第二十一章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥課件

第二十一章離子通道概論

及鈣通道阻滯藥

第三節(jié)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥

（calciumchannelblockers）是一類阻滯Ca2+從細胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細胞內(nèi)的藥物又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）

1第二十一章離子通道概論

及鈣通道阻滯藥

第1967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉帕米在降低心肌收縮性時并不影響膜電位的變化和振幅，其作用與脫鈣的情況相同（興奮-收縮脫偶聯(lián)），認為其機制是阻滯或減少Ca2+向細胞的內(nèi)流，并首次提出鈣拮抗藥名稱。

鈣通道阻滯藥是發(fā)展迅速的一類藥物，包含許多化學結(jié)構(gòu)各異的化合物，已廣泛用于治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病。

21967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉一、鈣通道阻滯藥的分類鈣通道阻滯藥品種繁多，為了便于臨床選用，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾于1987年公布鈣拮抗藥的分類，先按藥對鈣通道的選擇性分為兩類；再按藥對心血管系的作用，將藥分為6類。3一、鈣通道阻滯藥的分類鈣通道阻滯藥品種繁多，為了便鈣拮抗藥的分類選擇性鈣通道阻滯藥Ⅰ類：苯烷胺類，維拉帕米Ⅱ類：二氫吡啶類，硝苯地平、尼莫地平等。Ⅲ類：地爾硫卓類，地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯藥Ⅳ類：氟桂嗪類，氟桂嗪、桂利嗪等。Ⅴ類：普尼拉明類，普尼拉明等。Ⅵ類、其他類，哌克昔林等。4鈣拮抗藥的分類4

1992年國際藥理學會聯(lián)合會(IUPHAR)按照電壓依賴性鈣通道的亞型(L、T、N、P、R、Q)分為三類

Ⅰ類選擇性作用于L型鈣通道的藥物根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)特點又分為4亞類Ⅰa類二氫吡啶類:硝苯地平尼莫地平氨氯地平等Ⅰb類地爾硫卓類:地爾硫卓Ⅰc類苯烷胺類:維拉帕米Ⅰd類粉防己堿51992年國際藥理學會聯(lián)合會(IUPHAR)按照電壓

Ⅱ類選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物

(1)作用于T型通道:米貝地爾、苯妥英（2）作用于N型鈣通道(3)作用于P型鈣通道:某些蜘蛛毒素

Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥主要有雙苯烷胺類及普尼拉明、氟桂利嗪6Ⅱ類選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物6

３.按應用的時間先后分類，分為三代

（1）第一代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓

特點：療效穩(wěn)定不良反應少臨床應用廣泛

(2)第二代非洛地平尼莫地平尼群地平等

特點具有高度的血管選擇性性質(zhì)穩(wěn)定療效確切

(3)第三代普尼地平氨氯地平芐普地平等

特點具有高度的血管選擇性兼具半衰期長作用持久7３.按應用的時間先后分類，分為三代7二、鈣通道阻滯藥的作用方式藥物與離子通道的相互作用及親和性與通道所處的狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)關(guān)糸密切鈣通道的類型

鈣通道是細胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca2+及Ba2+能通透進入細胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當膜電位接近—40mV時，鈣通道開放率明顯增加，單個鈣通道每秒鐘可通過3×106個Ca2+

8二、鈣通道阻滯藥的作用方式8根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類

配體門控性（receptor-operatedCa2+channels,ROCs）鈣通道

電壓門控性（voltagedependentCa2+channels,VDCs）鈣通道

根據(jù)電導值、動力學特性等的不同，又分為幾種亞型

現(xiàn)知有L、T、N、P、Q、R型。9根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類9鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

對鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個亞單位所組成，即α1（175kD）α2(143kD)β(54kD)γ(30kD)δ(27kD)其中，α1與β亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，α2·γ·δ亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖。10鈣通道的分子結(jié)構(gòu)1011111212α1亞單位是主要功能單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結(jié)合位點）也在α1上。

