糖尿病藥物的基石二甲雙胍

關(guān)于糖尿病藥物的基石二甲雙胍第1頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五二甲雙胍自1957年問世，應(yīng)用于臨床已有50多年的歷史，是當前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來有多種新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是在全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物。第2頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五二甲雙胍具有良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)，以及良好的衛(wèi)生經(jīng)濟學效益證據(jù)。無論對于血糖控制，還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防，其都有明確的臨床證據(jù)。因此，該藥已成為全球控制糖尿病的核心藥物。第3頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五二甲雙胍在我國已經(jīng)有近20年的使用經(jīng)驗。1995年，F(xiàn)DA正式批準二甲雙胍用于治療T2DM，2004年歐盟正式批準二甲雙胍用于治療10歲以上的兒童T2DM。第4頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五國內(nèi)外主要糖尿病指南均建議：無論患者超重與否，除非有腎損害的證據(jù)或風險，否則均應(yīng)從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍。這體現(xiàn)了二甲雙胍在糖尿病治療中的“基石”地位。第5頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五然而，在臨床工作中，仍有部分醫(yī)生和患者對二甲雙胍的使用(有效性、劑量、用法、安全性、療效與體重的關(guān)系等)存在誤區(qū)，如因擔心胃腸道反應(yīng)未能發(fā)揮二甲雙胍的劑量優(yōu)勢；因擔心其損害肝腎功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯失治療良機。第6頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五一、臨床地位與使用時機

1．治療T2DM的一線首選用藥：二甲雙胍具有可靠的短期和長期降糖療效，單獨使用可有效降低T2DM患者的FPG、PPG，可使HbA1c下降1％～2％，可使中國新診斷T2DM患者的HbA1c降低1．8％(可能含安慰劑效應(yīng))，且不受體重影響。在相似的基線HbA1c條件下，最佳有效劑量(2000mg／d)的降糖療效顯著強于其他口服降糖藥。第7頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進一步獲得明顯的血糖改善(I級)。聯(lián)合胰島素可降低血糖、改善血脂，同時減輕胰島素引起的體重增加，減少胰島素用量。該藥具有心血管保護作用，是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。二甲雙胍的長期治療與新診斷的T2DM患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病發(fā)生風險下降相關(guān)(I級)。第8頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖的發(fā)生率低，胃腸道反應(yīng)多為一過性，不導(dǎo)致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥和乳酸酸中毒的風險。與其他降糖藥物相比，具有更好的成本效益比(I級)。如無禁忌證，二甲雙胍是T2DM藥物治療的首選藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。第9頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2．超重或肥胖T2DM患者的首選用藥：回顧性和前瞻性的臨床研究E15173結(jié)果均顯示，二甲雙胍在正常體重、超重、肥胖的T2DM患者中的療效相當，因此，體重不是使用二甲雙胍治療與否的決定因素(I級)。無論對于超重患者還是體重正常的患者，國內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療T2DM的首選用藥。第10頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五3．對于糖尿病的預(yù)防作用：二甲雙胍是第一個被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。二甲雙胍能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生T2DM的風險，且具有良好的耐受性和長期的有效性。但在我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證。第11頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五DPP研究顯示，二甲雙胍干預(yù)治療3年可使糖尿病的發(fā)生率降低31％，且在中年腹型肥胖的患者中干預(yù)效果最佳(I級)。IDPP研究顯示，二甲雙胍單獨或與強化生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用均能降低發(fā)生糖尿病的危險(Ⅱ級)。2012年IDF全球T2DM指南推薦，預(yù)防糖尿病最好選擇生活方式干預(yù)，對于IFG、年齡<60歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預(yù)。DPP研究隨訪顯示，生活方式干預(yù)組和二甲雙胍治療組與安慰劑組相比，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率分別降低了34％和18％(I級)。第12頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五二、作用機制1．