2022年醫(yī)學(xué)專題-第六章解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥-2013

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥

及非甾體抗炎藥第一頁，共八十四頁。作用(zuòyòng)機制：磷脂(línzhī)AAPGLTCOX脂氧酶甾體抗炎藥解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥和NSAID第二頁，共八十四頁。第一節(jié)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥第三頁，共八十四頁。作用(zuòyòng)于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常，對正常的體溫?zé)o影響。作用(zuòyòng)于外周抑制環(huán)氧酶，對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥的作用部位第四頁，共八十四頁。解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較–不能代替嗎啡(mafēi)類使用–它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛–無成癮作用(zuòyòng)部位：作用靶點：外周中樞環(huán)氧酶阿片受體第五頁，共八十四頁。解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸類苯胺(běnàn)類吡唑酮類阿司匹林(āsīpǐlín)貝諾酯對乙酰氨基酚安乃近分類第六頁，共八十四頁。在1838年首次從植物提取(tíqǔ)出來。1860年Kolbe合成，開辟了一條(yītiáo)工業(yè)生產(chǎn)的道路。不久水楊酸的衍生物在臨床上使用(shǐyòng)；1875年水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛藥在臨床上使用，1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床乙酰水楊酸于1853年被合成，在1899年開始藥用。一、水楊酸類第七頁，共八十四頁。1、名稱：2-（乙酰氧基）苯甲酸2、性質(zhì)：(1)物理性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，味微酸，遇濕氣緩緩分解(fēnjiě)；微溶于水，溶于碳酸氫鈉或氫氧化鈉溶液，同時分解(fēnjiě)；乙酰水楊酸（AcetylsalicylicAcid）阿司匹林(āsīpǐlín)（Aspirin）12第八頁，共八十四頁。(2)化學(xué)性質(zhì)(huàxuéxìngzhì)：①顯酸性(suānxìnɡ)（羧基）PKa=3.49②水解(shuǐjiě)性+第九頁，共八十四頁。A、水解后，硫酸酸化析出(xīchū)白色水楊酸沉淀，可供鑒別。③鑒別(jiànbié)第十頁，共八十四頁。B、加三氯化鐵后加熱(jiārè)顯紫堇色，可檢測水楊酸的含量第十一頁，共八十四頁。3、合成(héchéng)：水楊酸與醋酐經(jīng)乙?；磻?yīng)（硫酸催化）第十二頁，共八十四頁。4、雜質(zhì)(zázhì)檢查：A、檢查(jiǎnchá)碳酸鈉試液不溶物醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯；+第十三頁，共八十四頁。B、檢查(jiǎnchá)乙酰水楊酸酐的含量；乙酰水楊酸酐：可引起哮喘、蕁麻疹等過敏反應(yīng)含量(hánliàng)不超過0.003%（W/W）時，則無影響+第十四頁，共八十四頁。C、水楊酸（引起(yǐnqǐ)變色，變色后不可使用）+or第十五頁，共八十四頁。6、應(yīng)用：A、解熱、鎮(zhèn)痛、消炎；B、抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，從而抑制血小板凝聚，防治動脈血栓和心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)；C、最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預(yù)防作用。第十六頁，共八十四頁。7、不良反應(yīng)：刺激胃粘膜細胞，引起出血，還可引起阿司匹林哮喘、阿司匹林肝炎(ɡānyán)及造血和血液系統(tǒng)疾病。潰瘍病患者慎用或禁用第十七頁，共八十四頁。二、苯胺(běnàn)類體內(nèi)(tǐnèi)代謝非那西丁乙酰苯胺(běnàn)對乙酰氨基酚第十八頁，共八十四頁。名稱：N-（4-羥基苯基）乙酰胺又名：撲熱息痛性質(zhì)：物理性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，略溶于水，飽和水溶液顯酸性，溶于丙酮(bǐnɡtónɡ)，易溶于熱水或乙醇；對乙酰氨基酚（Paracetamol）第十九頁，共八十四頁?；瘜W(xué)性質(zhì)(huàxuéxìngzhì)：水溶液(róngyè)中的穩(wěn)定性與溶液(róngyè)的pH值有關(guān)本品在空氣(kōngqì)中穩(wěn)定第二十頁，共八十四頁?；瘜W(xué)性質(zhì)(huàxuéxìngzhì)：水解(shuǐjiě)第二十一頁，共八十四頁。遇三氯化鐵顯藍紫色，可供鑒別(jiànbié)；鑒別(jiànbié)反應(yīng)第二十二頁，共八十四頁。對氨基(ānjī)酚稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色β-萘酚鑒別(jiànbié)反應(yīng)第二十三頁，共八十四頁。合成(héchéng)第二十四頁，共八十四頁。雜質(zhì)檢查－－對氨基(ānjī)苯酚對氨基酚可與亞硝基鐵氰化鈉試液作用(zuòyòng)生成藍色配位化合物第二十五頁，共八十四頁。5、代謝(dàixiè)：主要與硫酸成酯或與葡萄糖醛酸結(jié)合(jiéhé)排出小部分形成N-羥基衍生物，為毒性代謝(dàixiè)產(chǎn)物。引起血紅蛋白血癥，溶血性貧血和毒害肝細胞。第二十六頁，共八十四頁。GSHN-乙酰半胱氨酸第二十七頁，共八十四頁。6、應(yīng)用:解熱鎮(zhèn)痛，無抗炎作用；常作復(fù)方(fùfāng)感冒藥的成分之一。注意：如過量服用對乙酰氨基酚，應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸來對抗。第二十八頁，共八十四頁。三、吡唑酮類奎寧(kuínínɡ)安替比林(āntìbǐlín)氨基(ānjī)比林安乃近4－異丙基安替比林第二十九頁，共八十四頁。1、名稱：化學(xué)名：[（1，5－二甲基－2－苯基(běnjī)－3－氧代－2，3－二氫－1H－吡唑－4－基）甲氨基]甲烷磺酸鈉鹽一水合物又名：羅瓦爾精安乃近(Metamizolesodium)12534第三十頁，共八十四頁。2、性質(zhì)：白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，易溶于水，略溶于乙醇，易氧化，需避光保存；3、應(yīng)用(yìngyòng)：