維拉帕米等苯烷胺類作用于細胞膜內(nèi)側(cè)，作用于開放狀態(tài)的通道具有頻率依賴性或使用依賴性

硝苯地平等二氫吡啶類作用于細胞膜外側(cè)，抑制失活狀態(tài)的通道。因而其使用依賴性較弱，對心臟影響較小13α1亞單位是主要功能單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的三、鈣通道阻滯藥的藥理作用

及臨床應用藥理作用對心臟的作用

負性肌力作用：降低心肌收縮性，興奮-收縮脫偶聯(lián)。舒張血管、降低血壓，反射性增高交感神經(jīng)活性，抵消部分負性肌力作用。

硝苯地平的這一作用明顯，表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。收縮性減弱、血管舒張，心肌耗氧量減少。14三、鈣通道阻滯藥的藥理作用

及臨床應用藥理作用14負性頻率和負性傳導作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應細胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起的鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導速度，延長其有效不應期，可使折返激動消失鈣拮抗藥對竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率這種負性頻率作用在整體動物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消所以鈣拮抗藥治療竇性心動過速的療效欠佳，硝苯地平更差15負性頻率和負性傳導作用：15心肌缺血時的保護作用：缺血時，心細胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細胞各項功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，乃使細胞內(nèi)鈣積儲，形成“鈣超負荷”，最終引起細胞壞死。鈣拮抗藥可減少細胞內(nèi)鈣量，避免細胞壞死，起到保護作用。抗心肌肥厚作用16心肌缺血時的保護作用：16對平滑肌的作用

血管平滑肌

鈣拮抗藥阻滯Ca2+的內(nèi)流，能明顯舒張血管特點為：

靜脈〈動脈〈冠狀血管〈痙孿的冠狀血管能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量

腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。17對平滑肌的作用17

表五種鈣拮抗藥心血管效應的比較

維拉帕米硝苯地平地爾硫卓尼卡地平尼莫地平負性肌力作用41*201負性頻率作用51511負性傳導作用50400舒張血管作用453550-5指作用強度由弱到強的程度；*反射性增強心肌收縮力18表五種鈣拮抗藥心血管效應的比較其他平滑肌的作用鈣拮抗藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯。還能減少組胺的釋放和白三烯D4的合成，又有減少粘液分泌的作用。較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。19其他平滑肌的作用19抗動脈粥樣硬化作用鈣拮抗藥能防止實驗性動脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應有關(guān)減少細胞內(nèi)Ca2+的超負荷；抑制血管壁肥厚增殖，特別對血管平滑肌細胞的增殖。增加血管壁順應性。抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞抑制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；20抗動脈粥樣硬化作用20對腎臟功能的影響該類藥物在舒張血管和降低血壓的同時，不引起水鈉潴留二氫吡啶類藥物同時能明顯增加腎血流該類藥有排鈉利尿作用，而且這種作用與影響腎小管對電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運有關(guān)鈣通道阻滯藥對腎臟的保護作用，在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功不全的治療中都有重要意義21對腎臟功能的影響21其他藥理作用抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯度改善組織血流的作用鈣拮抗藥通過對血小板和紅細胞的影響而改善組織血流。22其他藥理作用22抑制內(nèi)分泌腺的作用：

較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如催產(chǎn)素、加壓素；促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰島素及醛固酮的分泌。還能抑制交感神經(jīng)未梢對去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。23抑制內(nèi)分泌腺的作用：23藥物體內(nèi)過程鈣拮抗藥化學結(jié)構(gòu)各異，其體內(nèi)過程既有差異也有共性。三種重要藥物口服吸收都較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。硝苯地平生物利用度高，維拉帕米利用度低，因其首關(guān)消除效應較強。地爾硫卓先脫乙?；捎谢钚缘拇x產(chǎn)物，后繼續(xù)代謝成失效物。三種重要鈣拮抗藥的藥代動力學參數(shù)列表于下24藥物體內(nèi)過程24表三種鈣拮抗藥的藥物代謝動力學參數(shù)