二甲雙胍的降糖作用機制：二甲雙胍治療糖尿病的作用機制包括：(1)通過直接抑制肝臟的糖異生降低FPG；(2)通過提高外周組織(肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取和利用，降低PPG；(3)減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；(4)通過抑制線粒體復(fù)合物1和線粒體氧化磷酸化，減少ATP合成，激活A(yù)MPK，促進脂肪酸進入線粒體進行脂肪酸B氧化，減少脂肪合成，從而減輕IR；(5)改善IS，提高胰島B細胞對血糖的應(yīng)答；(6)升高GLP-1水平。第13頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2．二甲雙胍是一種胰島素增敏劑：《Joslin糖尿病學》將二甲雙胍歸為增敏劑一類。IR是T2DM的主要病理生理特征之一。機體在IR的代償反應(yīng)是分泌更多的胰島素，以維持正常的糖代謝。胰島素增敏劑通過改善IR，增加胰島素刺激的葡萄糖利用，減少脂肪酸氧化代謝，抑制肝糖輸出。二甲雙胍通過抑制肝糖原分解。降低肝糖異生，增強胰島素與外周組織胰島素受體的親合力，促進葡萄糖的攝取和利用，改善組織對胰島素的敏感性。第14頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五三、劑量與臨床療效1．最小、最大及最佳使用劑量：二甲雙胍的降糖效果與劑量(500～2000mg/d)呈正相關(guān)。500mg/d二甲雙胍可降低HbAlc0.6％(減去安慰劑效應(yīng)后，以下同)，2000mg/d可降低HbAlc1.2％，且胃腸道反應(yīng)與1000或1500mg/d差異無統(tǒng)計學意義(I級)。第15頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五UKPDS研究中二甲雙胍強化治療劑量中位數(shù)達到2550mg/d，緩釋劑型推薦最大用量為2000mg/d，普通片推薦成人最大劑量為2550mg/d。二甲雙胍起效的最小推薦劑量500mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d，最佳有效劑量2000mg/d。第16頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2．劑量調(diào)整原則：二甲雙胍的劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。開始時服用500mg/d或<1000mg/d，1～2周后加量至1000mg/d，繼續(xù)1～2周加量1次。最佳劑量為2000mg/d(1000mg，2次/d或2000mg/d，3次/d)。二甲雙胍可在進餐時或餐后立即服用，緩釋劑型1次/d，晚餐時或餐后立即服用?？紤]藥物的臨床療效及患者依從性。可采用簡化的劑量方案：建議起始500mg，2次/d，如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，2周后可增加至1000mg，2次/d?？筛鶕?jù)患者狀況個體化治療，每日總劑量1500～2550mg，分2～3次服用。老年人及肝腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量，具體調(diào)整方法詳見“四”中，二甲雙胍在特殊人群的使用。第17頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五3．劑型：目前國內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙胍普通片(250mg/片，500mg/片或850mg/片)、二甲雙胍緩釋片或膠囊(500mg/片或500mg/膠囊)、二甲雙胍腸溶片或膠囊(250mg/片或250mg/膠囊)、二甲雙胍粉劑，以及與其他口服降糖藥[如磺脲類藥物或DPP-4抑制劑]組成的復(fù)方制劑。第18頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五4．不同劑型的療效區(qū)別：(1)各種劑型的主要區(qū)別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同。普通片劑在胃內(nèi)崩解釋放；腸溶片在從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道內(nèi)溶出、釋放；(2)普通片劑在胃內(nèi)的溶出速度較快，腸溶片和腸溶膠囊次之，緩釋片再次之。因每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達峰時間、表觀半衰期等參數(shù)存在一定的差異，所以多劑量給藥后的達穩(wěn)時間也不一致；第19頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五(3)緩釋片／膠囊和腸溶片／膠囊相對于普通片劑而言，可減少給藥后的胃腸道反應(yīng)，提高患者的用藥依從性；(4)合格的藥物制劑，在相同的給藥劑量下，各種劑型間應(yīng)具有生物等效性；(5)不同劑型的臨床療效是否一致，尚需更多的大樣本臨床研究證實。第20頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五5．單藥治療的降糖療效：一項雙盲、安慰劑對照、劑量效應(yīng)研究顯示，在減去安慰劑效應(yīng)后，不同劑量的二甲雙胍單藥治療可使FPG降低1.05～4.33mmol/L，HbAlc下降0.9％～2.0％。另有研究13們顯示，二甲雙胍可使PPG降低2.58mmol/L。中國新診斷T2DM患者中，二甲雙胍可使HbA1c降低1.8％(可能含安慰劑效應(yīng))(I級)。第21頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五在新診斷的經(jīng)過短期胰島素治療后的中國T2DM患者中開展的隨機分組、前瞻性對照研究結(jié)果顯示，二甲雙胍(2000mg/d)的療效與甘精胰島素的降糖療效相當。第22頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五6．聯(lián)合磺脲類藥物的療效：二甲雙胍可改善IR，降低肝糖輸出，磺脲類藥物可促進胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機制互補，具有更全面針對T2DM的病理生理缺陷的特點。一項隨機、雙盲、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列本脲治療組比單用二甲雙胍或單用格列本脲組能更好地控制FPG和HbA1c。