藥物化學(xué)抗生素2021完整版課件

藥物化學(xué)抗生素藥物化學(xué)抗生素1概述

1.抗生素定義

2.抗生素特點

3.抗生素作用

4.抗生素作用機制

5.抗生素分類概述1.抗生素定義概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴重的毒性。2、特點：由生物體產(chǎn)生或人工合成低濃度有機物質(zhì)對他種生物體有抑制作用Antibiotics概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成2、特點：由3、作用抗菌：真菌、細菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類）治療阿米巴痢疾心腦血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀——桔青霉菌中產(chǎn)生刺激植物生長：赤霉素概述3、作用抗菌：真菌、細菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗4、作用機制抑制細菌細胞壁

干擾核酸的復(fù)制作用細菌細胞膜作用機制干擾蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類/四環(huán)素類利福霉素/博來霉素β-內(nèi)酰胺類多烯類、多粘菌素概述4、作用機制抑制細菌干擾核酸作用細菌作用機制干擾蛋白質(zhì)氨基糖5、分類按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)概述β-內(nèi)酰胺類

四環(huán)素類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類其它類5、分類按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)概述β-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖甙第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntib發(fā)現(xiàn)第一個用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中別離而得青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。

A.Flemingβ-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

構(gòu)造確認英國女科學(xué)家霍吉肯〔DorothyHodgkin〕用X-射線方法確證青霉素等的分子構(gòu)造獲得1964年諾貝爾化學(xué)獎其發(fā)現(xiàn)為通過修飾天然產(chǎn)物和全合成改進的抗生素奠定了根底。β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibioticβ-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

開展青霉素開創(chuàng)抗生素藥物新紀元1940s-1960s天然抗生素開發(fā)高潮，許多至今使用1960s開場開發(fā)更具優(yōu)勢的半合成抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibioticβ-內(nèi)酰胺抗生素的構(gòu)造特征

指分子中含有由四個原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)揮生物活性的必需基團

-和細菌作用時，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔?/p>

抑制細菌細胞壁的合成

分子張力比較大

-使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)，導(dǎo)致失活αββ-內(nèi)酰胺抗生素的構(gòu)造特征指分子中含有由四個原子組成

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalosporins

頭孢菌素類Penicillins

青霉素類非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalos

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalosporins

頭孢菌素類Penicillins

青霉素類非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalos青霉素類Penicillins

Benzylpenicillin青霉素G

又名芐青霉素，盤尼西林用發(fā)酵的方法進行制備臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽（粉針劑）治療G+菌感染的首選藥物

天然青霉素NaturalPenicillins

青霉素類PenicillinsBenzylpenicNaturalPenicillins

注射給藥之前還要做皮試反應(yīng)？為什么青霉素G鉀鹽必須做成粉針劑型？

為什么青霉素Ｇ不可口服？青霉素類Penicillins

NaturalPenicillins注射給藥之前還要做青霉素G的構(gòu)造特征氫化噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)2位羧基6-位酰胺側(cè)鏈結(jié)構(gòu)組成抗菌活性必須基團青霉素G的構(gòu)造特征氫化噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)2位羧基6-位酰胺側(cè)青霉素G的構(gòu)造特征立體化學(xué)母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成稠合環(huán)不共平面沿著C-5和N-1軸折疊母核三個手性中心2S、5R、6R活性必須RRS青霉素G的構(gòu)造特征立體化學(xué)母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合青霉素G的構(gòu)造特征結(jié)構(gòu)特點母核β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成二個環(huán)的張力都比較大環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛易受親核或親電試劑進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂青霉素G的構(gòu)造特征結(jié)構(gòu)特點母核β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑1對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解2對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排3堿性或酶，水解4生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉素G的化學(xué)性質(zhì)青霉素分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定1對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)青霉素分子結(jié)對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解失去活性所以不能經(jīng)口服給藥

對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)對堿不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在堿性條件下，堿性基團向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛。所以青霉素G鉀鹽必須做成粉針劑型對堿不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在堿性條件下，堿性基團向β對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在β-內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸。所以易產(chǎn)生耐藥性對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在β-內(nèi)酰胺酶的C-3與去氧氨基糖相連氨基糖甙類抗生素構(gòu)造特征2、Semi-syntheticCephalosporins氨芐西林為第一個廣譜青霉素，對G+菌、G-菌都有較強抑制作用。3、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系頭孢克肟Cefixime改變了人們認為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點FourthgenerationofSemi-syntheticCephalosporinsAminoglycosideAntibiotics的類型1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。青霉素類Penicillins強酸：差向異構(gòu)化AminoglycosideAntibiotics的共性β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)1、成酯〔前藥〕：改善苦味，增加活性，延長時間等Semi-syntheticAntibiotics1960s開場開發(fā)更具優(yōu)勢的半合成抗生素紅霉素Erythromycin第四節(jié)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibioticsDesignprincipleofbroad-spectrumPenicillins紅霉素Erythromycin1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉噻唑聚合物青霉素G的化學(xué)性質(zhì)引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物內(nèi)源性過敏原聚合程度越高，過敏反應(yīng)越強嚴重時會導(dǎo)致死亡在臨床應(yīng)用中需嚴格按要求進行皮試后再使用C-3與去氧氨基糖相連生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉噻唑優(yōu)點：平安、價廉、療效確切，臨床仍在大量使用缺點：對酸堿不穩(wěn)定耐藥性過敏反響：雜質(zhì)抗菌譜比較狹窄對G+效果比對G-的效果好如何解決？青霉素G小結(jié)優(yōu)點：平安、價廉、療效確切，臨床仍在大量使用缺點：如何解決Semi-syntheticAntibiotics不耐酸耐酸的青霉素不耐酶耐酶的青霉素窄譜廣譜的青霉素

