

1低血糖反應(yīng)特別是優(yōu)降糖。

2其他（1）過敏反應(yīng)。（2）血液系統(tǒng)表現(xiàn)如白細(xì)胞減少。（3）肝功損害。(4)胃腸道反應(yīng)。第12頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五常用磺脲類藥物及特點(diǎn)第一代甲磺丙脲（D860）與氯磺丙脲，降糖作用弱且副作用多，已基本淘汰。第13頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五第二代磺脲類

1優(yōu)降糖格列本脲特點(diǎn)：（1）降糖作用強(qiáng)大持久。（2）易引起低血糖。故60歲以上的老年人慎用。劑量與用法:2.5mg*100,最大量15mg/d。第14頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五2格列吡嗪商品名迪沙片、美吡達(dá)等。特點(diǎn)：（1）降糖作用強(qiáng)，僅次于優(yōu)降糖。（2）吸收迅速，起效快。（3）低血糖發(fā)生率較低。（4）具有抑制血小板聚集，降血脂作用。劑量與用法：最大量30mg/d,2-3次服用第15頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五3糖適平格列喹酮特點(diǎn)：

(1)降糖作用弱，半衰期短，低血糖發(fā)生率低。（2）95%從肝臟代謝，5%從腎臟代謝，是糖尿病腎病的首選口服降糖藥。劑量與用法：30mg/片，最大量180mg/d，分三次服用。第16頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五4達(dá)美康格列奇特特點(diǎn)：（1）降糖作用緩和，低血糖發(fā)生率低，適用于老年人。（2）半衰期較長(zhǎng)，屬中長(zhǎng)效。（3）具有抑制血小板聚集，降低血粘度，降血脂作用。劑量與用法：80mg/片，最大量320mg/d,分2-3次服用。第17頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五第三代磺脲類藥物主要是格列美脲，2mg/片，最大量8mg/片。與第二代相比有以下特點(diǎn)：

1除刺激胰島分泌胰島素外，胰外降糖作用明顯增強(qiáng)，如增強(qiáng)胰島素敏感性。

2降糖作用強(qiáng)，長(zhǎng)效，每日一次口服即可，方便。第18頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五磺脲類藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)

1一般不同時(shí)應(yīng)用2種以上磺脲類藥物。

2當(dāng)一種藥物達(dá)最大量時(shí)，不應(yīng)再增加劑量。

3一般選藥原則（1）糖尿病腎病首選糖適平。（2）老年人最好選用作用緩和的藥物。（3）經(jīng)濟(jì)條件差，年齡<60歲，且肝腎功能正常者，可應(yīng)用優(yōu)降糖，效強(qiáng)價(jià)廉。（4）其他情況選用任意一種均可。第19頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五雙胍類降糖藥第20頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五雙胍類藥物的歷史1918年：科學(xué)家從FrenchLilac中提取了胍類物質(zhì)，但因?yàn)楦味拘蕴蠖鵁o法在臨床使用。

1920~1950：許多的胍類衍生物相繼被合成出來，先后開發(fā)了苯乙雙胍、丁雙胍和二甲雙胍，但因恰逢胰島素的出現(xiàn)，影響了雙胍類制劑的應(yīng)用。

1957年：二甲雙胍首次在臨床上使用，人類與糖尿病抗?fàn)幍臍v史翻開了嶄新的一頁。第21頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五雙胍類藥物的歷史1968年：美國(guó)大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計(jì)劃（UGDP）：雙胍類中的苯乙雙胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年：苯乙雙胍因?yàn)榕c乳酸酸中毒有關(guān)而在美國(guó)被撤離市場(chǎng)。1995年：經(jīng)重新評(píng)價(jià)后，二甲雙胍在美國(guó)批準(zhǔn)上市。1998年：英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲雙胍是唯一可以降低大血管并發(fā)癥的降糖藥物，并能降低2型糖尿病并發(fā)癥及死亡率。第22頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五雙胍類藥物的歷史2004年：歐盟批準(zhǔn)二甲雙胍用于10歲以上兒童2型糖尿病的治療。2005年：IDF指南明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石。

2007年：ADA指南：生活方式干預(yù)的同時(shí)應(yīng)用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線治療藥物并貫穿治療全程。

經(jīng)過五十年的風(fēng)雨洗禮后，二甲雙胍作為2型糖尿病的一線及全程用藥的卓越地位已為世人所矚目。

第23頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五作用機(jī)理

1抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收。

2增加周圍組織對(duì)葡萄糖的利用。

3抑制糖異生和肝糖輸出。

4增加胰島素的敏感性。

5具有降血脂作用。第24頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五適應(yīng)癥

12型糖尿病，特別適用于超重和肥胖者。

21型糖尿病胰島素治療的輔助治療。第25頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五禁忌癥

1肝腎功能不全。

2全身缺氧狀況，如呼吸衰竭，心衰等。

3糖尿病急性并發(fā)癥。

4妊娠和哺乳。

5嚴(yán)重的創(chuàng)傷和大手術(shù)。第26頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五副作用