解熱鎮(zhèn)痛，有腎損傷、粒細胞減少、藥熱和過敏等不良反應(yīng)，僅限于其他藥物難以控制的高熱。第三十一頁，共八十四頁。第二節(jié)非甾體抗炎藥第三十二頁，共八十四頁。治療如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡(hónɡbānlánɡchuānɡ)和強直性脊椎炎等疾病的藥物。炎癥：機體(jītǐ)對感染的一種防御機制，主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛、發(fā)熱、功能紊亂。炎癥第三十三頁，共八十四頁。甾體抗炎藥第三十四頁，共八十四頁。非甾體抗炎藥3,5-吡唑烷二酮類芬那酸類吲哚(yǐnduǒ)乙酸類芳基烷酸類COX-2抑制劑類分類(fēnlèi)1,2-苯并噻嗪類第三十五頁，共八十四頁。一、3，5-吡唑烷二酮類保泰松安替比林(āntìbǐlín)1234512345有胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對肝臟及血象有不良(bùliáng)的影響１９４６年由瑞士科學(xué)家合成，解熱鎮(zhèn)痛作用弱，抗炎作用強，還可促進尿酸排泄(páixiè)，臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)。第三十六頁，共八十四頁。體內(nèi)(tǐnèi)代謝羥基(qiǎngjī)保泰松羥步宗保泰松γ-酮基保泰松非普拉宗第三十七頁，共八十四頁。酸性(suānxìnɡ)

3，5-吡唑烷二酮類藥物(yàowù)的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系易溶于氫氧化鈉(qīnɡyǎnɡhuànà)和碳酸鈉溶液第三十八頁，共八十四頁。鑒別(jiànbié)