如何改善青霉素Ｇ，獲得

、

、的半合成青霉素？耐酸耐酶廣譜Semi-syntheticAntibiotics不耐酸2、Semi-syntheticAntibiotics耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素2、Semi-syntheticAntibiotics耐酸耐酸青霉素：6位酰胺側(cè)鏈α位碳原子有吸電性取代基引入電負性的O，誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移增加對酸的穩(wěn)定性，Designprincipleofacid-resistantPenicillins青霉素V可口服耐酸青霉素：6位酰胺側(cè)鏈α位碳原子有吸電性取代基引入Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。通過改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團，可以阻止青霉素和β-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時可以限制側(cè)鏈的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性保護了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。Designprincipleofenzyme-res耐酶：側(cè)鏈引入空間位阻較大基團甲氧西林：有較大空間位阻，阻礙化合物與酶活性中心結(jié)合

萘夫西林：Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins耐酶：側(cè)鏈引入空間位阻較大基團甲氧西林：有較大空間位阻，阻Designprincipleofbroad-spectrumPenicillins青霉素N

對G+菌的作用低于青霉素G，但卻對G-菌卻顯示較強的抑制作用。分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團Designprincipleofbroad-spec氨芐西林為第一個廣譜青霉素，對G+菌、G-菌都有較強抑制作用。口服吸收差，羧基酯化，制成前藥，改善吸收效果Ampicillin氨芐西林

匹氨西林PivampicillinDesignprincipleofbroad-spectrumPenicillins廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團氨芐西林為第一個廣譜青霉素，對G+菌、G-菌都有較強抑制作Amoxicillin

阿莫西林對酸穩(wěn)定，口服吸收好。其的抗菌譜和氨芐西林相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。（羥氨芐西林）Designprincipleofbroad-spectrumPenicillins廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團Amoxicillin對酸穩(wěn)定，口服吸收好。（羥氨芐西林）D在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時，由于能迅速穿透多種G-菌的細胞膜，作用強而迅速，抗菌譜更廣，對綠膿桿菌的作用增強。Piperacillin

哌拉西林將—NH2

?；瘮U大抗菌譜Designprincipleofbroad-spectrumPenicillins在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時，由于能迅速穿透多種3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系4、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticmethodsforPenicillins6-APA是半合成青霉素的主要中間體。以PenicillinG為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素酰化酶進展酶解而得。6-氨基青霉烷酸6-APA4、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticme6-APA是半合成青霉素的主要中間體青霉素酰胺酶/大腸桿菌酰胺酶酶裂解

青霉素G

6-APA

（6-氨基青霉烷酸）4、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticmethodsforPenicillins6-APA是半合成青霉素的主要中間體青霉素酰胺酶/大腸桿菌酰

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進行縮合(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法二、頭孢菌素類Cephalosporins1、天然頭孢2、半合成頭孢3、頭孢類構(gòu)效關(guān)系4、頭孢類合成方法二、頭孢菌素類Cephalosporins1、天然頭孢2、1、天然頭孢

頭孢菌素C

CephalosporinC頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)特點母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成。穩(wěn)定性“四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2與C-3雙鍵與N-1未共用電子對共軛比青霉素更穩(wěn)定

1、天然頭孢頭孢菌素CCephalosporin1、NaturalCephalosporins

頭孢菌素C

抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠低于其半合成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。CephalosporinC1、NaturalCephalosporins頭孢C-３位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團C-2,3間的雙鍵及β-內(nèi)酰胺環(huán)成較大的共軛體系易承受親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進攻C-3位乙酰氧基帶負電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)Cephalosporins失活1、天然頭孢C-３位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團1、天然頭孢2、半合成頭孢類7位酰胺基取代基:抗菌譜的決定基團，對其進行結(jié)構(gòu)修飾，可擴大抗菌譜,提高抗菌活性，增加對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。7位氫原子:以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。環(huán)中的S原子:影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。3位取代基:提高抗菌活性，影響藥物代謝動力學(xué)的性質(zhì)。改造部位2、半合成頭孢類7位酰胺基取代基:抗菌譜的決定基團，對其半合成Cephalosporins衍生物分類半合成Cephalosporins衍生物分類耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐藥肺炎鏈球菌感染常見的革蘭氏陰性菌感染2010年10月29日美國FDA批準五代頭孢——頭孢洛林酯Ceftarolinefosamil耐甲氧西林葡萄球菌感染2010年10月29日五代頭孢——頭孢對G+作用強，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。第一代頭孢頭孢氨芐Cefalexin口服吸收好，對G＋菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。先鋒霉素Ⅳ對G+作用強，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥

在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強。對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。

第二代頭孢

頭孢呋辛Cefuroxime在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對G+的抗菌效第三代頭孢菌素側(cè)鏈構(gòu)造特征2-氨基噻唑-α-甲氧肟基由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，局部藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強。第三代頭孢第三代頭孢菌素側(cè)鏈構(gòu)造特征第三代頭孢頭孢噻肟

