2022年醫(yī)學(xué)專題-第19章-抗心律失常藥

抗心律失常藥

徐州(xúzhōu)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院吳云明antiarrhythmicdrugs第十九章第一頁，共六十二頁。授課內(nèi)容正常心肌(xīnjī)電生理心律失常發(fā)生機制抗心律失常藥物的作用機制和分類常用抗心律失常藥第二頁，共六十二頁。心律失常分類：緩慢(huǎnmàn)型和快速型緩慢型：包括竇性心動過緩(60次/分以下)；傳導(dǎo)阻滯(心房→房室結(jié)→心室）

常用(chánɡyònɡ)阿托品或異丙腎上腺素等治療?快速型：竇性心動過速;心房早搏、心室(xīnshì)早搏；房撲、房顫、心室纖維顫動；陣發(fā)性心動過速(室上性、室性)第三頁，共六十二頁。第一節(jié)正常(zhèngcháng)心肌電生理第四頁，共六十二頁。

（一）心肌細胞膜電位靜息(jìnɡxī)電位極化，膜內(nèi)較膜外－90mv動作電位

0相(除極期)：Na+大量內(nèi)流

0期上升最大速度(Vmax)決定興奮(xīngfèn)傳導(dǎo)速度1相(快速復(fù)極初期)：K+外流

2相(緩慢復(fù)極期):Ca2+和Na+緩慢內(nèi)流、K+外流3相(快速復(fù)極末期)：K+外流

4相(靜息期)：Na+外流－K+內(nèi)流，恢復(fù)極化狀態(tài)心肌細胞膜上Na＋-K＋ATP酶工作第五頁，共六十二頁。Na+Na+Ca+K+40mV100msec細胞膜內(nèi)細胞膜外

離子(lízǐ)轉(zhuǎn)運機制01

234

200-20-40-60-80-100

動作電位時相(0,1,2,3)(靜息膜電位)APDK+K+Na+K+第六頁，共六十二頁。0相至3相的時程合稱為動作電位時程(actionpotentialduration,APD)，為膜電位除極和恢復(fù)所需時間

4相為靜息期

非自律細胞的膜電位維持在靜息水平，自律性細胞舒張期自發(fā)性緩慢除極，

達到閾電位(diànwèi)時引發(fā)新的動作電位(diànwèi)第七頁，共六十二頁。（二）快、慢反應(yīng)電活動(huódòng)

根據(jù)0相除極速度、幅度和傳導(dǎo)速度分類

快反應(yīng)電活動

為Na+內(nèi)流所致，膜內(nèi)外電位差較大(80~95mV)，除極快，傳導(dǎo)速度快；心臟工作肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)細胞屬于此類

慢反應(yīng)電活動

為Ca2+內(nèi)流所致，膜電位較小(50~70mV)，除極慢，傳導(dǎo)也慢；竇房結(jié)、房室結(jié)細胞屬于此類

心肌缺血缺氧時，膜電位減小，此時(cǐshí)快反應(yīng)細胞可表現(xiàn)出慢反應(yīng)電活動第八頁，共六十二頁。（三）膜反應(yīng)性

指膜電位水平與其所激發(fā)的0相除極速度和幅度的關(guān)系(guānxì)，反映傳導(dǎo)速度的差異

膜電位高，0相上升速率快，AP振幅大，傳導(dǎo)速度快第九頁，共六十二頁。（四）有效(yǒuxiào)不應(yīng)期（ERP）

心肌除極后，膜電位必須復(fù)極到60mv時，細胞才對刺激產(chǎn)生可擴布的動作電位；從除極開始至復(fù)極至60mv的一段時間即為有效(yǒuxiào)不應(yīng)期(

ERP)

ERP反映Na+通道恢復(fù)有效開放所需的最短時間第十頁，共六十二頁。+200–20–40–60–80–100絕對(juéduì)不應(yīng)期有效(yǒuxiào)不應(yīng)期動作電位時程后除極第十一頁，共六十二頁。第二節(jié)心律失常(xīnlǜshīchánɡ)發(fā)生機制第十二頁，共六十二頁。竇房結(jié)的興奮(xīngfèn)傳導(dǎo)通路心臟興奮(xīngfèn)

心律失常發(fā)生的原因沖動形成異常(自律性異常、后除極)沖動傳導(dǎo)異常(傳導(dǎo)障礙、折返激動)兩者都有第十三頁，共六十二頁。（一）

沖動形成異常

1.