第23頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五針對磺脲類藥物血糖控制不佳的患者治療18周后，格列吡嗪/二甲雙胍復(fù)合制劑治療組的血糖達標率(HbA1c<7.0％)為36.3％，分別是單用二甲雙胍治療組(8.9％)和單用格列吡嗪治療組(9.9％)的4.1和3.7倍，同時可更好地控制FPG(1級)。在中國T2DM患者中開展的一項隨機、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列喹酮治療組的HbA1C降幅(1.7％)顯著高于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療組的HbA1c降幅(0.9％)，且兩組間低血糖、體重增加差異無統(tǒng)計學意義。第24頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五另有隨機、雙盲、雙模擬、平行對照研究顯示，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合含有格列本脲的中藥固定復(fù)方制劑與相同劑量的格列本脲相比，降糖效果相當，但低血糖發(fā)生的風險顯著減低。第25頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五7．聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的療效：對于嚴重IR，二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物能更好地降低HbA1c，顯著改善胰島功能和IR，且有劑量依賴性趨勢，但不良反應(yīng)(體重增加、升高LDL-C)高于二甲雙胍單用組；羅格列酮/二甲雙胍的復(fù)合制劑與單用二甲雙胍比較，復(fù)合制劑降低HbAlc和FPG更顯著，故在IR嚴重，且排除兩藥的使用禁忌證時，可考慮二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的治療方案(I級)。第26頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五8．聯(lián)合格列奈類藥物的療效：格列奈類藥物屬于短效促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。在新診斷的血糖水平較高(HbA1c水平接近11.0％)的T2DM患者中瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低HbA1C，而低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。第27頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五那格列奈聯(lián)用二甲雙胍和格列齊特聯(lián)用二甲雙胍的降糖強度差異無統(tǒng)計學意義，但低血糖事件更少(I級)。故在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類且低血糖發(fā)生風險較高時，可考慮選用二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物。另有研究顯示，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用米格列奈，可進一步降低HbA-C、FPG和PPG，并提高達標率，而不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。第28頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五9．聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑的療效：二甲雙胍與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合，可兼顧FPG和PPG。超重的T2DM患者在二甲雙胍療效不佳時，加用阿卡波糖能更好地控制HbA1c、FPG和體重。一項在中國T2DM人群中的對照研究顯示，二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)用的降糖效果劣于二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸不適。第29頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五lO．聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效：二甲雙胍聯(lián)合DPP一4抑制劑在降低FPG、HbA1c、體重的幅度均強于兩藥單用，但是對心血管危險因素、低血糖、胃腸道作用差異無統(tǒng)計學意義。二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的療效相當，但體重增加和低血糖發(fā)生的風險低于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物。由于DPP-4抑制劑上市時間較短，關(guān)于二甲雙胍和DPP一4抑制劑的聯(lián)合用藥的療效和安全性，還需要更多的研究驗證。第30頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五11．聯(lián)合GLP-1受體激動劑的療效：目前中國臨床應(yīng)用的GLP-1受體激動劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽。在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動劑，可進一步降低FPG、HbA1c，血糖達標率更高；改善胰島素β細胞功能；改善IR，降低體重和SBP，無嚴重低血糖事件(I級)。第31頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五在我國T2DM人群中開展的隨機分組、對照性研究顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比降糖療效相當，體重和血壓顯著降低，低血糖發(fā)生風險顯著減少。但患者對利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的耐受性更差。第32頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五12．