Cefotaxime第三代頭孢耐酶、廣譜甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力頭孢噻肟Cefotaxime第三代頭孢耐酶、廣譜

頭孢曲松Ceftriaxone

頭孢他啶Ceftazidime頭孢克肟Cefixime頭孢曲松的抗菌譜和頭孢克肟相似，需注射給藥。頭孢他啶對G-菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其它抗生素強。頭孢克肟對β-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。2、Semi-syntheticCephalosporins頭孢曲松Ceftriaxone頭孢他啶Cefta3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性頭孢匹羅FourthgenerationofSemi-syntheticCephalosporins3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有3、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系3、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系4、半合成方法7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）是半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料。

7-ACA7-ADCA得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素類似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。4、半合成方法7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙例：頭孢氨芐的合成4、Semi-syntheticmethodsforCephalosporins例：頭孢氨芐的合成4、Semi-syntheticmet三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑Nonclassicalβ-LactamAntibioticsandβ-LactamaseInhibitors三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素1、碳青霉烯2、氧青霉烷3、青霉烷砜類4、單環(huán)β?內(nèi)酰胺抗生素亞胺培南克拉維酸舒巴坦氨曲南β?內(nèi)酰胺酶抑制劑非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素1、碳青霉烯亞胺培南β?內(nèi)酰胺酶1、碳青霉烯類（Carbapenems）

沙納霉素(硫霉素）Thienamycin抗菌譜較廣，抗菌作用強，對β-內(nèi)酰胺酶也有較強的抑制作用。缺點：化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解。1、碳青霉烯類（Carbapenems）沙納霉素(硫霉素亞胺培南Imipenem為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生物，化學(xué)穩(wěn)定性增加，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。臨床常與腎肽酶抑制劑西拉司丁合用抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強，尤其對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。1、碳青霉烯類（Carbapenems）

亞胺培南Imipenem為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生2、氧青霉素類

克拉維酸

ClavulanicAcid

第一個用于臨床的β--內(nèi)酰胺酶抑制劑。單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林細菌所引起的感染。氫化異噁唑環(huán)2、氧青霉素類克拉維酸Clavulanic3、青霉烷砜類舒巴坦

Sulbactam為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比克拉維酸稍差。與氨芐西林合用時，能顯著提高抗菌活性。但不太穩(wěn)定，極易破壞失效。3、青霉烷砜類舒巴坦Sulbactam為不可逆競爭性β-互聯(lián)體前藥-舒它西林雙酯構(gòu)造的前體藥物舒巴坦口服吸收少Ampicillin與Sulbactam1：1以次甲基相連形成口服后迅速吸收非特定酯酶的作用水解較高的血清濃度的Ampicillin和Sulbactam氨芐西林舒巴坦互聯(lián)體前藥-舒它西林雙酯構(gòu)造的前體藥物氨芐西林舒巴坦4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氨曲南Aztreonam改變了人們認為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點在N原子上連有強吸電子磺酸基團有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性在C-3上加入一個非天然的氨噻唑基4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南Aztreonam改變了人們認

氨曲南Aztreonam

對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機會少。未發(fā)生過敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng)。能透過血腦屏障副反應(yīng)少4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南Aztreonam對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿小結(jié)重點藥物青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐半合成青霉素和半合成頭孢菌素改造方法、分類特點6-APA、7-ADCA、合成β-內(nèi)酰胺抗生素構(gòu)造特征和構(gòu)效關(guān)系β-內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑增效的原理小結(jié)重點藥物1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。2、為什么青霉素G不能口服？而青霉素V卻可以口服？為什么青霉素G的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？3、簡述尋找耐酸、耐酶、廣譜青霉素的研究方法。思考題1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。思考題TetracyclineAntibiotics第二節(jié)、四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntibiotics第二節(jié)、苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),由放線菌產(chǎn)生,天然四環(huán)素類具有易產(chǎn)生耐藥性，化學(xué)結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點。

天然四環(huán)素類苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),天然四環(huán)素類天然四環(huán)素類金霉素：現(xiàn)已少用，通常制成金霉素軟膏土霉素：副作用大，已淘汰四環(huán)素：常用，制成鹽酸鹽天然四環(huán)素類金霉素：現(xiàn)已少用，通常制成金霉素軟膏理化性質(zhì)1酸堿性2穩(wěn)定性–酸性消除–酸性異構(gòu)化-二甲氨基–堿性異構(gòu)化-內(nèi)酯構(gòu)造3和金屬離子的反響〔同沙星類〕理化性質(zhì)1酸堿性化學(xué)性質(zhì)一、酸堿性：酸堿兩性酸性：烯醇構(gòu)造堿性：二甲氨基化學(xué)性質(zhì)一、酸堿性：酸堿兩性化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性弱酸：脫水消除1.酸性條件下強酸：差向異構(gòu)化化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性弱酸：脫水消除理化性質(zhì)脫水消除導(dǎo)致藥物活性消失差向異構(gòu)化導(dǎo)致活性下降，毒性增加理化性質(zhì)理化性質(zhì)穩(wěn)定性：堿性條件下，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，重排，開環(huán)，最終生成無活性內(nèi)酯構(gòu)造理化性質(zhì)穩(wěn)定性：理化性質(zhì)與金屬離子反響四環(huán)素類可與多種金屬離子形成不溶性鹽或絡(luò)合物，從而降低該類藥物藥效，且鈣絡(luò)合物呈黃色沉淀可沉積于骨骼和牙齒上，影響骨骼生長，產(chǎn)生四環(huán)素牙。理化性質(zhì)與金屬離子反響抗菌譜各種G+和G-菌引起的感染缺乏之處細菌對這類抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴重毒副作用較多穩(wěn)定性差，體內(nèi)易代謝失活臨床應(yīng)用受到一定的限制抗菌譜各種G+和G-菌引起的感染半合成四環(huán)素類針對四環(huán)素不穩(wěn)定因素，其中6位羥基為酸性變質(zhì)主要基團，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其并非活性基團，故半合成四環(huán)素類改造主要方向是去除6位羥基，得到多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素等半合成四環(huán)素類針對四環(huán)素不穩(wěn)定因素，其中6位羥基為酸性變質(zhì)主藥物化學(xué)抗生素2021完整版課件第三節(jié)、氨基糖苷類抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)第三節(jié)、氨基糖苷類抗生素(AmiaoglycosideAminoglycosideAntibiotics的類型