1胃腸道反應(yīng)。

2乳酸酸中毒。第27頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五常用雙胍類藥物

1二甲雙胍是目前國(guó)內(nèi)外唯一廣泛應(yīng)用的雙胍類藥物。

0.25/片，最大量1.5/日，分三次服用。

2苯乙雙胍（降糖靈）胃腸道反應(yīng)重，乳酸酸中毒發(fā)生率高，國(guó)外已淘汰。25mg/片，最大量150mg/d，分三次服用。

第28頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五α-葡萄糖苷酶抑制劑第29頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五作用機(jī)理

α-葡萄糖苷酶抑制劑淀粉酶雙糖酶淀粉雙糖葡萄糖麥芽糖異麥芽糖

抑制抑制第30頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五作用機(jī)理α-糖苷酶抑制劑的作用部位在小腸上段，它通過可逆性地抑制腸系膜刷狀緣的α-糖苷酶，延緩α-糖苷酶將多糖（如淀粉、寡糖等）分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，降低餐后血糖。第31頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五常用藥物

1阿卡波糖：拜糖平和卡博平，50mg/片，最大量300mg/d，分3次服用，與第1口飯嚼服。主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程。

2伏格列波糖和米格列醇：選擇性地抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶），使雙糖分解為單糖的過程受阻。倍欣：日本產(chǎn)0.2mg/片，最大量0.6mg/d。第32頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五適應(yīng)癥

12型糖尿病，特別適用于超重和肥胖者。

21型糖尿病胰島素治療的輔助治療。

3IGT患者。

第33頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五禁忌癥

1嚴(yán)重的胃腸道疾病及胃腸功能紊亂。

2妊娠及哺乳。第34頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五副作用主要是胃腸道反應(yīng)，原因：未被分解的碳水化合物被細(xì)菌分解產(chǎn)氣。故從小劑量開始逐漸增加劑量，以減少副作用。第35頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（列奈類藥物）第36頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五作用機(jī)理與磺脲類藥物一樣，主要是刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，但作用位點(diǎn)不同。故其適應(yīng)癥與禁忌癥基本同磺脲類藥物。第37頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五該類藥物的特點(diǎn)

1作用快、排泄快，半衰期短，模擬生理性的餐后胰島素分泌。

2低血糖發(fā)生率很低。

392%膽道排泄，糖尿病腎病可首選。

4服藥方便，進(jìn)餐服藥，靈活方便。第38頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五常用藥物

1瑞格列奈諾合龍（丹麥諾和諾德）：0.5mg/片；1mg/片；2mg/片。孚來迪（國(guó)產(chǎn)）：0.5mg/片。

2那格列奈30mg/片；60mg/片第39頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類或格列喹酮類第40頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五作用機(jī)制胰島素抵抗:是2型糖尿病患者的主要發(fā)病機(jī)制，特別是肥胖和超重者尤為明顯。胰島素增敏劑:TZD是第一個(gè)針對(duì)胰島素抵抗而發(fā)明的藥物。

第41頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五作用機(jī)制

降糖機(jī)制：TZD作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γPPARγ，TZD與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。改善脂質(zhì)代謝：降低TG、FFA、LDL-C、、VLDL-C和升高HDL-C，主要機(jī)制為抑制肝臟合成TG和促進(jìn)外周組織清除TG。第42頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五作用機(jī)制抗氧化作用：抑制脂質(zhì)過氧化，防止LDL的氧化修飾，降低過氧化脂質(zhì)形成。降血壓作用：降低胰島素抵抗性和高胰島素血癥，可能對(duì)胰島素抵抗綜合征高血壓的發(fā)生有治療作用。防治大血管病變：除以上調(diào)脂、抗氧化、降血壓作用外，尚發(fā)現(xiàn)可抑制血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和內(nèi)膜增殖，因而可能有益于防止動(dòng)脈粥樣硬化和大血管病變。第43頁，共50頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)7分，星期五常用藥物：

1羅格列酮：進(jìn)口：法國(guó)施維亞藥廠文迪亞，國(guó)內(nèi)：有多家藥廠生產(chǎn)劑型：2mg/片；4mg/片每日一次。

2吡格列酮國(guó)內(nèi)外多家藥廠生產(chǎn)

15mg/片；30mg/片。每日一次。第44