維拉帕米硝苯地平地爾硫卓口服吸收率（%）>90>90>90生物利用度（%）10～2060～7020起效時間（分）iv1舌下3舌下3口服（分）<30<20<30達峰效時間（分）iv5舌下20—口服（小時）3～51～20.5治療血藥濃度（ng/ml）30～30025～10050～200蛋白結(jié)合率（%）909085消除t1/2（小時）855部位及產(chǎn)物肝.有活性代謝物肝.無效代謝物肝.有活性代謝物首關(guān)消除效應（%）8520～3090分布溶積（L/公斤）6.11.35.3排泄（%）消化道151060腎70903025表三種鈣拮抗藥的藥物代謝動力學參數(shù)25臨床應用心血管系統(tǒng)疾病高血壓

三類鈣拮抗藥都可應用。硝苯地平控制嚴重高血壓效果較好，用藥中并不伴發(fā)顯著的反射性心動過速，也不引起體位性低血壓。長期應用后，全身外周阻力下降30%～40%，肺循環(huán)阻力也下降。后一作用特別適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者。26臨床應用26維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓藥合用。單用時可使40%～45%原發(fā)性高血壓患者的血壓得到控制，對老年人療效較好。二藥常能增加心、腦、腎血流量，改善其功能。也適于治療并發(fā)外周動脈阻塞性疾病的高血壓。靜脈注射可治療高血壓危象。27維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其心絞痛

鈣拮抗藥對各型心絞痛都有不同程度的療效

變異型心絞痛：首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效基本相等。硝苯地平療效最好

穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛：維拉帕米的負性肌力、頻率作用較顯，地爾硫卓降低血壓、減慢心率較強，二藥都可應用。硝苯地平降低后負荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長期給藥時未見此不良反應。

不穩(wěn)定型心絞痛：維拉帕米和地爾硫療效較好，硝苯地平宜與β-受體阻斷藥合用。28心絞痛28心律失常

鈣拮抗藥治療室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良好效果。三類鈣拮抗藥減慢心率的作用程度有差異。

維拉帕米和地爾硫卓減慢心率作用較明顯（硝苯地平較差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治療心律失常）29心律失常29肥厚性心肌病肥厚性心肌病時，心肌細胞內(nèi)Ca2+量超負荷，因此鈣拮抗藥治療有效。

能改進舒張功能。

維拉帕米療效較好，還能減輕左心室流出道狹窄。充血性心力衰竭動脈粥樣硬化30肥厚性心肌病30腦血管疾病及其他

尼莫地平、氟桂嗪等能較顯著舒張腦血管，增加腦血流量。治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等有效。

治療或預防蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣有效，可減少神經(jīng)后遺癥及病死率。

維拉帕米、氟桂嗪等還能有效地預防偏頭痛，長期用藥三個月以上也可用作治療，能減輕癥狀，減少發(fā)作頻率及發(fā)作時間。31腦血管疾病及其他31雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除常用尼莫地平、硝苯地平。支氣管哮喘，食管賁門失弛緩癥，急性胃腸痙攣性腹痛，早產(chǎn)，痛經(jīng)等也有效。32雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除323333不良反應其不良反應與其鈣通道阻滯、血管擴張、心肌抑制等作用有關(guān)一般不良反應：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘嚴重不良反應：低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯、心功能抑制34不良反應34四、常用鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。特點對竇房結(jié)房室結(jié)及心收縮性的抑制作用較弱血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導，是交感神經(jīng)活性反射性增高之故。在整體中它對心肌也不降低收縮性，因此可與β-受體阻斷藥合用。舒張冠脈特別是已痙攣收縮的狹窄冠脈，故能增加缺血區(qū)流量，可治心絞痛。35四、常用鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine），又名心痛定舒張外周小動脈，降低血壓，可治高血壓硝苯地平還降低肺血管阻力及肺動脈壓，可治肺動脈高壓癥。主要用于高血壓和心絞痛.與其它抗高血壓藥、抗心絞痛藥合用,可使降壓及抗心絞痛作用增強.不良反應發(fā)生率達20%，一般較輕，主要是低血壓。長期用藥約有5%患者出現(xiàn)頭痛。少數(shù)患者偶見心肌缺血癥狀加重，可能是嚴重冠脈阻塞、心率加快、血壓過低所致。36舒張外周小動脈，降低血壓，可治高血壓36尼卡地平（nicardipine）舒張血管較硝苯地平強，對腦血管有一定選擇作用。尼索地平（nisoldipine）舒張血管作用更強，對冠狀血管選擇性較強，治療心絞痛及高血壓良效。尼莫地平（nimodipine）對腦血管有選擇作用，用于治療腦血管痙攣收縮及腦供血不足等疾病，也可防治偏頭痛。37尼卡地平（nicardipine）舒張血管較硝苯地平強，對腦尼群地平（nitrendipine）血管舒張作用強大，用于治療高血壓非洛地平（felodipine）對冠狀血管及外周血管作用明顯，持效較久，用于治療心絞痛及高血壓。38尼群地平（nitrendipine）血管舒張作用強大，用于治氨氯地平(amlodipine)