按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為4類：鏈霉素卡那霉素類慶大霉素類新霉素AminoglycosideAntibiotics的類型氨基糖甙類抗生素構(gòu)造特征

苷元：1，3二氨基肌醇糖：氨基糖

鏈霉素Streptomycin

鏈霉胍鏈霉糖N－甲基-L-葡萄糖胺鏈霉胺氨基糖甙類抗生素構(gòu)造特征鏈霉素StreptomyciAminoglycosideAntibiotics的共性性質(zhì)：

氨基糖與氨基醇形成的苷，呈堿性；臨床多用硫酸鹽含苷鍵，易水解；作用特點：毒性大。除腎毒性外，對第八對腦神經(jīng)有毒性而引起失聰（耳毒性）。抗菌譜廣。對耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用（鏈霉素、卡那霉素等）抗菌機制為抑制細菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。易產(chǎn)生耐藥性（鈍化酶）AminoglycosideAntibiotics的共性性臨床藥物鏈霉素：抗結(jié)核一線藥物，抗結(jié)核作用強，但副作用大卡那霉素：廣譜抗菌藥，副作用大，易耐藥，臨床常用其衍生物〔阿米卡星、阿貝卡星〕慶大霉素：廣譜抗生素，常用于銅綠假單孢菌感染，臨床較為常用新霉素：極少使用臨床藥物鏈霉素：抗結(jié)核一線藥物，抗結(jié)核作用強，但副作用大鏈霉素性質(zhì)一、茚三酮反響

氨基糖苷類藍紫色二、硫酸鹽鑒別：與BaCl2生成白色沉淀三、N-甲基葡萄糖胺反響鏈霉素N-甲基葡萄糖胺紅色〔慶大霉素〕茚三酮水解對二甲氨基苯甲醛鏈霉素性質(zhì)一、茚三酮反響茚三酮水解對二甲氨基苯甲醛鏈霉素性質(zhì)

鏈霉胍橙紅色鏈霉素

鏈霉糖麥芽酚紫紅色水解OH-8-羥基喹啉次溴酸鈉坂口反應(yīng)重排Fe3+麥芽酚反應(yīng)鏈霉素性質(zhì)水解OH-8-羥基喹啉次溴酸鈉坂口反應(yīng)重排Fe3+第四節(jié)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics

第四節(jié)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideA結(jié)構(gòu)特征分子中含有一個14元或16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷?；瘜W(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解，遇堿性條件內(nèi)酯環(huán)水解，在體內(nèi)也易被酶分解毒性較低，無嚴重不良反應(yīng)。作用機理為抑制細菌的蛋白質(zhì)合成。大環(huán)內(nèi)酯類的共性結(jié)構(gòu)特征大環(huán)內(nèi)酯類的共性組分通常指ErythromycinA雜質(zhì)組分B和CC的活性較弱，只為A的1/5，而毒性那么為5倍，B活性低毒性大

紅霉素Erythromycin大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物組分紅霉素Erythromycin大環(huán)內(nèi)酯類代表堿性甙紅霉內(nèi)酯環(huán)14原子大環(huán)

–無雙鍵

–偶數(shù)碳上有六個甲基

–9位羰基

–C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個羥基

C-3與去氧氨基糖相連

C-5與克拉定糖連結(jié)

紅霉素Erythromycin紅霉內(nèi)酯環(huán)

去氧氨基糖克拉定糖大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物紅霉素Erythromycin紅霉內(nèi)酯環(huán)去氧氨克拉定糖

紅霉素Erythromycin對G+有很強的抗菌作用對G-百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效–而對大多數(shù)腸道G-桿菌則無活性耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物克拉定糖紅霉素Erythromycin對G+有很不穩(wěn)定性多個羥基及9位羰基在酸性條件下不穩(wěn)定易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合紅霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不穩(wěn)定，易分解迅速失去活性。

紅霉素Erythromycin大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物不穩(wěn)定性紅霉素水溶性小，只能口服，紅霉素Eryth大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物化學(xué)性質(zhì)：1、堿性：內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán)2、酸性：1〕苷鍵水解2〕大環(huán)降解大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物化學(xué)性質(zhì)：紅霉素

