2022年醫(yī)學(xué)專題-第八章-染色體病和遺傳性代謝病

染色體病和遺傳(yíchuán)代謝病

第一頁，共五十一頁。染色體病一、了解染色體畸變類型(lèixíng)、病因和預(yù)防。二、掌握21一三體綜合征本征的臨床特征及診斷第二頁，共五十一頁。第一節(jié)

概述(ɡàishù)

遺傳性疾病是由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變(gǎibiàn)所導(dǎo)致的疾病。第三頁，共五十一頁。遺傳病的分類(fēnlèi)

根據(jù)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能改變的不同，可將遺傳病分為五類：1．染色體病

染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，造成許多基因物質(zhì)的缺失而引起的疾病(jíbìng)。2.單基因遺傳病

種類極多，在一對基因中只要有一個致病基因存在就能表現(xiàn)性狀稱顯性基因，一對基因需2個基因同時存在病變時才能表現(xiàn)性狀稱隱性基因。

第四頁，共五十一頁。單基因(jīyīn)遺傳病可進(jìn)一步分為以下5類遺傳方式：①常染色體顯性遺傳(yíchuán)

父母一方有病，子女有50％風(fēng)險率；父母雙方有病，子女有75％風(fēng)險率；男女發(fā)病機(jī)會均等。②常染色體隱性遺傳

家系特點：父母只帶1個致病隱性基因，患者為純合子，同胞中25%發(fā)病，25%正常，50%為攜帶者。近親婚配發(fā)病率增高。③X連鎖隱性遺傳

家系特點：男性患者與正常女性婚配，男性都正常，女性都是攜帶者；女性攜帶者與正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%為攜帶者。

④X連鎖顯性遺傳

家系特點：患者雙親之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，50%為患者。女性患者病情較輕。⑤Y連鎖遺傳Y連鎖遺傳致病基因位于Y染色體上。第五頁，共五十一頁。3.多基因遺傳病

疾病由多對基因共同作用，基因的總效應(yīng)和加上環(huán)境因素的影響，決定了個體的性狀。例如2型糖尿病、高血壓等。4.線粒體病

按母系遺傳，與脂肪酸氧化障礙、呼吸鏈酶缺陷、特殊類型的糖尿病等有關(guān)。5.基因組印記

基因根據(jù)來源親代的不同(bùtónɡ)而有不同(bùtónɡ)的表達(dá)，活性隨親源而改變，兩條染色體如皆來自父源或母源則有不同(bùtónɡ)的表現(xiàn)形式。第六頁，共五十一頁。遺傳性疾病的診斷(zhěnduàn)和預(yù)防遺傳性疾病的診斷：1．病史2．母親妊娠史，孕期用藥(yònɡyào)史及病史3．家族史4．體格檢查5．實驗室檢查

染色體核型分析、生物化學(xué)檢查、基因診斷第七頁，共五十一頁。遺傳性疾病(jíbìng)的預(yù)防一級預(yù)防——防止出生缺陷發(fā)生

以婚前檢查以及孕期(yùnqī)保健為中心，包括合理營養(yǎng)，預(yù)防感染，謹(jǐn)慎用藥，戒煙戒酒，避免放射線照射及接觸同位素，減少環(huán)境污染，避免高齡生育；普遍開展生殖健康教育、遺傳咨詢。第八頁，共五十一頁。

二級預(yù)防——減少出生缺陷兒出生對一級預(yù)防的補充，對孕早期疑有接觸不良因素的婦女，進(jìn)行必要(bìyào)的產(chǎn)前診斷檢查，一旦確診，則及時處理，減少出生缺陷兒的出生。產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷：方法有早期絨毛活檢、羊膜囊穿刺、Ｂ超檢查、母血生化測定等。第九頁，共五十一頁。

三級預(yù)防——出生缺陷的治療新生兒群體疾病普查。疑有先天性疾病的，出生后即盡可能利用血生化檢查或染色體分析，作出遺傳病的早期診斷(zhěnduàn)，及時的內(nèi)科、外科治療。第十頁，共五十一頁。第二節(jié)

染色體病由各種原因引起的染色體的數(shù)目或/和結(jié)構(gòu)異常的疾病，常造成機(jī)體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)的功能障礙臨床特征常染色體病共同的特征為:①生長發(fā)育遲緩；②智能(zhìnénɡ)發(fā)育落后；③多發(fā)性先天畸形:內(nèi)臟畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮膚紋理改變第十一頁，共五十一頁。染色體畸變類型及特點：染色體數(shù)目異常