舒張冠脈及外周血管，用于治療中、輕度高血壓作用緩慢持久，降低血壓10%～18%，無反射性心動過速。治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的消除t1/2較久，達35～45小時，日服一次即可。39氨氯地平(amlodipine)39拉西地平（lacidipine）

也為長效藥物，日服一次，因它有較好的對細胞膜的親和力及穿透性。作用逐漸開始，不引發(fā)心悸及頭痛，也不致反射性增高交感神經(jīng)活性。有抗動脈粥樣化的作用，還能減少自由基的形成。適于治療高血壓及冠心病心絞痛。40拉西地平（lacidipine）40地爾硫卓（diltiazem）特點對心的電生理作用和維拉帕米相似。能明顯抑制竇房結(jié)自律性而減慢心率。也減慢房室結(jié)傳導性，但抑制心肌收縮力不明顯,用于快速型心率失常有一定的優(yōu)越性.擴張冠脈血管,改善心肌血供;減慢心率,減輕心臟負荷可使心肌耗氧量降低.用于各型心絞痛,在同類藥物中有一定的優(yōu)越性。41地爾硫卓（diltiazem）41適于治療陣發(fā)性室上性心動過速。對血管的作用接近硝苯地平，可用于輕.中度高血壓。雷諾病及偏頭痛等。不良反應較少，約2%～5%患者可能出現(xiàn)，注射給藥可引起房室傳導阻滯及低血壓。其他副作用有皮疹、頭痛、面部潮紅等。重度房室傳導阻滯.低血壓.孕婦禁用.禁與普萘洛爾合用。42適于治療陣發(fā)性室上性心動過速。42維拉帕米（verapamil）又名異搏定（isoptin）特點抑制心臟作用較強，能降低竇房結(jié)起搏細胞自律性，減慢竇性頻率，人體用藥后竇性頻率減慢約10%對房室結(jié)的傳導性也能抑制，主要對房室結(jié)的上部、中部有作用，對下部作用較差。維拉帕米是治療陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥物。維拉帕米能舒張冠狀血管及外周血管，增加缺血心肌冠脈流量，增加側(cè)枝循環(huán)流量，也降低外周阻力，降低血壓。用于心絞痛43維拉帕米（verapamil）又名異搏定（isoptin）4首過代謝高,口服劑量比靜注劑量大10倍才能達到相似的血藥濃度。約10%患者出現(xiàn)不良反良，有1%患者需停用藥物。口服易致胃腸道癥狀，靜脈注射可致血壓下降，偶見房室傳導阻滯及心收縮性下降禁用于嚴重心衰及中、重度房室傳導阻滯。心源性休克、孕婦。一般不宜與β受體阻斷藥.地高辛合用。

44首過代謝高,口服劑量比靜注劑量大10倍才能達到相似的血藥濃度氟桂嗪（flunarizine）特點對腦血管有選擇性舒張作用，解除其痙攣，能防止缺血缺氧后神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+積儲所致的細胞損害。還能促進紅細胞的變形能力，改善微循環(huán)，保護大腦功能。氟桂嗪主要用于治療腦血管功能障礙，如腦血管性癡呆及腦供血障礙，能增加智力，改善記憶。也用于治療偏頭痛或各種眩暈。不良反應較少，偶見嗜眠、皮疹。45氟桂嗪（flunarizine）45第二十一章離子通道概論