8,9-脫水-6,9-半縮酮6,9-9,12-螺旋酮

紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定

紅霉素8,9-脫水-6,9-半縮酮6,9-9,12-螺旋一、成鹽或成酯成鹽：增加溶解度供注射紅霉素乳糖醛酸鹽成酯：增加穩(wěn)定性，改善苦味，延長作用時間等，均為前藥紅霉素碳酸乙酯紅霉素硬脂酸酯琥乙紅霉素依托紅霉素紅霉素半合成衍生物一、成鹽或成酯紅霉素半合成衍生物二、針對紅霉素酸降解的機制對大環(huán)內(nèi)酯進行改造。在紅霉素在酸降解反應(yīng)中，參與反應(yīng)的基團有C-9酮，C-6羥基，C-12羥基和C-8氫，因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進行。MacrolideAntibiotics半合成衍生物二、針對紅霉素酸降解的機制對大環(huán)內(nèi)酯進行改造。Macroli藥物化學(xué)抗生素2021完整版課件

羅紅霉素Roxithromycin

為紅霉素

C-9肟的衍生物。對酸穩(wěn)定；口服吸收迅速；其抗菌作用比紅霉素強6倍；在組織中分布廣，特別在肺組織中的濃度比較高；副作用小。紅霉素半合成衍生物羅紅霉素Roxithromycin為紅霉素C-9肟

克拉霉素Clarithromycin是對紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物，使得C-9羰基無法形成半縮醛而能耐酸，血藥濃度高而持久。體內(nèi)活性比紅霉素強2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小。MacrolideAntibiotics半合成衍生物克拉霉素Clarithromycin是對紅霉素C

阿齊霉素Azithromycin第一個含氮的15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯紅霉素衍生物。對酸的穩(wěn)定性超過胃酸pH的300倍；具有獨特的藥代動力學(xué)性質(zhì)，吸收后可被轉(zhuǎn)運到感染部位，組織濃度高；在體內(nèi)半衰期較長，抗菌后效應(yīng)長。MacrolideAntibiotics半合成衍生物阿齊霉素Azithromycin第一個含氮的15元環(huán)的七、氯霉素類抗生素(ChloramphenicolAntibiotics)七、氯霉素類抗生素(ChloramphenicolAn

氯霉素Chloramphenicol

于1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到。本品為天然抗生素中可全人工合成的抗生素抗菌譜廣，對G-菌的抑制作用強于G+菌。主要用于抗傷寒桿菌感染。長期和多次應(yīng)用，可引起骨髓抑制，導(dǎo)致再生障礙性貧血。構(gòu)型:1R,2R(-);D(-)蘇阿糖型；活性最強代表藥物氯霉素Chloramphenicol于1947年氯霉素性質(zhì)：穩(wěn)定性：枯燥狀態(tài)較穩(wěn)定，水溶液遇強酸酰胺水解，遇堿鹵代烴水解。鑒別：1、旋光度法2、硝基性質(zhì)反響氯霉素性質(zhì)：氯霉素類衍生物1、成酯〔前藥〕：改善苦味，增加活性，延長時間等琥珀氯霉素棕櫚氯霉素2、取代甲砜霉素氯霉素類衍生物1、成酯〔前藥〕：改善苦味，增加活性，延長時間藥物化學(xué)抗生素2021完整版課件104藥物化學(xué)抗生素藥物化學(xué)抗生素105概述

1.抗生素定義

2.抗生素特點

3.抗生素作用

4.抗生素作用機制

5.抗生素分類概述1.抗生素定義概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴重的毒性。2、特點：由生物體產(chǎn)生或人工合成低濃度有機物質(zhì)對他種生物體有抑制作用Antibiotics概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成2、特點：由3、作用抗菌：真菌、細菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類）治療阿米巴痢疾心腦血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀——桔青霉菌中產(chǎn)生刺激植物生長：赤霉素概述3、作用抗菌：真菌、細菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗4、作用機制抑制細菌細胞壁

干擾核酸的復(fù)制作用細菌細胞膜作用機制干擾蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類/四環(huán)素類利福霉素/博來霉素β-內(nèi)酰胺類多烯類、多粘菌素概述4、作用機制抑制細菌干擾核酸作用細菌作用機制干擾蛋白質(zhì)氨基糖5、分類按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)概述β-內(nèi)酰胺類

四環(huán)素類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類其它類5、分類按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)概述β-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖甙第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntib發(fā)現(xiàn)第一個用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中別離而得青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。

A.Flemingβ-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

構(gòu)造確認英國女科學(xué)家霍吉肯〔DorothyHodgkin〕用X-射線方法確證青霉素等的分子構(gòu)造獲得1964年諾貝爾化學(xué)獎其發(fā)現(xiàn)為通過修飾天然產(chǎn)物和全合成改進的抗生素奠定了根底。β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibioticβ-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

開展青霉素開創(chuàng)抗生素藥物新紀元1940s-1960s天然抗生素開發(fā)高潮，許多至今使用1960s開場開發(fā)更具優(yōu)勢的半合成抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibioticβ-內(nèi)酰胺抗生素的構(gòu)造特征

指分子中含有由四個原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)揮生物活性的必需基團

-和細菌作用時，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生酰化作用

抑制細菌細胞壁的合成

分子張力比較大

-使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)，導(dǎo)致失活αββ-內(nèi)酰胺抗生素的構(gòu)造特征指分子中含有由四個原子組成

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalosporins

頭孢菌素類Penicillins

青霉素類非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalos

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalosporins

頭孢菌素類Penicillins

青霉素類非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalos青霉素類Penicillins

Benzylpenicillin青霉素G

又名芐青霉素，盤尼西林用發(fā)酵的方法進行制備臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽（粉針劑）治療G+菌感染的首選藥物