聯(lián)合胰島素的療效：二甲雙胍可增強肝臟和肌肉組織的珉，因此在開始胰島素治療的同時應(yīng)該繼續(xù)維持二甲雙胍治療。與胰島素單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素可進一步降低HbAlc，減少胰島素用量，還可減少使用胰島素之后出現(xiàn)的體重增加(I級)。第33頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五一項隨機對照研究入組了接受胰島素單藥治療但HbA1c≥7。0％的T2DM患者，受試者隨機接受胰島素單藥(n=31)或胰島素聯(lián)合二甲雙胍(n=27)治療4個月。結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療，在保證相同降糖療效的同時，可減少胰島素用量，從而降低低血糖的發(fā)生風險。第34頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五Yki-Jarvinen等將96例接受磺脲類藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者，隨機分為睡前胰島素+二甲雙胍+安慰劑組、睡前胰島素+格列本脲+安慰劑組、睡前胰島素+二甲雙胍+格列本脲和睡前胰島素+清晨胰島素組。治療1年后，睡前胰島素+二甲雙胍組體重無明顯變化，而其他組的體重均有所增加，且與其他組相比，睡前胰島素+二甲雙胍組HbA1c降幅最大，每日胰島素用量最少，低血糖的發(fā)生率最低。第35頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五13．應(yīng)盡早足量使用以維持更長的達標時間：在500～2000mg劑量范圍，二甲雙胍療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)，且相比其他降糖藥物，二甲雙胍具有更好的成本效益比[14](I級)。AD0PT研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可以在4年內(nèi)使受試者平均HbA1c水平維持在7％以下。第36頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五在一項長達104周的對照臨床研究中，與西格列汀(100mg/d)單藥治療相比，二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療使受試者平均HbA1c水平維持在7％以下的時間增加了約24周。因此，在患者可以耐受的情況下，使用單藥最佳劑量(2000mg/d)的二甲雙胍治療不但可以使血糖控制盡早達標，且可使血糖得到更長時問的良好控制。如果出現(xiàn)可耐受的不良反應(yīng)時，可適當減量；如果不能耐受，建議盡早更換其他降糖藥。第37頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五14．用于正在接受胰島素治療的T1DM患者：對于T1DM患者可聯(lián)用二甲雙胍。臨床研究發(fā)現(xiàn)其不僅能減少胰島素用量，還可進一步降低血脂水平(與降低血糖無關(guān))，尤其是LDL-C；對于單用胰島素治療血糖控制不佳的患者，如果聯(lián)合二甲雙胍，可降低胰島素用量10％，減少使用胰島素所帶來的體重過度增加。中國T1DM診治指南也支持T1DM在使用胰島素治療的前提下聯(lián)用二甲雙胍。第38頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五15．減重效果：二甲雙胍具有控制體重的作用。研究表明，新診斷T2DM患者二甲雙胍單藥治療16周，可使正常(BMI18.5～23.9kg/m2)、超重(BMI24.0～27.9kg/m2)、肥胖(BMI≥28.0kg/m2)患者的體重分別下降(可能包含部分安慰劑效應(yīng))1.47、2.81及2.92kg(I級)?；请孱?、格列酮類和胰島素治療伴有體重增加，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療減輕上述藥物對體重增加的影響。HOME研究證實，以二甲雙胍為基礎(chǔ)聯(lián)合胰島素治療，體重少增加2.28～3.85kg。第39頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五四、特殊人群用藥1．心力衰竭患者使用注意事項：需要藥物治療的充血性心力衰竭(CHF)是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會導(dǎo)致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響。2014年ADA糖尿病指南也指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的CHF患者(V級)。第40頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2．65歲以上老年患者使用注意事項：2013年IDF老年糖尿病指南和中國老年糖尿病診療措施專家共識都把二甲雙胍作為一線首選用藥，對二甲雙胍的使用沒有具體年齡限制。老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙胍治療可以達到良好的降糖效果，較少的低血糖風險對老年人有一定益處，但需要定期監(jiān)測。腎功能(3～6個月檢查1次)。80歲以上患者[eGFR<45ml/(min·1.73m2)除外]，如掌握好適應(yīng)證，從小劑量起始，在合理監(jiān)測條件下，應(yīng)用二甲雙胍仍可取得良好的效果(I級)。第41頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五因此，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要監(jiān)測腎功能。老年患者的eGFR在45～60ml/(min·1.73m2)者，應(yīng)減少劑量，如果eGFR<45ml/(min·1.73m2)則不能使用。適合我國CKD患者的eGFR評估公式為：eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×scr-1.234(mg/d1)×年齡

