病理生理學(xué)-第十章 缺血-再灌注損傷

Chapter10缺血-再灌注損傷

（Ischemia-reperfusioninjury)

在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織器官的損傷反而加重的現(xiàn)象。

(ischemia-reperfusioninjury,IRI)缺血-再灌注損傷概念

簡(jiǎn)史

Greenberg等發(fā)現(xiàn)貓小腸缺血3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重。

Jennings提出“心肌缺血-再灌注損傷”1９５５年1９60年１９6７年Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡。１９８１年

Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死第一節(jié)缺血-再灌注損傷原因及條件1.原因先缺血，后復(fù)灌溶栓療法器官移植體外循環(huán)心肺復(fù)蘇冠脈搭橋治療手段的改進(jìn)急性中風(fēng)溶栓手術(shù)前后斷肢再植女記者給落水女孩做心肺復(fù)蘇術(shù)

(1)缺血時(shí)間

(2)側(cè)支循環(huán)(3)需氧程度(4)再灌注條件2.影響因素

低壓、低溫、低鈉、低鈣、低PH----減輕IRI高壓、高溫、高鈉、高鈣、高PH----加重IRI25℃50mmHg120mmHg心臟、腦心肌:動(dòng)物40min，人體30min肝臟:動(dòng)物45min人體30min腦:動(dòng)物30min腸:動(dòng)物60min腎:動(dòng)物60min骨骼肌:動(dòng)物4h器官iri與缺血時(shí)間第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制氧自由基鈣超載

白細(xì)胞激活再灌注損傷的“三劍客”一、自由基的作用

1979年，F(xiàn)ridovich“氧自由基學(xué)說”

自由基（freeradical)

外層軌道上具有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。

攻擊蛋白質(zhì)、酶攻擊DNA攻擊生物膜1.自由基概念和分類

(1)氧自由基：O·-2OH·(2)脂性自由基：L·LO·LOO·(3)其他:NO·Cl·CH3·

活性氧H2O2

單線態(tài)氧（1O2）氧自由基O2+2e+2H+O·-2+OH·

概念：由氧誘發(fā)的自由基種類：超氧陰離子（O·-2）

羥自由基（OH·）(1)

氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)

(2)脂性自由基

概念：氧自由基與多價(jià)不飽和脂肪酸作用

后生成的中間產(chǎn)物

種類：

烷自由基（L·）烷氧自由基（LO·）烷過氧自由基（LOO·）O2·―H2O2OH·

生理情況下自由基的生成與清除：

Thesequentialunivalentreductionofmolecularoxygentoformwaterareasfollows:

4CytC2+e–e–+2H+e–+H+e–+H+

O2

H2O

H2O4CytC3+

1~2%H2O2O2·―OH·4e–+4H+24Cyt抗氧化劑SOD，GSH-PXCAT，VitC\A\EisthemostactiveandstrongOFR.OH·2.缺血—再灌注時(shí)OFR增多的機(jī)制(1)

黃嘌呤氧化酶（XO）形成↑

(2)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)(3)線粒體的損傷(4)兒茶酚胺的自身氧化

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

缺血（Ca2+激活Ca2+依賴性蛋白水解酶）正常時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)：缺血時(shí)細(xì)胞改變

次黃嘌呤+O2

XO

黃嘌呤+O·-2

+H2O2

↓XO尿酸+O·-2

+H2O2

OH·(1)黃嘌呤氧化酶（XO）的形成增多XO的作用：氧自由基的生成需要三個(gè)條件：

①XO

②次黃嘌呤③O2Fenton反應(yīng)：

由金屬離子Cu2+、Zn2+催化的反應(yīng)。缺血

再灌注

ATPADPAMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤XOXOXDCa2+

O2

尿酸+O·2+H2O2黃嘌呤+O·2+H2O2黃嘌呤氧化酶途徑OH·PMN吞噬↑：正常再灌注O2PMN↑組織缺血趨化因子(C3、白三烯等）

氧自由基↑↑細(xì)胞損傷

O2

氧自由基↑殺滅病原微生物NADPHNADH

氧化酶呼吸爆發(fā)或氧爆發(fā)(2)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)O2·―H2O2OH·(3)線粒體的損傷

Thesequentialunivalentreductionofmolecularoxygentoformwaterareasfollows:

4CytC2+e–e–+2H+e–+H+e–+H+

O2

H2O

H2O4CytC3+

1~2%H2O2O2·―OH·4e–+4H+24Cyt缺血時(shí)細(xì)胞改變2.缺血—再灌注時(shí)OFR增多的機(jī)制

(1)黃嘌呤氧化酶（XO）形成↑

(2)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)(3)線粒體的損傷(4)兒茶酚胺的自身氧化（4）兒茶酚胺的自身氧化缺血缺氧兒茶酚胺生理作用氧化產(chǎn)物氧自由基再灌注O2+3.自由基引起缺血-再灌注損傷的機(jī)制攻擊蛋白質(zhì)、酶攻擊生物膜攻擊DNA自由基對(duì)膜的損傷正常血細(xì)胞自由基損傷嚴(yán)重自由基損傷3.自由基引起缺血-再灌注損傷的機(jī)制(1)膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)(2)蛋白質(zhì)功能抑制(3)核酸及染色體破壞(1)膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)（lipidperoxidation)