天然青霉素NaturalPenicillins

青霉素類PenicillinsBenzylpenicNaturalPenicillins

注射給藥之前還要做皮試反應(yīng)？為什么青霉素G鉀鹽必須做成粉針劑型？

為什么青霉素Ｇ不可口服？青霉素類Penicillins

NaturalPenicillins注射給藥之前還要做青霉素G的構(gòu)造特征氫化噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)2位羧基6-位酰胺側(cè)鏈結(jié)構(gòu)組成抗菌活性必須基團青霉素G的構(gòu)造特征氫化噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)2位羧基6-位酰胺側(cè)青霉素G的構(gòu)造特征立體化學(xué)母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成稠合環(huán)不共平面沿著C-5和N-1軸折疊母核三個手性中心2S、5R、6R活性必須RRS青霉素G的構(gòu)造特征立體化學(xué)母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合青霉素G的構(gòu)造特征結(jié)構(gòu)特點母核β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成二個環(huán)的張力都比較大環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛易受親核或親電試劑進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂青霉素G的構(gòu)造特征結(jié)構(gòu)特點母核β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑1對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解2對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排3堿性或酶，水解4生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉素G的化學(xué)性質(zhì)青霉素分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定1對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)青霉素分子結(jié)對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解失去活性所以不能經(jīng)口服給藥

對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)對堿不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在堿性條件下，堿性基團向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛。所以青霉素G鉀鹽必須做成粉針劑型對堿不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在堿性條件下，堿性基團向β對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在β-內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸。所以易產(chǎn)生耐藥性對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在β-內(nèi)酰胺酶的C-3與去氧氨基糖相連氨基糖甙類抗生素構(gòu)造特征2、Semi-syntheticCephalosporins氨芐西林為第一個廣譜青霉素，對G+菌、G-菌都有較強抑制作用。3、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系頭孢克肟Cefixime改變了人們認為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點FourthgenerationofSemi-syntheticCephalosporinsAminoglycosideAntibiotics的類型1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。青霉素類Penicillins強酸：差向異構(gòu)化AminoglycosideAntibiotics的共性β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)1、成酯〔前藥〕：改善苦味，增加活性，延長時間等Semi-syntheticAntibiotics1960s開場開發(fā)更具優(yōu)勢的半合成抗生素紅霉素Erythromycin第四節(jié)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibioticsDesignprincipleofbroad-spectrumPenicillins紅霉素Erythromycin1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉噻唑聚合物青霉素G的化學(xué)性質(zhì)引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物內(nèi)源性過敏原聚合程度越高，過敏反應(yīng)越強嚴重時會導(dǎo)致死亡在臨床應(yīng)用中需嚴格按要求進行皮試后再使用C-3與去氧氨基糖相連生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉噻唑優(yōu)點：平安、價廉、療效確切，臨床仍在大量使用缺點：對酸堿不穩(wěn)定耐藥性過敏反響：雜質(zhì)抗菌譜比較狹窄對G+效果比對G-的效果好如何解決？青霉素G小結(jié)優(yōu)點：平安、價廉、療效確切，臨床仍在大量使用缺點：如何解決Semi-syntheticAntibiotics不耐酸耐酸的青霉素不耐酶耐酶的青霉素窄譜廣譜的青霉素

如何改善青霉素Ｇ，獲得

、

、的半合成青霉素？耐酸耐酶廣譜Semi-syntheticAntibiotics不耐酸2、Semi-syntheticAntibiotics耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素2、Semi-syntheticAntibiotics耐酸耐酸青霉素：6位酰胺側(cè)鏈α位碳原子有吸電性取代基引入電負性的O，誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移增加對酸的穩(wěn)定性，Designprincipleofacid-resistantPenicillins青霉素V可口服耐酸青霉素：6位酰胺側(cè)鏈α位碳原子有吸電性取代基引入Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。通過改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團，可以阻止青霉素和β-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時可以限制側(cè)鏈的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性保護了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。Designprincipleofenzyme-res耐酶：側(cè)鏈引入空間位阻較大基團甲氧西林：有較大空間位阻，阻礙化合物與酶活性中心結(jié)合

萘夫西林：Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins耐酶：側(cè)鏈引入空間位阻較大基團甲氧西林：有較大空間位阻，阻Designprincipleofbroad-spectrumPenicillins青霉素N

對G+菌的作用低于青霉素G，但卻對G-菌卻顯示較強的抑制作用。分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團Designprincipleofbroad-spec氨芐西林為第一個廣譜青霉素，對G+菌、G-菌都有較強抑制作用?？诜詹?，羧基酯化，制成前藥，改善吸收效果Ampicillin氨芐西林

匹氨西林PivampicillinDesignprincipleofbroad-spectrumPenicillins廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團氨芐西林為第一個廣譜青霉素，對G+菌、G-菌都有較強抑制作Amoxicillin

阿莫西林對酸穩(wěn)定，口服吸收好。其的抗菌譜和氨芐西林相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。（羥氨芐西林）Designprincipleofbroad-spectrumPenicillins廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團Amoxicillin對酸穩(wěn)定，口服吸收好。（羥氨芐西林）D在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時，由于能迅速穿透多種G-菌的細胞膜，作用強而迅速，抗菌譜更廣，對綠膿桿菌的作用增強。Piperacillin