-0.179(女性×0.79)。第42頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五3．兒童和青少年糖尿病及糖尿病前期患兒使用注意事項：無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒，應(yīng)立即開始給予生活方式干預(yù)，不達標者以二甲雙胍作為起始治療藥物。第43頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五10歲及以上的糖尿病前期(IFG或IGT)患兒經(jīng)3個月有效的生活方式干預(yù)(飲食控制、150min/周運動，減輕體重5％～10％)后，代謝異常指標仍無法逆轉(zhuǎn)，建議使用二甲雙胍治療，起始劑量500mg，3次/d，最大劑量2000mg/d(V級)。二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000mg/d，不推薦用于lO歲以下的兒童。第44頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五4．妊娠期糖尿病(GDM)患者使用注意事項：有GDM史的患者發(fā)現(xiàn)為糖尿病前期時，應(yīng)接受生活方式干預(yù)或二甲雙胍以預(yù)防糖尿病。患者一旦妊娠，建議改用胰島素治療(V級)。二甲雙胍可降低PCOS患者妊娠早期的流產(chǎn)率和GDM的發(fā)生率。在控制孕婦體重和治療IR方面有優(yōu)勢，孕早期口服二甲雙胍沒有增加胎兒重大畸形和新生兒并發(fā)癥的風險。二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級中為B類藥物。但我國藥監(jiān)部門尚未批準二甲雙胍用于妊娠期婦女。第45頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五5．肝功能不全的T2DM患者使用注意事項：二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少。肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時應(yīng)避免使用，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。第46頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五6．腎功能不全的T2DM患者使用注意事項：二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù)eGFR的水平調(diào)整二甲雙胍的使用?；颊遝GFR≥60ml/(min·1.73m2)無需減量，eGFR45～60ml/(min·1.73m2)時減量，當eGFR<4ml/(min·1.73m2)時停用(V級)。第47頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五7．造影或全麻術(shù)前患者使用注意事項：腎功能正常患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用對比劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用48～72h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能異常的患者，使用對比劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥48～72h，復(fù)查。腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥(V級)。第48頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五五、安全性1．禁忌證：(1)血清肌酐水平，男≥132umol/L(1.5mg/d1)女≥124umol/L(1.4mg/d1)，或eGFR<45ml/(min·1.73m2)禁用；(2)需要藥物治療的CHF和其他嚴重心、肺疾患；(3)嚴重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓和缺氧等；(4)已知對鹽酸二甲雙胍過敏；(5)急、慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒；(6)酗酒者；(7)接受血管內(nèi)注射碘化對比劑者，應(yīng)暫時停用；(8)維生素B1z、葉酸缺乏未糾正者。第49頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2．常見不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。這些不良反應(yīng)的發(fā)生常見于藥物治療的早期，絕大多數(shù)患者可耐受。隨著治療時間的延長，上述不良反應(yīng)可基本消失。小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法。第50頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五3．胃腸道反應(yīng)與劑量的關(guān)系及處理原則：二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)發(fā)生多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周)，多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失。國外報道，即使二甲雙胍較大劑量(1000mg/d)起始治療，其胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為28％，在1000mg增至2000mg/d時胃腸道反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義。國內(nèi)報道，二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為15％(I級)。如果增加劑量后發(fā)生嚴重胃腸道反應(yīng)，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可減少患者的胃腸道癥狀。第51頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五4．對維生素B12的吸收的影響：已有多項交叉橫斷面試驗及隨機對照研究顯示，長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降。