2022年醫(yī)學(xué)專題-第二十二章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥(new)

第二十二章

解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)抗炎藥與抗痛風(fēng)藥第一頁，共六十四頁。1

非甾體抗炎藥（NSAIDS）

三大藥理作用：

解熱(jiěrè)

鎮(zhèn)痛

抗炎第二頁，共六十四頁。2目的(mùdì)要求1、掌握(zhǎngwò)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用和作用機(jī)理；2、熟悉阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬等代表藥的作用特點(diǎn)；第三頁，共六十四頁。3體溫(tǐwēn)（一）解熱(jiěrè)作用一、共同作用(zuòyòng)及機(jī)理第四頁，共六十四頁。4產(chǎn)熱調(diào)定點(diǎn)（37℃)

皮膚(pífū)血管收縮寒冷(hánlěng)散熱皮膚血管(xuèguǎn)擴(kuò)張酷暑出汗肌肉收縮—寒顫1、體溫調(diào)節(jié)的生理示意圖：第五頁，共六十四頁。5發(fā)熱(fārè)的機(jī)理示意圖產(chǎn)熱增加(zēngjiā)調(diào)定點(diǎn)上移（>37℃)

代謝(dàixiè)增加皮膚血管收縮作冷肌肉收縮—寒顫第六頁，共六十四頁。6解熱(jiěrè)藥作用的示意圖調(diào)定點(diǎn)下移（37℃)

散熱增加(zēngjiā)皮膚血管(xuèguǎn)擴(kuò)張藥出汗第七頁，共六十四頁。7

病原體細(xì)菌內(nèi)毒素抗原(kàngyuán)抗體復(fù)合物白細(xì)胞釋放(shìfàng)內(nèi)熱原（IL-1）下丘腦前部PG大量(dàliàng)合成與釋放下丘腦后部體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移體溫上升產(chǎn)熱↑散熱↓發(fā)熱2、發(fā)熱病理3、解熱藥的作用原理

藥下移下降解熱第八頁，共六十四頁。83、解熱(jiěrè)機(jī)理下丘腦環(huán)氧酶(PG合成酶)PG合成(héchéng)

第九頁，共六十四頁。9PG（前列腺素）1930年美國(měiɡuó)兩位婦產(chǎn)科專家發(fā)現(xiàn)；1947年純化第十頁，共六十四頁。10化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)20個碳原子組成(zǔchénɡ)的不飽和脂肪酸五碳環(huán)+兩條不飽和側(cè)鏈OCOOHOHPGB第十一頁，共六十四頁。11分類(fēnlèi)9個系列(xìliè)：PGAPGBPGCPGDPGEPGFPGGPGHPGI第十二頁，共六十四頁。12合成(héchéng)膜磷脂PLA2糖皮質(zhì)激素（-）

花生(huāshēnɡ)四烯酸（AA）血小板活性因子（PAF）血管擴(kuò)張支氣管收縮趨化性第十三頁，共六十四頁。13

AA12-脂氧酶15-脂氧酶環(huán)加氧酶5-脂氧酶

環(huán)內(nèi)過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)5-HPETE12HETE脂氧素PGI2