哌拉西林將—NH2

?；瘮U大抗菌譜Designprincipleofbroad-spectrumPenicillins在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時，由于能迅速穿透多種3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系4、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticmethodsforPenicillins6-APA是半合成青霉素的主要中間體。以PenicillinG為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素?；高M展酶解而得。6-氨基青霉烷酸6-APA4、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticme6-APA是半合成青霉素的主要中間體青霉素酰胺酶/大腸桿菌酰胺酶酶裂解

青霉素G

6-APA

（6-氨基青霉烷酸）4、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticmethodsforPenicillins6-APA是半合成青霉素的主要中間體青霉素酰胺酶/大腸桿菌酰

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進行縮合(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法二、頭孢菌素類Cephalosporins1、天然頭孢2、半合成頭孢3、頭孢類構(gòu)效關(guān)系4、頭孢類合成方法二、頭孢菌素類Cephalosporins1、天然頭孢2、1、天然頭孢

頭孢菌素C

CephalosporinC頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)特點母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成。穩(wěn)定性“四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2與C-3雙鍵與N-1未共用電子對共軛比青霉素更穩(wěn)定

1、天然頭孢頭孢菌素CCephalosporin1、NaturalCephalosporins

頭孢菌素C

抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠低于其半合成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。CephalosporinC1、NaturalCephalosporins頭孢C-３位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團C-2,3間的雙鍵及β-內(nèi)酰胺環(huán)成較大的共軛體系易承受親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進攻C-3位乙酰氧基帶負電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)Cephalosporins失活1、天然頭孢C-３位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團1、天然頭孢2、半合成頭孢類7位酰胺基取代基:抗菌譜的決定基團，對其進行結(jié)構(gòu)修飾，可擴大抗菌譜,提高抗菌活性，增加對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。7位氫原子:以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。環(huán)中的S原子:影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。3位取代基:提高抗菌活性，影響藥物代謝動力學(xué)的性質(zhì)。改造部位2、半合成頭孢類7位酰胺基取代基:抗菌譜的決定基團，對其半合成Cephalosporins衍生物分類半合成Cephalosporins衍生物分類耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐藥肺炎鏈球菌感染常見的革蘭氏陰性菌感染2010年10月29日美國FDA批準五代頭孢——頭孢洛林酯Ceftarolinefosamil耐甲氧西林葡萄球菌感染2010年10月29日五代頭孢——頭孢對G+作用強，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。第一代頭孢頭孢氨芐Cefalexin口服吸收好，對G＋菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。先鋒霉素Ⅳ對G+作用強，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥

在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強。對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。

第二代頭孢

頭孢呋辛Cefuroxime在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對G+的抗菌效第三代頭孢菌素側(cè)鏈構(gòu)造特征2-氨基噻唑-α-甲氧肟基由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，局部藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強。第三代頭孢第三代頭孢菌素側(cè)鏈構(gòu)造特征第三代頭孢頭孢噻肟

Cefotaxime第三代頭孢耐酶、廣譜甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力頭孢噻肟Cefotaxime第三代頭孢耐酶、廣譜

頭孢曲松Ceftriaxone

頭孢他啶Ceftazidime頭孢克肟Cefixime頭孢曲松的抗菌譜和頭孢克肟相似，需注射給藥。頭孢他啶對G-菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其它抗生素強。頭孢克肟對β-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。2、Semi-syntheticCephalosporins頭孢曲松Ceftriaxone頭孢他啶Cefta3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性頭孢匹羅FourthgenerationofSemi-syntheticCephalosporins3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有3、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系3、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系4、半合成方法7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）是半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料。

7-ACA7-ADCA得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素類似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。4、半合成方法7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙例：頭孢氨芐的合成4、Semi-syntheticmethodsforCephalosporins例：頭孢氨芐的合成4、Semi-syntheticmet三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑Nonclassicalβ-LactamAntibioticsandβ-LactamaseInhibitors三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素1、碳青霉烯2、氧青霉烷3、青霉烷砜類4、單環(huán)β?內(nèi)酰胺抗生素亞胺培南克拉維酸舒巴坦氨曲南β?內(nèi)酰胺酶抑制劑非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素1、碳青霉烯亞胺培南β?內(nèi)酰胺酶1、碳青霉烯類（Carbapenems）

沙納霉素(硫霉素）Thienamycin抗菌譜較廣，抗菌作用強，對β-內(nèi)酰胺酶也有較強的抑制作用。缺點：化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解。1、碳青霉烯類（Carbapenems）沙納霉素(硫霉素亞胺培南Imipenem為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生物，化學(xué)穩(wěn)定性增加，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。臨床常與腎肽酶抑制劑西拉司丁合用抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強，尤其對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。1、碳青霉烯類（Carbapenems）

亞胺培南Imipenem為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生2、氧青霉素類

克拉維酸

ClavulanicAcid

第一個用于臨床的β--內(nèi)酰胺酶抑制劑。單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林細菌所引起的感染。氫化異噁唑環(huán)2、氧青霉素類克拉維酸Clavulanic3、青霉烷砜類舒巴坦