減數(shù)分裂或有絲分裂不分離

導(dǎo)致單體(dāntǐ)病、三體病、多體病染色體結(jié)構(gòu)異常

缺失、重復(fù)、易位

環(huán)狀、等臂染色體第十二頁，共五十一頁。常見(chánɡjiàn)的染色體疾病常染色體病1-22號染色體畸變常見21-三體、18-三體、13-三體性染色體病占染色體病總數(shù)(zǒngshù)的1/3X和Y染色體的缺如或增多Turner綜合征，Klinefelter綜合征等第十三頁，共五十一頁。染色體核型分析(fēnxī)的指征在臨床上，若患者出現(xiàn)以下情況則需考慮進(jìn)行染色體核型分析檢查:①懷疑患有染色體病者；②有多種先天性畸形；③有明顯生長發(fā)育(fāyù)障礙或智能發(fā)育(fāyù)障礙；④性發(fā)育異?；虿蝗虎菰心改挲g過大、不孕或多次自然流產(chǎn)史；⑥有染色體畸變家族史

第十四頁，共五十一頁。21－三體綜合征(先天(xiāntiān)愚型)

Trisomy21Syndrome(Down’sSyndrome)第十五頁，共五十一頁。21-三體綜合征發(fā)生率

第21號染色體增加(zēngjiā)了一條，成三條

新生兒發(fā)生率為1:600～1:1000

我國每年增加患者約20,000例第十六頁，共五十一頁。21-三體綜合征的原因

環(huán)境因素影響配子的減數(shù)分裂(放射線、病毒感染、化學(xué)(huàxué)因素)

高齡產(chǎn)婦

遺傳因素；如染色體易位第十七頁，共五十一頁。21-三體綜合征的臨床(línchuánɡ)特征

特殊面容及體征

眼裂小、眼距寬、鼻梁塌陷、眼外側(cè)上斜、內(nèi)眥贅皮

外耳小、低位耳、舌外伸、頭小而圓、前囟大閉合延遲、通貫手

體格發(fā)育延遲

矮小、骨齡落后、關(guān)節(jié)松弛

智能發(fā)育障礙：最突出，最嚴(yán)重的表現(xiàn)(biǎoxiàn)

伴發(fā)其他畸形，如先心、甲低、白血病第十八頁，共五十一頁。第十九頁，共五十一頁。細(xì)胞(xìbāo)遺傳學(xué)診斷根據(jù)核型分析分為3型標(biāo)準(zhǔn)型：47，XX(XY)＋21占95％

減數(shù)分裂(jiǎnshùfēnliè)使染色體不分離所致易位型：多為羅伯遜易位，以13、14號染色體易位最常見嵌合體型：

正常與21三體細(xì)胞株混合，占2%～4%第二十頁，共五十一頁。標(biāo)準(zhǔn)型：47，XY，＋21第二十一頁，共五十一頁。診斷：臨床特點染色體核型分析(fēnxī)確診第二十二頁，共五十一頁。遺傳(yíchuán)咨詢對象：

母親年齡在35歲以上

已生育過先天愚型患兒或畸形死胎

有染色體畸變家族史

父母一方(yīfānɡ)系表型正常的平衡易位攜帶者

經(jīng)常接觸放射線或化學(xué)物質(zhì)的孕婦第二十三頁，共五十一頁。預(yù)防(yùfáng)

檢出染色體平衡(pínghéng)易位攜帶者

避免近親婚配

避免不良的環(huán)境因素

孕早期預(yù)防感染

產(chǎn)前診斷第二十四頁，共五十一頁。產(chǎn)前診斷和篩查對象：年齡>35歲孕婦、高危(ɡāowēi)胎兒方法：1.傳統(tǒng)：絨毛膜或羊水穿刺進(jìn)行染色體核型分析2.母體血清生化檢測：AFP/hCG/freeE3第二十五頁，共五十一頁。治療(zhìliáo)

尚無有效的治療方法

預(yù)防(yùfáng)感染

加強(qiáng)教育

伴發(fā)畸形者，手術(shù)矯正第二十六頁，共五十一頁。第三節(jié)

遺傳性代謝(dàixiè)病

概述遺傳性代謝病是由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等的缺陷，使機(jī)體的生化(shēnɡhuà)反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。遺傳性代謝病種類繁多，常見有400～500種，單一病種患病率較低，總體發(fā)病率較高、危害嚴(yán)重、診斷需測定代謝、酶活性或者進(jìn)行基因診斷