及鈣通道阻滯藥

第三節(jié)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥

（calciumchannelblockers）是一類阻滯Ca2+從細胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細胞內(nèi)的藥物又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）

46第二十一章離子通道概論

及鈣通道阻滯藥

第1967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉帕米在降低心肌收縮性時并不影響膜電位的變化和振幅，其作用與脫鈣的情況相同（興奮-收縮脫偶聯(lián)），認為其機制是阻滯或減少Ca2+向細胞的內(nèi)流，并首次提出鈣拮抗藥名稱。

鈣通道阻滯藥是發(fā)展迅速的一類藥物，包含許多化學結(jié)構(gòu)各異的化合物，已廣泛用于治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病。

471967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉一、鈣通道阻滯藥的分類鈣通道阻滯藥品種繁多，為了便于臨床選用，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾于1987年公布鈣拮抗藥的分類，先按藥對鈣通道的選擇性分為兩類；再按藥對心血管系的作用，將藥分為6類。48一、鈣通道阻滯藥的分類鈣通道阻滯藥品種繁多，為了便鈣拮抗藥的分類選擇性鈣通道阻滯藥Ⅰ類：苯烷胺類，維拉帕米Ⅱ類：二氫吡啶類，硝苯地平、尼莫地平等。Ⅲ類：地爾硫卓類，地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯藥Ⅳ類：氟桂嗪類，氟桂嗪、桂利嗪等。Ⅴ類：普尼拉明類，普尼拉明等。Ⅵ類、其他類，哌克昔林等。49鈣拮抗藥的分類4

1992年國際藥理學會聯(lián)合會(IUPHAR)按照電壓依賴性鈣通道的亞型(L、T、N、P、R、Q)分為三類

Ⅰ類選擇性作用于L型鈣通道的藥物根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)特點又分為4亞類Ⅰa類二氫吡啶類:硝苯地平尼莫地平氨氯地平等Ⅰb類地爾硫卓類:地爾硫卓Ⅰc類苯烷胺類:維拉帕米Ⅰd類粉防己堿501992年國際藥理學會聯(lián)合會(IUPHAR)按照電壓

Ⅱ類選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物

(1)作用于T型通道:米貝地爾、苯妥英（2）作用于N型鈣通道(3)作用于P型鈣通道:某些蜘蛛毒素

Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥主要有雙苯烷胺類及普尼拉明、氟桂利嗪51Ⅱ類選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物6

３.按應用的時間先后分類，分為三代

（1）第一代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓

特點：療效穩(wěn)定不良反應少臨床應用廣泛

(2)第二代非洛地平尼莫地平尼群地平等

特點具有高度的血管選擇性性質(zhì)穩(wěn)定療效確切

(3)第三代普尼地平氨氯地平芐普地平等

特點具有高度的血管選擇性兼具半衰期長作用持久52３.按應用的時間先后分類，分為三代7二、鈣通道阻滯藥的作用方式藥物與離子通道的相互作用及親和性與通道所處的狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)關(guān)糸密切鈣通道的類型

鈣通道是細胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca2+及Ba2+能通透進入細胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當膜電位接近—40mV時，鈣通道開放率明顯增加，單個鈣通道每秒鐘可通過3×106個Ca2+

53二、鈣通道阻滯藥的作用方式8根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類

配體門控性（receptor-operatedCa2+channels,ROCs）鈣通道

電壓門控性（voltagedependentCa2+channels,VDCs）鈣通道

根據(jù)電導值、動力學特性等的不同，又分為幾種亞型

現(xiàn)知有L、T、N、P、Q、R型。54根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類9鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

對鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個亞單位所組成，即α1（175kD）α2(143kD)β(54kD)γ(30kD)δ(27kD)其中，α1與β亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，α2·γ·δ亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖。55鈣通道的分子結(jié)構(gòu)1056115712α1亞單位是主要功能單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結(jié)合位點）也在α1上。