TXA2LTA4LTB4LTC4

PGF2PGD2PGE2LTD4LTE4第十四頁，共六十四頁。14PG生理功能一、心血管系統(tǒng)TXA2：強(qiáng)烈血管收縮劑PGI2：血管舒張，BP下降(xiàjiàng)，是PGE2的5倍PGE2：小血管擴(kuò)張，血壓下降；PGD2：大多數(shù)血管擴(kuò)張，肺A收縮；PGF2：不同動物血管床作用不一致第十五頁，共六十四頁。15二、血小板：TXA2：促進(jìn)血小板的聚集和釋放(shìfàng)PGI2：抑制血小板的聚集——抗血栓第十六頁，共六十四頁。16三、平滑?。海ㄒ唬┲夤芷交。篜GD、PGF、TXA2收縮(shōusuō)，PGE、PGI擴(kuò)張；（二）子宮平滑?。喝焉颬GF、TXA2收縮PGI2、高濃度PGE（三）胃腸平滑?。嚎v?。篜GE、PGF收縮環(huán)?。篜GE擴(kuò)張第十七頁，共六十四頁。17四、生殖(shēngzhí)與分娩：1、生殖：（1）促進(jìn)(cùjìn)受精：精子數(shù)量正?；驕p少的男性不育者，其精子PG含量少；（2）通過對宮頸粘液、輸卵管運(yùn)動、排卵的作用而影響受精；2、分娩：PG第十八頁，共六十四頁。18五、神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)體溫上升——下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞；除此之外，對內(nèi)分泌、代謝(dàixiè)等均有影響。第十九頁，共六十四頁。19PG病理(bìnglǐ)意義1、發(fā)熱：2、炎癥：3、心血管疾?。簞用}粥樣硬化、血栓形成(xíngchéng)、冠心病心絞痛、心?！猅XA2增多，PGI2減少。4、疼痛：PG（致痛作用,增敏作用----提高痛覺感受器對致痛物質(zhì)的敏感性）。第二十頁，共六十四頁。204、解熱(jiěrè)特點(diǎn)：（1）能降低發(fā)熱病人體溫，但對正常人體無影響；（2）主要通過散熱過程(guòchéng)（3）對癥治療而不是對因治療第二十一頁，共六十四頁。215、應(yīng)用(yìngyòng)注意事項(xiàng)（1）不能見熱就退；（2）小兒、年老、體弱者劑量不宜過大（3）同時(tóngshí)進(jìn)行對因治療第二十二頁，共六十四頁。226、用途(yòngtú)：各種原因(yuányīn)引起的發(fā)熱第二十三頁，共六十四頁。23（二）抗炎炎癥(yánzhèng)第二十四頁，共六十四頁。24各種(ɡèzhǒnɡ)原因擴(kuò)張(kuòzhāng)血管LTS、緩激肽、PAF、組胺(zǔàn)

5—HT血管通透性增加②組織水腫④疼痛PGS、組胺、緩激肽、組織細(xì)胞釋放致炎介質(zhì)壓迫末梢神經(jīng)

PGE2、緩激肽①紅③熱炎癥的癥狀及病機(jī)第二十五頁，共六十四頁。25炎癥的發(fā)生與發(fā)展與PG有著密切的關(guān)系：1、在炎癥的局部有大量的PG存在；2、擴(kuò)張血管，增加(zēngjiā)血管通透性；3、增加組織對其他致炎因子如5-HT、緩激肽等的敏感性；4、增強(qiáng)WBC的趨化性。第二十六頁，共六十四頁。261.機(jī)理(jīlǐ):炎癥(yánzhèng)部位的PG合成酶PG合成(héchéng)↓↓炎癥反應(yīng)減輕。第二十七頁，共六十四頁。27生理刺激LTLOXCOX-1炎性刺激非甾體抗炎藥中間體炎癥介質(zhì)PGE2花生四烯酸PGI2TXA2COX-2膜磷脂PLA2皮質(zhì)激素第二十八頁，共六十四頁。282.特點(diǎn)(tèdiǎn):

(1)控制風(fēng)濕(fēnɡshī)、類風(fēng)濕(fēnɡshī)性關(guān)節(jié)炎引起的紅、腫、熱、痛癥狀；(2)無對因治療(zhìliáo)作用+抗風(fēng)濕治療(zhìliáo)。第二十九頁，共六十四頁。293.用途(yòngtú):風(fēng)濕性和類、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

第三十頁，共六十四頁。30（三）鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用損傷剌激——致痛物質(zhì)(PG、5-HT和緩激肽等)——痛覺(tòngjié)感受器——中樞——疼痛。PG（致痛作用,增敏作用----提高痛覺感受器對致痛物質(zhì)的敏感性）。第三十一頁，共六十四頁。311、機(jī)理(jīlǐ):疼痛(téngtòng)部位的PG合成酶PG合成(héchéng)疼痛第三十二頁，共六十四頁。322、特點(diǎn)(tèdiǎn):（1）對輕、中度慢性鈍痛效果顯著，但對嚴(yán)重創(chuàng)傷(chuāngshāng)劇痛和內(nèi)臟絞痛無效。（2）頭痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、牙痛、痛經(jīng)等效果良好；（3）無欣快感、無成癮性。第三十三頁，共六十四頁。33二、分類(fēnlèi):1、水楊酸2、苯胺類3、吡唑酮類4、吲哚乙酸類5、鄰氨基(ānjī)苯甲酸類6、芳香烷酸類第三十四頁，共六十四頁。34（一）水楊酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林(āsīpǐlín)，aspirin)第三十五頁，共六十四頁。35（一）藥動學(xué)特點(diǎn)(tèdiǎn)