自律性異常 4相舒張期自動緩慢除極速率加快 閾電位水平下移 最大舒張電位水平上移①正常自律機制改變:竇房結(jié)功能降低(jiàngdī)或潛在起搏自律性增高②異常自律機制形成:

非自律細胞出現(xiàn)自律性第十四頁，共六十二頁。閾電位(diànwèi)水平不變，自動除極斜率增加，自律性提高+200–20–40–60–800–20–40–60–80閾電位(diànwèi)Ab閾電位(diànwèi)2閾電位1dc閾電位水平下移，或膜電位水平上移，自律性提高A：正常動作電位b：自動除極斜率增加c：閾電位水平下移d：膜電位水平上移第十五頁，共六十二頁。2.后除極

某些情況(qíngkuàng)下，心肌細胞在動作電位完成前出現(xiàn)的除極化，稱為后除極早后除極

(earlyafterdepolarization,EAD)遲后除極

(delayedafterdepolarization,DAD)第十六頁，共六十二頁。

（二）沖動傳導(dǎo)異常1、傳導(dǎo)障礙:傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯2、折返激動(jīdòng)(reentrantexcitation,reciprocalexcitation)一次沖動下傳后，又可沿環(huán)行通路返回，并再次激動(是引起心律失常的重要機制)

單次折返——期前收縮(早搏)連續(xù)折返——心動過速、撲動或顫動第十七頁，共六十二頁。折返激動(reentrantexcitation)

產(chǎn)生折返激動的條件

①(解剖(jiěpōu)或功能性)環(huán)形通路存在

②單向傳導(dǎo)阻滯

③相鄰細胞ERP不一致第十八頁，共六十二頁。單向傳導(dǎo)阻滯正常電位沖動可快速通過病變(bìngbiàn)較重區(qū)域，通過后速度減慢，并緩慢通過病變(bìngbiàn)較輕區(qū)域；正常電位沖動在通過病變較輕區(qū)域時，信號強度減弱，無法通過病變較重的區(qū)域，形成單向傳導(dǎo)阻滯重病變(bìngbiàn)區(qū)輕病變(bìngbiàn)區(qū)膜電位–60–70–80mV緩慢通過第十九頁，共六十二頁。折返激動的形成沖動沿環(huán)行(huánxíng)通路返回到起始部位并再次引起激動的現(xiàn)象正常(zhèngcháng)傳導(dǎo)單向(dānxiànɡ)阻滯、折返激動病變區(qū)折返激動第二十頁，共六十二頁。第三節(jié)

抗心律失常(xīnlǜshīchánɡ)藥物——作用機制和分類第二十一頁，共六十二頁。

阻滯鈉通道(tōngdào)，抑制快反應(yīng)細胞自律性阻斷受體，抑制心臟的交感效應(yīng)阻斷鉀通道，適度延長有效不應(yīng)期阻滯鈣通道，抑制慢反應(yīng)細胞自律性一、抗心律失常藥作用(zuòyòng)機制第二十二頁，共六十二頁。（一）降低自律性1.減慢(jiǎnmàn)4相自動除極速率2.提高閾值3.

增加靜息電位絕對值

4.延長APD受體阻斷藥Na+、Ca2+通道(tōngdào)阻滯藥促進K+外流腺苷和乙酰膽堿K+通道阻滯藥第二十三頁，共六十二頁。(二)減少后除極

1.減少早后除極: 阻Na+或Ca2+內(nèi)流

縮短(suōduǎn)APD的藥物2.減少遲后除極:減少Ca2+蓄積，抑制一過性Na+內(nèi)流奎尼丁或維拉帕米后除極第二十四頁，共六十二頁。（三）

消除折返1、加快或減慢傳導(dǎo)性(改變膜反應(yīng)性)

加快傳導(dǎo)：消除單向阻滯(zǔzhì)，終止折返激動

減慢傳導(dǎo)：變單向阻滯為雙向阻滯，終止折返激動2、延長ERP

絕對延長：延長APD、ERP，但ERP延長更顯著

相對延長：ERP/APD增大縮短APD、ERP，但APD縮短更顯著使鄰近細胞不均一的ERP趨向均一性折返(shéfǎn)激動促進K＋外流，增加(zēngjiā)膜電位水平加快傳導(dǎo)抑制Na＋內(nèi)流，降低0相除極速度成雙向阻滯抑制Na＋內(nèi)流同時抑制K＋外流抑制Na＋內(nèi)流，促進K＋外流第二十五頁，共六十二頁。Ⅰ類鈉通道阻滯藥Ia、Ib、IcⅡ類

-腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥Ⅲ類延長動作電位時程藥Ⅳ類鈣通道阻滯藥二、抗心律失常(xīnlǜshīchánɡ)藥分類根據(jù)對心肌電生理的影響(yǐngxiǎng)和作用通道可分為4類抗心律失常藥物的作用包括3個方面1、自律性；2、APD和ERP；3、傳導(dǎo)性第二十六頁，共六十二頁。