芳伯胺反應(yīng)(fǎnyìng)第三十九頁，共八十四頁。體內(nèi)(tǐnèi)代謝第四十頁，共八十四頁。羥步宗oxyphenbutazone12化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基(qiǎngjī)苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮345作用(zuòyòng)：消炎，抗風(fēng)濕。第四十一頁，共八十四頁。鄰氨基(ānjī)苯甲酸類(芬那酸類）Ar=甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸第四十二頁，共八十四頁。生物電子等排原理生物電子等排體（isostere）經(jīng)典的電子等排體：具有相同總數(shù)外層電子（同價）的原子或原子團。非經(jīng)典的電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，能夠產(chǎn)生(chǎnshēng)相似的生物活性的相同價鍵的基團。第四十三頁，共八十四頁。經(jīng)典的電子(diànzǐ)等排體置換：經(jīng)典的電子等排體包括（1）一價電子等排體：如鹵素和XHn基團，X＝C、N、O、S。（2）二價電子等排體：如R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’。（3）三價電子等排體：如-N=、-CH=。（4）四價電子等排體：=C=、=N=、=P=。第四十四頁，共八十四頁。非經(jīng)典的電子等排體置換：

（1）基團的倒轉(zhuǎn)(dàozhuǎn)（2）極性相似基團的置換（3）范德華半徑相似原子的置換（4）開鏈成環(huán)（5）分子形狀相似第四十五頁，共八十四頁。甲芬那酸mefenamicacid化學(xué)名：2-[（2，3-二甲基苯基(běnjī)）氨基]苯甲酸第四十六頁，共八十四頁。苯環(huán)與鄰氨基(ānjī)苯甲酸不共平面結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點–由于位阻–可能(kěnéng)更適合于抗炎藥物受體的要求第四十七頁，共八十四頁。體內(nèi)(tǐnèi)代謝第四十八頁，共八十四頁。將N原子用O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換(zhìhuàn)則活性降低將氨基(ānjī)移到羧基的對位或間位，則活性消失構(gòu)效關(guān)系(guānxì)第四十九頁，共八十四頁。這類藥物都具有(jùyǒu)較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但副作用多，主要是胃腸道反應(yīng)、皮疹、貧血，偶有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用第五十頁，共八十四頁。5-羥色胺色氨酸可能是炎癥(yánzhèng)的化學(xué)致痛物質(zhì)，體內(nèi)的生物來源與色氨酸有關(guān)。風(fēng)濕痛患者(huànzhě)體內(nèi)的色氨酸水平較高。吲哚(yǐnduǒ)乙酸類發(fā)現(xiàn)沈宗瀛第五十一頁，共八十四頁?；瘜W(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚(yǐnduǒ)-3-乙酸又名：消炎痛吲哚(yǐnduǒ)美辛Indometacin3125第五十二頁，共八十四頁。性質(zhì)(xìngzhì)酸性pKa=4.5空氣中穩(wěn)定，對光(duìguāng)敏感水解性強酸(qiánɡsuān)或強堿-CO2第五十三頁，共八十四頁。鑒別(jiànbié)：本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸(liúsuān)反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色第五十四頁，共八十四頁。體內(nèi)(tǐnèi)代謝口服吸收(xīshōu)迅速結(jié)合(jiéhé)、水解、脫甲基第五十五頁，共八十四頁。合成(héchéng)第五十六頁，共八十四頁。應(yīng)用(yìngyòng)最強的前列腺素合成酶抑制劑之一，藥效強于阿司匹林和保泰松，主要作為對水楊酸類不耐受、療效(liáoxiào)不顯著時的替代藥，是治療強直性脊椎炎的首選藥物，也可用于急性痛風(fēng)和炎癥發(fā)熱；具有誘導(dǎo)慢粒白血?。–ML)細胞凋亡并抑制其增殖的作用，有望成為治療白血病的新藥。第五十七頁，共八十四頁。主要為胃腸副作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)影響(yǐngxiǎng)顯著，精神病患者、老年人慎用，孕婦、哺乳期婦女、兒童及消化道潰瘍和阿斯匹林過敏者慎用。副作用不是(bùshi)對抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成作用(zuòyòng)機理第五十八頁，共八十四頁。比吲哚美辛不良反應(yīng)少，臨床用于治療(zhìliáo)風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。抗炎活性比吲哚(yǐnduǒ)美辛強，毒性較低。本類藥物舒林酸齊多美辛第五十九頁，共八十四頁。發(fā)現(xiàn)：在研究某些植物生長刺激素時，發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和萘乙酸等芳基乙酸類化合物具有消炎作用，在研究芳基烷酸類化合物的結(jié)構(gòu)與作用的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加(zēngjiā)疏水性基團可使消炎作用增強。