1、口服吸收迅速（胃及小腸上部吸收），血藥濃度約2小時達(dá)高峰；2、分布于全身各處組織，易通過胎盤屏障，也可進(jìn)入腦脊液和關(guān)節(jié)腔；3、主要由肝藥酶代謝；4、代謝產(chǎn)物(chǎnwù)大部分經(jīng)腎排泄，排泄速度受尿液PH值的影響

第三十六頁，共六十四頁。36（二）藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

1、解熱鎮(zhèn)痛作用

適用于感冒發(fā)熱(fārè)、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛等APC復(fù)方(fùfāng)（非那根、咖啡因）；第三十七頁，共六十四頁。372、抗炎抗風(fēng)濕作用(zuòyòng)較強(qiáng)的抗炎作用用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎紅、腫、熱、痛癥狀的緩解(1)急性風(fēng)濕熱(療效確實(shí)而迅速，24-48小時內(nèi)退熱,治療與鑒別診斷(2)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為首選藥(鎮(zhèn)痛迅速，關(guān)節(jié)炎癥消退(xiāotuì)快，減輕關(guān)節(jié)損傷)第三十八頁，共六十四頁。38AA細(xì)胞膜磷酯環(huán)加氧酶PGG2TXA2合成酶PLA2環(huán)內(nèi)過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)PGH2PGI2

TXA2促血小板粘附(zhānfù)聚集血管(xuèguǎn)收縮抗血小板粘附聚集血管擴(kuò)張PGI2合成酶3、影響血栓的形成小劑量阿司匹林大劑量阿司匹林血栓形成抗血栓形成第三十九頁，共六十四頁。39臨床(línchuánɡ)應(yīng)用（3）

40-50mg/d：預(yù)防(yùfáng)血栓形成第四十頁，共六十四頁。40

4、驅(qū)除(qūchú)膽道蛔蟲阿司匹林(āsīpǐlín)——水楊酸+醋酸——膽道酸度增加第四十一頁，共六十四頁。41（三）不良反應(yīng)（1）

小劑量短期應(yīng)用不良反應(yīng)少；長期大劑量(jìliàng)應(yīng)用不良反應(yīng)多，五個方面第四十二頁，共六十四頁。421、胃腸反應(yīng)(fǎnyìng)

常見有惡心、嘔吐、上腹部不適、厭食等，嚴(yán)重(yánzhòng)可誘發(fā)加重潰瘍，甚至出血胃潰瘍病人慎用。第四十三頁，共六十四頁。43原因(yuányīn)：1、為酸性較強(qiáng)的有機(jī)酸，直接(zhíjiē)剌激胃粘膜；2、抑制血小板聚集——凝血過程障礙——出血；3、直接刺激CTZ4、PG抑制(yìzhì)胃酸分泌保護(hù)胃粘膜抑制合成與釋放胃酸↑保護(hù)↓第四十四頁，共六十四頁。44措施(cuòshī)：

1、飯后服；2、與碳酸鈣或氫氧化鋁等抗酸藥和胃粘膜保護(hù)(bǎohù)藥同用；3、定期做大便檢查——OB第四十五頁，共六十四頁。45（三）不良反應(yīng)（3）

2、凝血障礙(zhàngài)

小劑量——抑制血小板聚集；大劑量——抑制凝血酶形成——易出血維生素K缺乏、嚴(yán)重(yánzhòng)肝損傷、血友病、紫癜慎用，術(shù)前一周等忌用或停用。第四十六頁，共六十四頁。46（三）不良反應(yīng)（4）

3、水楊酸反應(yīng)(fǎnyìng)

過大劑量（5g/d）或?qū)Π⑺酒チ诌^分敏感者用了該藥后出現(xiàn)水楊酸中毒反應(yīng)，具體表現(xiàn)為：（1）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹脹等；（2）前庭(qiántíng)神經(jīng)反應(yīng)：眩暈、耳鳴、聽力下降；（3）視神經(jīng)反應(yīng)：眼花、復(fù)視；（4）精神反應(yīng)：精神障礙、失常等——立即停藥，并加NaHCO3以加速排出。第四十七頁，共六十四頁。47（三）不良反應(yīng)（5）