阻斷快鈉通道：抑制(yìzhì)4相Na+內(nèi)流→降低自律性；不同程度減慢0相除極速率→減慢傳導(dǎo)速度Ⅰ類鈉通道(tōngdào)阻滯藥復(fù)活時間常數(shù)：藥物對通道的阻滯作用時間(shíjiān)，反應(yīng)鈉通道阻滯藥的作用強度根據(jù)復(fù)活時間常數(shù)的不同，分為3個亞型Ia.Ib.Ic第二十七頁，共六十二頁。Ia類:適度抑制Na+內(nèi)流，抑制傳導(dǎo)；抑制K+、Ca2+通透性，延長復(fù)極(APD、ERP)過程，以延長ERP為主

奎尼丁、普魯卡因胺——廣譜（抑制Na+、K+、Ca2+）Ib類:

輕度抑制Na+內(nèi)流，對傳導(dǎo)抑制較輕；促進(cùjìn)K+外流，縮短或不影響復(fù)極(APD、ERP)過程

利多卡因、苯妥英鈉（抑制Na+、促K+）Ic類:明顯抑制Na+內(nèi)流，明顯抑制傳導(dǎo)；適度延長復(fù)極過程(APD、ERP)（抑制Na+通道）

普羅帕酮——廣譜

自律性?

第二十八頁，共六十二頁。

Ia類

基本作用適度阻滯鈉內(nèi)流，減慢4相除極，降低自律性；降低0相上升速率，減慢傳導(dǎo)；抑制K+外流，延長復(fù)極過程(APD、ERP)，以延長ERP為主，變單向(dānxiànɡ)阻滯為雙向阻滯奎尼丁、普魯卡因胺延長(yáncháng)ERP第二十九頁，共六十二頁。

Ib類

基本作用抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性；阻止Na+內(nèi)流，降低0相除極速率(sùlǜ)；促進K+外流，縮短復(fù)極(APD、ERP)過程，相對延長ERP利多卡因、苯妥英鈉——室性心律失常第三十頁，共六十二頁。

Ic類基本作用抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性；抑制Na+內(nèi)流，顯著(xiǎnzhù)降低0相上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)；適度延長復(fù)極過程(APD、ERP)作用較小

第三十一頁，共六十二頁。II類-腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥

阻斷心臟受體，拮抗交感神經(jīng)和兒茶酚胺對心臟的作用

1.(竇房結(jié)、心房(xīnfáng)和普肯野纖維)自律性↓2.（房室結(jié)）0相除極速率↓

→傳導(dǎo)速度↓3.

(房室結(jié))ERP延長代表藥物：普萘洛爾

對交感神經(jīng)功能增強的心律失常或與折返激動形成有關(guān)的心律失常效果明顯第三十二頁，共六十二頁。III類延長(yáncháng)動作電位時程藥鉀通道阻滯(zǔzhì)藥延長APD、ERP對自律性和傳導(dǎo)性影響較小代表藥物：胺碘酮第三十三頁，共六十二頁。IV類鈣通道阻滯(zǔzhì)藥抑制Ca2+內(nèi)流，降低自律性(竇房結(jié))；減慢傳導(dǎo)(房室結(jié))，消除(xiāochú)房室結(jié)區(qū)的折返激動；延長復(fù)極過程(APD、ERP)代表藥物：維拉帕米第三十四頁，共六十二頁。第四節(jié)

常用(chánɡyònɡ)抗心律失常藥第三十五頁，共六十二頁。一、Ⅰ類

Na+通道(tōngdào)阻斷藥第三十六頁，共六十二頁。來源源于金雞納樹皮中的生物堿，為抗瘧藥奎寧(左旋)的光學(xué)(guāngxué)異構(gòu)體(右旋)，二者作用相似，但奎尼丁對心臟作用較奎寧強5-10倍，故用于抗心律失常奎尼?。╭uinidine）Ia類第三十七頁，共六十二頁。

奎尼?。╭uinidine）[藥理作用]

抑制Na+內(nèi)流、抑制K+外流1.降低自律性：減慢4相Na+內(nèi)流→自律性↓對正常起搏點(竇房結(jié))影響(yǐngxiǎng)小，可抑制異位起搏點2.減慢傳導(dǎo)：抑制0相Na+內(nèi)流，除極速度↓→傳導(dǎo)性↓3.延長不應(yīng)期：阻滯K+外流

負性肌力作用：減少Ca2+內(nèi)流所致抗膽堿作用：阻斷M-受體擴血管—低血壓：阻斷受體?第三十八頁，共六十二頁。

[臨床應(yīng)用(yìngyòng)]