4-異丁基苯乙酸芳基丙酸類α第六十頁，共八十四頁?；瘜W(xué)名：α－甲基－4－（2－甲基丙基）苯乙酸又名：異丁苯丙酸布洛芬ibuprofenα﹡第六十一頁，共八十四頁。代謝(dàixiè)ω－1ω－2第六十二頁，共八十四頁。合成(héchéng)縮水(suōshuǐ)甘油酯反應(yīng)，Darzens反應(yīng)第六十三頁，共八十四頁。應(yīng)用：本品的消炎鎮(zhèn)痛和解熱(jiěrè)作用均大于阿斯匹林，廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、炎紅斑狼瘡、咽喉炎及上呼吸道感染等癥。注意：本品使用外消旋體，但藥理作用來自于S(+)異構(gòu)體。在體內(nèi)，R(-)異構(gòu)體可以部分轉(zhuǎn)化為S(+)異構(gòu)體。﹡第六十四頁，共八十四頁。酮洛芬氟比洛芬吡洛芬吲哚(yǐnduǒ)洛芬其他(qítā)芳基丙酸類藥物第六十五頁，共八十四頁。構(gòu)效關(guān)系(guānxì)α-甲基乙酸(yǐsuān)側(cè)鏈以S-（＋）構(gòu)型的異構(gòu)體消炎作用較強X以非共平面(píngmiàn)間位的F、Cl取代活性較好對位可以是烷基、芳基、脂環(huán)等第六十六頁，共八十四頁。名稱(míngchēng)：（＋）－α－甲基－6－甲氧基－奈乙酸萘普生naproxen﹡123456第六十七頁，共八十四頁。代謝(dàixiè)葡萄糖醛酸結(jié)合(jiéhé)甘氨酸結(jié)合去甲基產(chǎn)物酚羥基葡萄糖醛酸結(jié)合(jiéhé)酚羥基硫酸結(jié)合第六十八頁，共八十四頁。臨床用其S（+）異構(gòu)體本品適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎及急性(jíxìng)痛風(fēng)等疾病。應(yīng)用(yìngyòng)第六十九頁，共八十四頁。奈丁美酮代謝(dàixiè)前藥非酸性(suānxìnɡ)非甾體抗炎藥胃腸道刺激作用很小第七十頁，共八十四頁。雙氯芬酸鈉diclofenacsodium名稱：2－（2，6－二氯苯基(běnjī)氨基）－苯乙酸鈉苯乙酸類第七十一頁，共八十四頁。作用(zuòyòng)機制抑制環(huán)氧花生四烯酸環(huán)氧酶系統(tǒng)，導(dǎo)致前列腺素和血小板生成(shēnɡchénɡ)的減少抑制脂氧酶，從而抑制白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸的再攝入第七十二頁，共八十四頁?？寡?、鎮(zhèn)痛、解熱作用很強。具有不良反應(yīng)少、劑量小、個體差異性小等優(yōu)點(yōudiǎn)。臨床主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、癌癥和術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。作用(zuòyòng)第七十三頁，共八十四頁。吡羅昔康piroxicam1，2-苯并噻嗪類（昔康類）名稱(míngchēng)：2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物123458第七十四頁，共八十四頁。性質(zhì)(xìngzhì)顯酸性(suānxìnɡ)第七十五頁，共八十四頁。消炎活性與吲哚美辛相當(dāng)，鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用比吲哚美辛弱，用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，半衰期長，一天服藥一次即可。代謝(dàixiè)體內(nèi)代謝主要生成吡啶環(huán)羥基化產(chǎn)物(chǎnwù)，所有代謝產(chǎn)物失活。作用第七十六頁，共八十四頁。舒多昔康伊索昔康替諾昔康美洛昔康本類藥物第七十七頁，共八十四頁。R1為甲基時活性最強，R可以(kěyǐ)是芳環(huán)或芳雜環(huán)。此類藥物一般顯酸性，芳雜環(huán)取代時的酸性更強。構(gòu)效關(guān)系(guānxì)第七十八頁，共八十四頁。COX的兩種亞型原生型的COX-1：存在于正常組織，在保護胃腸粘膜細胞(xìbāo)、維持血小板及腎正常功能方面具有重要作用。

誘生型的COX-2：主要存在于炎癥組織，其表達可被白介素-1、內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子等誘