Sulbactam為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比克拉維酸稍差。與氨芐西林合用時，能顯著提高抗菌活性。但不太穩(wěn)定，極易破壞失效。3、青霉烷砜類舒巴坦Sulbactam為不可逆競爭性β-互聯(lián)體前藥-舒它西林雙酯構(gòu)造的前體藥物舒巴坦口服吸收少Ampicillin與Sulbactam1：1以次甲基相連形成口服后迅速吸收非特定酯酶的作用水解較高的血清濃度的Ampicillin和Sulbactam氨芐西林舒巴坦互聯(lián)體前藥-舒它西林雙酯構(gòu)造的前體藥物氨芐西林舒巴坦4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氨曲南Aztreonam改變了人們認為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點在N原子上連有強吸電子磺酸基團有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性在C-3上加入一個非天然的氨噻唑基4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南Aztreonam改變了人們認

氨曲南Aztreonam

對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機會少。未發(fā)生過敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng)。能透過血腦屏障副反應(yīng)少4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南Aztreonam對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿小結(jié)重點藥物青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐半合成青霉素和半合成頭孢菌素改造方法、分類特點6-APA、7-ADCA、合成β-內(nèi)酰胺抗生素構(gòu)造特征和構(gòu)效關(guān)系β-內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑增效的原理小結(jié)重點藥物1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。2、為什么青霉素G不能口服？而青霉素V卻可以口服？為什么青霉素G的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？3、簡述尋找耐酸、耐酶、廣譜青霉素的研究方法。思考題1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。思考題TetracyclineAntibiotics第二節(jié)、四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntibiotics第二節(jié)、苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),由放線菌產(chǎn)生,天然四環(huán)素類具有易產(chǎn)生耐藥性，化學(xué)結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點。

天然四環(huán)素類苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),天然四環(huán)素類天然四環(huán)素類金霉素：現(xiàn)已少用，通常制成金霉素軟膏土霉素：副作用大，已淘汰四環(huán)素：常用，制成鹽酸鹽天然四環(huán)素類金霉素：現(xiàn)已少用，通常制成金霉素軟膏理化性質(zhì)1酸堿性2穩(wěn)定性–酸性消除–酸性異構(gòu)化-二甲氨基–堿性異構(gòu)化-內(nèi)酯構(gòu)造3和金屬離子的反響〔同沙星類〕理化性質(zhì)1酸堿性化學(xué)性質(zhì)一、酸堿性：酸堿兩性酸性：烯醇構(gòu)造堿性：二甲氨基化學(xué)性質(zhì)一、酸堿性：酸堿兩性化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性弱酸：脫水消除1.酸性條件下強酸：差向異構(gòu)化化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性弱酸：脫水消除理化性質(zhì)脫水消除導(dǎo)致藥物活性消失差向異構(gòu)化導(dǎo)致活性下降，毒性增加理化性質(zhì)理化性質(zhì)穩(wěn)定性：堿性條件下，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，重排，開環(huán)，最終生成無活性內(nèi)酯構(gòu)造理化性質(zhì)穩(wěn)定性：理化性質(zhì)與金屬離子反響四環(huán)素類可與多種金屬離子形成不溶性鹽或絡(luò)合物，從而降低該類藥物藥效，且鈣絡(luò)合物呈黃色沉淀可沉積于骨骼和牙齒上，影響骨骼生長，產(chǎn)生四環(huán)素牙。理化性質(zhì)與金屬離子反響抗菌譜各種G+和G-菌引起的感染缺乏之處細菌對這類抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴重毒副作用較多穩(wěn)定性差，體內(nèi)易代謝失活臨床應(yīng)用受到一定的限制抗菌譜各種G+和G-菌引起的感染半合成四環(huán)素類針對四環(huán)素不穩(wěn)定因素，其中6位羥基為酸性變質(zhì)主要基團，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其并非活性基團，故半合成四環(huán)素類改造主要方向是去除6位羥基，得到多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素等半合成四環(huán)素類針對四環(huán)素不穩(wěn)定因素，其中6位羥基為酸性變質(zhì)主藥物化學(xué)抗生素2021完整版課件第三節(jié)、氨基糖苷類抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)第三節(jié)、氨基糖苷類抗生素(AmiaoglycosideAminoglycosideAntibiotics的類型

按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為4類：鏈霉素卡那霉素類慶大霉素類新霉素AminoglycosideAntibiotics的類型氨基糖甙類抗生素構(gòu)造特征

苷元：1，3二氨基肌醇糖：氨基糖

鏈霉素Streptomycin

鏈霉胍鏈霉糖N－甲基-L-葡萄糖胺鏈霉胺氨基糖甙類抗生素構(gòu)造特征鏈霉素StreptomyciAminoglycosideAntibiotics的共性性質(zhì)：

氨基糖與氨基醇形成的苷，呈堿性；臨床多用硫酸鹽含苷鍵，易水解；作用特點：毒性大。除腎毒性外，對第八對腦神經(jīng)有毒性而引起失聰（耳毒性）?？咕V廣。對耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用（鏈霉素、卡那霉素等）抗菌機制為抑制細菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。易產(chǎn)生耐藥性（鈍化酶）AminoglycosideAntibiotics的共性性臨床藥物鏈霉素：抗結(jié)核一線藥物，抗結(jié)核作用強，但副作用大卡那霉素：廣譜抗菌藥，副作用大，易耐藥，臨床常用其衍生物〔阿米卡星、阿貝卡星〕慶大霉素：廣譜抗生素，常用于銅綠假單孢菌感染，臨床較為常用新霉素：極少使用臨床藥物鏈霉素：抗結(jié)核一線藥物，抗結(jié)核作用強，但副作用大鏈霉素性質(zhì)一、茚三酮反響