判斷脂質(zhì)過氧化程度-S-S-CH3-S-OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞膜蛋白（離子泵）功能↓ATP生成↓(2)蛋白質(zhì)功能抑制

蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)氨基酸氧化OHHOOHHO蛋白質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)(3)核酸及染色體破壞80%由OH所致染色體畸變、核酸堿基改變和DNA斷裂細(xì)胞功能損傷蛋白質(zhì)損傷核酸損傷膜脂質(zhì)過氧化自由基3.自由基引起缺血-再灌注損傷的機(jī)制3.自由基引起缺血-再灌注損傷的機(jī)制二、鈣超載（calciumoverload）

細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多，并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能、代謝障礙的現(xiàn)象。MitoSRCa2+細(xì)胞內(nèi)外鈣分布50%（10-3mol/L）（10-7mol/L）1%5%14%30%MitoSR[Ca2+]鈣泵Ca2+3Na+Na+-Ca2+交換體（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制1.Na+-Ca2+

交換異常

細(xì)胞內(nèi)〔Na+〕升高

細(xì)胞內(nèi)〔H+〕升高[Ca2+]Ca2+3Na+Na+K+ATP↓缺血[Na]↑再灌注3Na+Ca2+細(xì)胞內(nèi)〔Na+〕升高引起鈣超載的機(jī)理H+↑細(xì)胞內(nèi)〔H+〕升高引起鈣超載的機(jī)理Na+H+〔Na+〕↑Na+Ca2+Ca2+↑H+↑H+↓reperfusionischemia1.Na+-Ca2+

交換異常

細(xì)胞內(nèi)〔Na+〕升高

細(xì)胞內(nèi)〔H+〕升高

蛋白激酶C（PKC）活化（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制H+Na+3Na+Ca2+PKCCa2+Ca2+肌漿網(wǎng)α1GPPLCPIP2DGIP3蛋白激酶C（PKC）活化去甲腎上腺素α1（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制1.Na+-Ca2+

交換異常

細(xì)胞內(nèi)〔Na+〕升高

細(xì)胞內(nèi)〔H+〕升高

蛋白激酶C（PKC）活化2.生物膜損傷

鈣泵功能障礙

細(xì)胞膜對(duì)鈣通透性↑MitoSR[Ca]鈣泵Na+-Ca2+交換體Ca2+3Na+MitoXDXO蛋白酶OFR↑核酶Ca磷脂酶鈣超載引起IRI的機(jī)制Ca2+Ca2+

鈣超載是細(xì)胞不可逆死亡的共同通路！三、白細(xì)胞的作用粘附分子趨化因子白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞增多機(jī)制三、白細(xì)胞的作用微血管通透性↑粒細(xì)胞游出損傷細(xì)胞血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)↑擴(kuò)血管物質(zhì)↓白細(xì)胞介導(dǎo)的損傷機(jī)制OFR鈣超載白細(xì)胞代謝、功能改變IRI機(jī)制小結(jié)缺血-再灌注第三節(jié)

機(jī)體的功能、代謝變化

（一）心功能變化

1.再灌注性心律失常一、心肌缺血-再灌注損傷的變化2.心肌舒縮功能↓正常

延遲后除極（再灌注性心律失常）再灌注性心律失常影響因素：

缺血時(shí)間缺血心肌的數(shù)量缺血的程度再灌注血流速度特點(diǎn)：室性心律失常為主再灌注性心律失常2.心肌舒縮功能↓：

CO↓，LVEDP↑，±dp/dtmax↓

心肌頓抑（myocardialstunning）遲呆心肌指心肌短時(shí)間缺血后恢復(fù)再灌流一段時(shí)間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。

自由基的作用和鈣超載是心肌頓抑的主要機(jī)制（二）心肌代謝變化：

ATP及CP減少,核苷酸類物質(zhì)下降.一、心肌缺血-再灌注損傷的變化（三）心肌超微結(jié)構(gòu)變化肌纖維孿縮收縮帶形成肌絲斷裂溶解線粒體損傷一、心肌缺血-再灌注損傷的變化

（一）能量代謝障礙

1、ATP、CP、G、糖原↓、乳酸↑2、氨基酸代謝有明顯變化：興奮性↓抑制性↑二、腦缺血-再灌注損傷的變化磷脂酶激活游離脂肪酸增加脂質(zhì)過氧化↑OFR3、cAMP↑c(diǎn)GMP↓

（一）能量代謝障礙二、腦缺血-再灌注損傷的變化（二）