維拉帕米等苯烷胺類作用于細胞膜內(nèi)側(cè)，作用于開放狀態(tài)的通道具有頻率依賴性或使用依賴性

硝苯地平等二氫吡啶類作用于細胞膜外側(cè)，抑制失活狀態(tài)的通道。因而其使用依賴性較弱，對心臟影響較小58α1亞單位是主要功能單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的三、鈣通道阻滯藥的藥理作用

及臨床應用藥理作用對心臟的作用

負性肌力作用：降低心肌收縮性，興奮-收縮脫偶聯(lián)。舒張血管、降低血壓，反射性增高交感神經(jīng)活性，抵消部分負性肌力作用。

硝苯地平的這一作用明顯，表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。收縮性減弱、血管舒張，心肌耗氧量減少。59三、鈣通道阻滯藥的藥理作用

及臨床應用藥理作用14負性頻率和負性傳導作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應細胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起的鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導速度，延長其有效不應期，可使折返激動消失鈣拮抗藥對竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率這種負性頻率作用在整體動物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消所以鈣拮抗藥治療竇性心動過速的療效欠佳，硝苯地平更差60負性頻率和負性傳導作用：15心肌缺血時的保護作用：缺血時，心細胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細胞各項功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，乃使細胞內(nèi)鈣積儲，形成“鈣超負荷”，最終引起細胞壞死。鈣拮抗藥可減少細胞內(nèi)鈣量，避免細胞壞死，起到保護作用。抗心肌肥厚作用61心肌缺血時的保護作用：16對平滑肌的作用

血管平滑肌

鈣拮抗藥阻滯Ca2+的內(nèi)流，能明顯舒張血管特點為：

靜脈〈動脈〈冠狀血管〈痙孿的冠狀血管能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量

腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。62對平滑肌的作用17

表五種鈣拮抗藥心血管效應的比較

維拉帕米硝苯地平地爾硫卓尼卡地平尼莫地平負性肌力作用41*201負性頻率作用51511負性傳導作用50400舒張血管作用453550-5指作用強度由弱到強的程度；*反射性增強心肌收縮力63表五種鈣拮抗藥心血管效應的比較其他平滑肌的作用鈣拮抗藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯。還能減少組胺的釋放和白三烯D4的合成，又有減少粘液分泌的作用。較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。64其他平滑肌的作用19抗動脈粥樣硬化作用鈣拮抗藥能防止實驗性動脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應有關(guān)減少細胞內(nèi)Ca2+的超負荷；抑制血管壁肥厚增殖，特別對血管平滑肌細胞的增殖。增加血管壁順應性。抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞抑制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；65抗動脈粥樣硬化作用20對腎臟功能的影響該類藥物在舒張血管和降低血壓的同時，不引起水鈉潴留二氫吡啶類藥物同時能明顯增加腎血流該類藥有排鈉利尿作用，而且這種作用與影響腎小管對電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運有關(guān)鈣通道阻滯藥對腎臟的保護作用，在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功不全的治療中都有重要意義66對腎臟功能的影響21其他藥理作用抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯度改善組織血流的作用鈣拮抗藥通過對血小板和紅細胞的影響而改善組織血流。67其他藥理作用22抑制內(nèi)分泌腺的作用：

較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如催產(chǎn)素、加壓素；促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰島素及醛固酮的分泌。還能抑制交感神經(jīng)未梢對去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。68抑制內(nèi)分泌腺的作用：23藥物體內(nèi)過程鈣拮抗藥化學結(jié)構(gòu)各異，其體內(nèi)過程既有差異也有共性。三種重要藥物口服吸收都較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。硝苯地平生物利用度高，維拉帕米利用度低，因其首關(guān)消除效應較強。地爾硫卓先脫乙?；捎谢钚缘拇x產(chǎn)物，后繼續(xù)代謝成失效物。三種重要鈣拮抗藥的藥代動力學參數(shù)列表于下69藥物體內(nèi)過程24表三種鈣拮抗藥的藥物代謝動力學參數(shù)