其機制可能與以下因素有關(guān)(1)小腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長，競爭性抑制維生素Bl2的吸收；(2)維生素B12內(nèi)因子水平的變化及鉆胺素內(nèi)吞受體的相互作用；(3)二甲雙胍可抑制回腸末端維生素Bl2內(nèi)因子復(fù)合物鈣依賴性吸收(這種抑制作用可以通過補充鈣劑逆轉(zhuǎn))。第52頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五二甲雙胍治療引起巨幼紅細胞性貧血罕見，如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏。建議在長期使用二甲雙胍治療患者中適當補充維生素Bl2。不建議在服用二甲雙胍的患者中常規(guī)監(jiān)測維生素B12的水平。第53頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五5．是否損傷肝腎：二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90％。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍對腎臟沒有損害。第54頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五有研究提示，二甲雙胍可能具有腎臟保護作用。二甲雙胍通過胃腸道吸收進行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此二甲雙胍無肝毒性，推薦劑量范圍內(nèi)用藥的肝功能正常者，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時應(yīng)謹慎，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力。第55頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五6．二甲雙胍與乳酸酸中毒：目前尚無確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝腎功能正常患者長期應(yīng)用不增加乳酸酸中毒風險。COSMIC研究顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療差異無統(tǒng)計學意義(I級)。薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風險，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。因二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，因此有腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會增加乳酸酸中毒風險。建議腎功能受損[eGFR<45ml/(min·1.73m2)]和低氧血癥患者應(yīng)避免使用。第56頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五7．與非降糖藥物的相互作用：(1)使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，其影響腎功能或二甲雙胍分布，應(yīng)密切監(jiān)測血糖并調(diào)整二甲雙胍和/或相互作用的劑量；第57頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五(2)同時服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物需密切監(jiān)測血糖。而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初2周要密切監(jiān)測血糖，氯磺丙脲在體內(nèi)有較長滯留，易發(fā)生低血糖；第58頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五(3)二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向；(4)樹脂類藥物，如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙胍合用會減少其吸收。第59頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五六、心血管益處1．心血管保護作用：二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的IR，降低基礎(chǔ)和負荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護作用(I級)。UKPDS顯示，使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者的全因死亡風險相對下降35％，心肌梗死風險下降39％；UKPDS10年隨訪顯示，二甲雙胍治療組大血管并發(fā)癥及死亡風險的獲益具有延續(xù)效應(yīng)，且降低死亡和心肌梗死的作用優(yōu)于磺脲類和胰島素。第60頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五REACH研究結(jié)果提示，二甲雙胍治療2年，全因死亡相對風險下降24％。HOME研究結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單用胰島素可以減少大血管事件風險。中國SPREAD研究結(jié)果顯示，對于有冠心病病史的T2DM患者，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組的主要終點事件發(fā)生風險降低46％(I級)。二甲雙胍是目前唯一被2013AACE指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。第61頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2．心血管保護作用機制：二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的危險因素而達到心血管保護。心血管疾病的危險因素包括血脂異常、IR、肥胖、高血壓、NAFLD等。控制危險因素是心血管保護的重要方式之一。第62頁，共71頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五二甲雙胍目前已經(jīng)被證實可以降低血糖、改善NAFLD和爪(尤其是肝臟和肌肉)、