第二十七頁，共五十一頁。苯丙酮尿癥

Phenylketonuria第二十八頁，共五十一頁。[目的要求]一、了解苯丙酮尿癥的病因、遺傳方式和發(fā)病機(jī)制(jīzhì)。二、掌握苯丙酮尿癥的臨床表現(xiàn)、診斷及治療措施。第二十九頁，共五十一頁。概念(gàiniàn)發(fā)病率：我國為1/11000，北方高于南方遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病病因(bìngyīn)：苯丙氨酸羥化酶缺陷危害：嚴(yán)重的智能發(fā)育障礙可治疾?。盒柙缭\斷，早治療第三十頁，共五十一頁。苯丙酮尿癥的歷史(lìshǐ)(1)1934年挪威醫(yī)師Folling用FeCl3檢查智力障礙小兒,發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離(fēnlí)出苯丙酮酸。1938年Folling發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙氨酸濃度升高。1947年Jervis發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，PKU病人肝組織不能。第三十一頁，共五十一頁。苯丙酮尿癥的歷史(lìshǐ)(2)1953年德國醫(yī)師Bickel首先報道用低Phe奶方治療PKU獲得成功1963年美國Guthrie醫(yī)師首創(chuàng)(shǒuchuàng)細(xì)菌抑制法進(jìn)行新生兒篩查1976年Leeming發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美國Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羥化酶，為基因診斷和產(chǎn)前診斷開辟了道路。第三十二頁，共五十一頁。苯丙氨酸代謝(dàixiè)途徑苯丙氨酸

苯丙氨酸羥化酶

酪氨酸

BH4

甲狀腺素苯丙酮酸

苯乙酸多巴DHPRPTPSGTP-CH第三十三頁，共五十一頁。遺傳(yíchuán)方式常染色體隱性遺傳病苯丙氨酸羥化酶基因位于(wèiyú)第12

號染色體長臂2區(qū)2-4帶患兒的父母是疾病的攜帶者子代發(fā)病的概率25％第三十四頁，共五十一頁。典型的PKU的臨床(línchuánɡ)特點毛發(fā)、皮膚顏色淺淡(qiǎndàn)尿、汗等分泌物有鼠臭味智能發(fā)育落后、行為異常（興奮、憂郁、多動、孤僻）伴有點頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙第三十五頁，共五十一頁。臨床(línchuánɡ)類型經(jīng)典型(diǎnxíng)PKU苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活

性的0～4%具有經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn)尿FeCl3、DNPH試驗強(qiáng)陽性血Phe濃度>1200umol/l(20mg/dl)第三十六頁，共五十一頁。

暫時型PKU

由于苯丙氨酸羥化酶成熟(chéngshú)延遲

生后3個月后可出現(xiàn)輕度PKU的癥狀

血Phe濃度在2歲后下降至正常

生長及智能發(fā)育可正常。第三十七頁，共五十一頁。四氫生物(shēngwù)蝶呤(BH4)缺乏四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化酶的輔基BH4缺乏癥是一種特殊類型的PKU常染色體隱性遺傳BH4缺乏癥臨床類似(lèisì)PKU，易誤診

預(yù)后比PKU差，需特殊治療第三十八頁，共五十一頁。PKU的實驗室檢查(jiǎnchá)尿三氯化鐵（FeCl3）試驗2,4-二硝基苯肼(DNPH)試驗血苯丙氨酸測定(cèdìng)尿蝶呤譜分析：主要用于BH4缺乏癥的鑒別診斷DHPR活性測定DNA分析第三十九頁，共五十一頁。頭顱(tóulú)影像學(xué)PKU患兒頭顱(tóulú)CT或MRI可無異常發(fā)現(xiàn)。MRI對腦白質(zhì)各種病變顯示明顯優(yōu)于CTMRI的T1加權(quán)圖像上可顯示腦室三角區(qū)

周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū)常見腦白質(zhì)的病變部位在頂枕葉、顳葉后部第四十頁，共五十一頁。

腦電圖

約80％病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。智力測定

評估智能發(fā)育(fāyù)程度。第四十一頁，共五十一頁。PKU診斷(zhěnduàn)臨床表現(xiàn)血苯丙氨酸升高(shēnɡɡāo)排除BH4缺乏癥第四十二頁，共五十一頁。治療(zhìliáo)

治療原則低苯丙氨酸飲食開始治療的年齡越小，預(yù)后越好，發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和行為(xíngwéi)異常對已存在的腦組織損害無明顯改善Phe是一種必需氨基酸，應(yīng)保持血Phe濃度在120至360μmol/L第四十三頁，共五十一頁。治療(zhìliáo)方法一經(jīng)診斷，停止哺乳給予低苯丙氨酸奶方治療,控制血苯丙氨酸濃度待血濃度降至理想濃度時，逐漸少量添加天然(tiānrán)飲食，首選母乳進(jìn)食后2小時采血每次添加天然飲食或更換食譜后3天,復(fù)查血苯丙氨酸第四十四頁，共五十一頁。BH4缺乏癥治療(zhìliáo)方案降低血Phe濃度

BH4片1～5mg/(kg·d)改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

L-DOPA5～15mg/(kg·d)5-HTP5～10mg/(kg·d)監(jiān)測血Phe濃度、體格、智能(zhìnénɡ)發(fā)育及癥狀第四十五頁，共五十一頁。

苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷步驟

智能落后↓

診斷、鑒別診斷↓

其它病因

經(jīng)典型(diǎnxíng)PKU