維拉帕米硝苯地平地爾硫卓口服吸收率（%）>90>90>90生物利用度（%）10～2060～7020起效時間（分）iv1舌下3舌下3口服（分）<30<20<30達峰效時間（分）iv5舌下20—口服（小時）3～51～20.5治療血藥濃度（ng/ml）30～30025～10050～200蛋白結(jié)合率（%）909085消除t1/2（小時）855部位及產(chǎn)物肝.有活性代謝物肝.無效代謝物肝.有活性代謝物首關(guān)消除效應（%）8520～3090分布溶積（L/公斤）6.11.35.3排泄（%）消化道151060腎70903070表三種鈣拮抗藥的藥物代謝動力學參數(shù)25臨床應用心血管系統(tǒng)疾病高血壓

三類鈣拮抗藥都可應用。硝苯地平控制嚴重高血壓效果較好，用藥中并不伴發(fā)顯著的反射性心動過速，也不引起體位性低血壓。長期應用后，全身外周阻力下降30%～40%，肺循環(huán)阻力也下降。后一作用特別適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者。71臨床應用26維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓藥合用。單用時可使40%～45%原發(fā)性高血壓患者的血壓得到控制，對老年人療效較好。二藥常能增加心、腦、腎血流量，改善其功能。也適于治療并發(fā)外周動脈阻塞性疾病的高血壓。靜脈注射可治療高血壓危象。72維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其心絞痛

鈣拮抗藥對各型心絞痛都有不同程度的療效

變異型心絞痛：首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效基本相等。硝苯地平療效最好

穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛：維拉帕米的負性肌力、頻率作用較顯，地爾硫卓降低血壓、減慢心率較強，二藥都可應用。硝苯地平降低后負荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長期給藥時未見此不良反應。

不穩(wěn)定型心絞痛：維拉帕米和地爾硫療效較好，硝苯地平宜與β-受體阻斷藥合用。73心絞痛28心律失常

鈣拮抗藥治療室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良好效果。三類鈣拮抗藥減慢心率的作用程度有差異。

維拉帕米和地爾硫卓減慢心率作用較明顯（硝苯地平較差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治療心律失常）74心律失常29肥厚性心肌病肥厚性心肌病時，心肌細胞內(nèi)Ca2+量超負荷，因此鈣拮抗藥治療有效。

能改進舒張功能。

維拉帕米療效較好，還能減輕左心室流出道狹窄。充血性心力衰竭動脈粥樣硬化75肥厚性心肌病30腦血管疾病及其他

尼莫地平、氟桂嗪等能較顯著舒張腦血管，增加腦血流量。治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等有效。

治療或預防蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣有效，可減少神經(jīng)后遺癥及病死率。

維拉帕米、氟桂嗪等還能有效地預防偏頭痛，長期用藥三個月以上也可用作治療，能減輕癥狀，減少發(fā)作頻率及發(fā)作時間。76腦血管疾病及其他31雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除常用尼莫地平、硝苯地平。支氣管哮喘，食管賁門失弛緩癥，急性胃腸痙攣性腹痛，早產(chǎn)，痛經(jīng)等也有效。77雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除327833不良反應其不良反應與其鈣通道阻滯、血管擴張、心肌抑制等作用有關(guān)一般不良反應：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘嚴重不良反應：低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯、心功能抑制79不良反應34四、常用鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。特點對竇房結(jié)房室結(jié)及心收縮性的抑制作用較弱血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導，是交感神經(jīng)活性反射性增高之故。在整體中它對心肌也不降低收縮性，因此可與β-受體阻斷藥合用。舒張冠脈特別是已痙攣收縮的狹窄冠脈，故能增加缺血區(qū)流量，可治心絞痛。80四、常用鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine），又名心痛定舒張外周小動脈，降低血壓，可治高血壓硝苯地平還降低肺血管阻力及肺動脈壓，可治肺動脈高壓癥。主要用于高血壓和心絞痛.與其它抗高血壓