廣譜抗心律失常藥用于室上性和室性心動過速；室上性和室性早搏；房顫、房撲復(fù)律前后的輔助用藥quinidine第三十九頁，共六十二頁。[不良反應(yīng)]安全范圍小，毒副作用大1.胃腸道反應(yīng)

用藥早期2.低血壓阻斷-受體、抑制心肌收縮力3.心臟毒性

室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯(心動過緩，較重)；4.金雞鈉反應(yīng)

久用耳鳴、聽力減退、視力(shìlì)模糊、神志不清、譫妄、精神失常quinidine第四十頁，共六十二頁?！窘砂Y】1.重度(Ⅲ度)房室傳導(dǎo)阻滯(zǔzhì)2.充血性心力衰竭3.強心苷中毒4.嚴重低血壓5.對金雞納類過敏quinidine第四十一頁，共六十二頁。普魯卡因(pǔlǔkǎyīn)胺(procainamide)作用(zuòyòng)與奎尼丁相似而較弱第四十二頁，共六十二頁。利多卡因（lidocaine）[藥理作用]

抑制Na+內(nèi)流促進K+外流降低自律性:

減慢4相Na+內(nèi)流——降低4相去極化速率(sùlǜ)促進K+外流——最大舒張電位下移—遠離閾電位影響傳導(dǎo)：抑制Na+內(nèi)流

心肌缺血——減慢傳導(dǎo)(單向阻滯變雙向阻滯)縮短復(fù)極過程，相對延長ERPⅠB類第四十三頁，共六十二頁。[藥動學(xué)]首過消除明顯，需靜注給藥2min起效，作用僅維持10~20min[臨床應(yīng)用]

各種室性心律失常(xīnlǜshīchánɡ)，為首選藥急性心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)洋地黃中毒外科手術(shù)引起的室性心律失常其他(qítā)作用lidocaine第四十四頁，共六十二頁。[不良反應(yīng)]1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：思睡、頭痛、視力模糊2.過量時抑制心臟:竇性停搏、血壓下降和房室傳導(dǎo)阻滯(zǔzhì)禁忌Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯禁用lidocaine第四十五頁，共六十二頁。[藥理作用特點]與利多卡因相似，主要作用于傳導(dǎo)系統(tǒng)與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶

對抗強心苷中毒(zhòngdú)所致房室傳導(dǎo)阻滯

苯妥英鈉（phenytoinsodium）第四十六頁，共六十二頁。臨床應(yīng)用室性心律失常(特別是強心苷中毒(zhòngdú))抗癲癇不良反應(yīng)常見中樞不良反應(yīng)頭暈、震顫、共濟失調(diào)phenytoinsodium第四十七頁，共六十二頁。

普羅帕酮（propafenone，心律(xīnlǜ)平）

[藥理作用]1.降低自律性2.減慢傳導(dǎo)3.延長復(fù)極過程(APD、ERP)

Ic類第四十八頁，共六十二頁。[臨床應(yīng)用]室上性及室性心動過速；室上性和室性早搏；伴心動過速或房顫的預(yù)激綜合征[不良反應(yīng)]1.心律失常：房室(fánɡshì)傳導(dǎo)阻滯2.加重心衰、低血壓

不宜與其他抗心律失常藥合用第四十九頁，共六十二頁。二、II類

-腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥第五十頁，共六十二頁。普萘洛爾（propranolol，心得安）[藥理作用]1.

降低自律性2.降低

0相除極速率→減慢(jiǎnmàn)傳導(dǎo)速度3.

延長ERP[臨床應(yīng)用]1.室上性心律失常

2.與交感興奮有關(guān)的心律失常[不良反應(yīng)]心動過緩第五十一頁，共六十二頁。三、Ⅲ類延長(yáncháng)復(fù)極的藥物第五十二頁，共六十二頁。[藥理作用]

抑制多種離子通道：K+(主)、Na+、Ca2+

阻斷(zǔduàn)

、受體1.膜穩(wěn)定作用1)延長APD與ERP:阻滯K+通道—APD↑阻滯Na+通道—ERP↑2)減慢傳導(dǎo):(阻滯Na+通道)3)降低竇房結(jié)自律性：(阻斷Ca2+通道)

胺碘酮（amiodarone）減少(jiǎnshǎo)折返第五十三頁，共六十二頁。2阻斷、受體(非競爭性)

松弛血管平滑肌——外周阻力↓——減少心肌耗氧量；擴冠——增加冠脈血流量[藥動學(xué)]口服吸收慢，F(xiàn)=40%；消除t1/2長(25d~60d)血漿蛋白結(jié)合率95%[臨床應(yīng)用(yìngyòng)]

廣譜抗心律失常藥

房撲、房顫、室上速和室速amiodarone