4、過敏反應(yīng)

皮疹、尋麻疹、過敏性休克、支哮腎上腺素對阿司匹林作用差PG合成↓——AA生成(shēnɡchénɡ)LT3↑——哮喘；第四十八頁，共六十四頁。48（三）不良反應(yīng)（6）

5、瑞夷氏綜合征

多發(fā)生在患病毒感染并有發(fā)熱的兒童或青年服用乙酰水楊酸表現(xiàn)為肝功能嚴(yán)重不良(bùliáng)、GPT↑、白/球比例倒置、甚至肝性腦病——少見、致死——慎用。第四十九頁，共六十四頁。49二、苯胺(běnàn)類

現(xiàn)用的有對乙酰氨基酚（撲熱息痛）非那西丁——毒性(dúxìnɡ)大，只在復(fù)方中小劑量使用。第五十頁，共六十四頁。50撲熱息痛(acetaminophen)

1、口服易吸收；2、解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢持久，無抗風(fēng)濕作用;原因：對下丘腦PG的合成(héchéng)與釋放抑制作用強(qiáng)，而對外周PG的合成(héchéng)與抑制作用弱。3、撲熱息痛大量使用損傷肝功能，非那西丁大量使用致高鐵Hb血癥和腎功能損害。4、用途:感冒發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、牙痛等,對阿司匹林過敏者——麗珠感樂、泰諾、泰諾林。第五十一頁，共六十四頁。51三、吡唑酮類

保泰松(phenylbutazone,布他酮butadion)與羥基(qiǎngjī)保泰松(oxyphenbutazone)

第五十二頁，共六十四頁。52特點(diǎn)：1、解熱鎮(zhèn)痛作用較弱,抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，并可促進(jìn)尿酸排泄;2、蛋白(dànbái)結(jié)合率高(98%)——維持時間久(3周),與雙香豆素、口服降糖藥、胰島素、磺胺類競爭----血漿藥物濃度↑(中毒);第五十三頁，共六十四頁。533、在滑膜間隙和關(guān)節(jié)組織中濃度高，主要用于:風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性(jíxìng)血管閉塞性靜脈炎、急性(jíxìng)痛風(fēng);4、不良反應(yīng)較多(25-40%)：胃腸癥狀,潰瘍病禁用；水鈉潴留(忌用于高血壓和水腫)；粘液水腫或甲狀腺腫(抑制攝碘)；過敏反應(yīng)(皮炎、皮疹;粒細(xì)胞和血小板↓,再障等——1990版藥典已刪除此藥第五十四頁，共六十四頁。54四、吲哚(yǐnduǒ)乙酸類

第五十五頁，共六十四頁。55吲哚(yǐnduǒ)美辛(消炎痛，indomethacin)

1、抗炎、解熱作用強(qiáng),對炎癥性疼痛效好(為目前最強(qiáng)PG合成酶抑制劑);2、臨床(línchuánɡ)上主要用于急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、癌性發(fā)熱及其不易控制的發(fā)熱等;第五十六頁，共六十四頁。563、不良反應(yīng)多(30-50%,有20%停藥):胃腸——,潰瘍出血(chūxiě)和穿孔;CNS——頭痛、眩暈、精神異常等;過敏反應(yīng)——皮診、哮喘;造血系統(tǒng)——粒細(xì)胞↓、再障等。第五十七頁，共六十四頁。57五、鄰氨基(ānjī)苯甲酸類甲芬那酸：抗炎作用較阿司匹林(āsīpǐlín)弱但不良反應(yīng)多且嚴(yán)重；氯芬那酸：不良反應(yīng)少，有較好的抗炎作用第五十八頁，共六十四頁。58六、芳基烷酸類布洛芬(異丁苯丙酸，ibuprofen)1.解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用強(qiáng)；2.99%蛋白結(jié)合(jiéhé)率，可緩慢進(jìn)入滑膜腔；3.風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；4.不良反應(yīng)：較少，有輕度消化不良、胃腸出血和視力模糊(視力障礙停藥)。第五十九頁，共六十四頁。59萘普生(甲氧萘丙酸，naproxen