線粒體遺傳病課件

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十章線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十章線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病核基因突變導(dǎo)致的線粒體病線粒體遺傳病線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征線粒體遺傳病1897年發(fā)現(xiàn)線粒體1897年發(fā)現(xiàn)線粒體1963年發(fā)現(xiàn)mtDNA，1981年發(fā)表完整的人線粒體DNA序列。1963年發(fā)現(xiàn)mtDNA，1981年發(fā)表完人類線粒體基因組mtDNA

mtDNA為16569bp。它可以由重鏈（H-）的兩個啟動子（IH1,IH2）或輕鏈（L-）的一個啟動子（IL）實行轉(zhuǎn)錄。所有的啟動子和復(fù)制起始因子都位于mtDNA的唯一非編碼區(qū)D-環(huán)。mtDNA編碼22個線粒體tRNA（mt-tRNA），2個線粒體rRNA（mt-rRNA）和13個蛋白質(zhì)編碼基因（ND1-6;Cytb;COI-III和ATPase6,8）。人類線粒體基因組mtDNAmtDNA為165人類線粒體基因組mtDNA人類線粒體基因組mtDNA1.每個細(xì)胞含2～100個線粒體，每個線粒體中含有2～10個環(huán)狀DNA——mitochondrialDNA（mtDNA）,位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中。2.mtDNA為雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，總長度為16

569bp，相當(dāng)于5523個密碼子。人類線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征1.每個細(xì)胞含2～100個線粒體，每個線粒體中含有2～10個3.大部分序列具有編碼功能，共含有37個基因。編碼2個rRNA，22個tRNA和13個與細(xì)胞氧化磷酸化功能有關(guān)的蛋白質(zhì)。4.線粒體基因DNA分子排列非常緊湊；基因內(nèi)不含插入序列，無內(nèi)含子，少側(cè)翼序列；某些區(qū)域存在基因重疊。3.大部分序列具有編碼功能，共含有37個基因。編碼2個rR核基因組線粒體基因組大小約3.2x109bp16569bpDNA分子數(shù)生殖細(xì)胞：23；體細(xì)胞：46每個細(xì)胞可達(dá)數(shù)千個基因數(shù)約25000個37個基因密度約40000bp一個基因450bp一個基因內(nèi)含子大多基因有沒有編碼DNA約3%約93%遺傳密碼正常密碼AUA:蛋氨酸;TGA:色氨酸;AGA和AGG：終止密碼結(jié)合蛋白組蛋白，核小體非組蛋白沒有組蛋白遺傳模式孟德爾遺傳母體遺傳復(fù)制DNA聚合酶DNA聚合酶轉(zhuǎn)錄每個基因轉(zhuǎn)錄全線粒體基因組轉(zhuǎn)錄重組同源重組沒有發(fā)現(xiàn)群體水平重組核基因組和線粒體基因組的比較核基因組線粒體基因組大小約3.2x109bp165①mtDNA的復(fù)制具半自主性；②線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同；mtDNA中UGA編碼色氨酸，而非終止信號。tRNA兼用性較強，僅用22個tRNA就可識別多達(dá)48個密碼子；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點①mtDNA的復(fù)制具半自主性；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點③mtDNA為母系遺傳；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點③mtDNA為母系遺傳；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點④mtDNA的“遺傳瓶頸”效應(yīng)，即在發(fā)育過程中，卵母細(xì)胞中的約10萬個線粒體減至成熟卵母細(xì)胞的10~100個。在這一過程中，細(xì)胞選擇性的將帶有特定mtDNA的線粒體從卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)移到單個成熟卵母細(xì)胞，形成遺傳瓶頸；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點④mtDNA的“遺傳瓶頸”效應(yīng)，即在發(fā)育過程中，卵母細(xì)胞中線粒體遺傳瓶頸線粒體遺傳瓶頸⑤mtDNA的閾值效應(yīng)，即突變型與野生型線粒體DNA的比例決定了細(xì)胞是否出現(xiàn)表型異常。同樣，同一線粒體突變在不同個體導(dǎo)致的癥狀和癥狀的嚴(yán)重程度變化較大；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點⑤mtDNA的閾值效應(yīng)，即突變型與野生型線粒體DNA的比例決mtDNA的閾值效應(yīng)mtDNA的閾值效應(yīng)⑥突變mtDNA的克隆增殖，即在終末分化細(xì)胞，mtDNA突變有增殖優(yōu)勢；⑦mtDNA的高突變率，即mtDNA的突變率比核DNA高10倍～20倍；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點⑥突變mtDNA的克隆增殖，即在終末分化細(xì)胞，mtDNA突變⑧mtDNA拷貝數(shù)的動態(tài)調(diào)節(jié)，即mtDNA拷貝數(shù)受到有核細(xì)胞和組織特異性調(diào)節(jié)。不同組織、細(xì)胞或同一組織的不同發(fā)育時期和生理狀況下，mtDNA拷貝數(shù)可以有動態(tài)變化。線粒體DNA的遺傳學(xué)特點⑧mtDNA拷貝數(shù)的動態(tài)調(diào)節(jié)，即mtDNA拷貝數(shù)受到有核細(xì)胞①點突變：點突變一半以上發(fā)生在線粒體tRNA基因中。典型的線粒體點突變疾病包括MERRF綜合征、MELAS綜合征。②mtDNA重排：mtDNA重排導(dǎo)致從1.3kb到8kb不等大片段的缺失。某些神經(jīng)變性疾病病人的神經(jīng)細(xì)胞中就帶有多個mtDNA缺失突變。絕大多數(shù)的眼肌病是由缺失突變引起。線粒體基因突變的類型①點突變：點突變一半以上發(fā)生在線粒體tRNA基因中。典型的線③mtDNA拷貝數(shù)目突變：拷貝數(shù)目突變指mtDNA拷貝數(shù)大大低于正常，這種突變較少，僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒或肌肉、肝、腎衰竭的病例。線粒體基因突變的類型③mtDNA拷貝數(shù)目突變：拷貝數(shù)目突變指mtDNA拷貝數(shù)大大典型的首發(fā)癥狀為視物模糊，隨后完全或接近完全的失明。通常是兩眼同時受累。9種編碼線粒體蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至少有18種錯義突變直接或間接地導(dǎo)致該疾病。Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditaryopticneuropathy,LHON）典型的首發(fā)癥狀為視物模糊，隨后完全或接近完全的失明。通常是兩Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditaryopticneuropathy,LHON）Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditary基因突變：遺傳異質(zhì)性MTND4*G11778A突變約占50%-70%（原發(fā)性突變）；MTND1*G3460A突變約占15%-25%（原發(fā)性突變）?；蛲蛔儯哼z傳異質(zhì)性線粒體遺傳病課件臨床癥狀：2~10歲起病，陣發(fā)性嘔吐、癲癇發(fā)作和中風(fēng)樣發(fā)作、乳酸酸中毒等；其他表現(xiàn)為共濟失調(diào)、視神經(jīng)萎縮等，病理表現(xiàn)為肌膜下出現(xiàn)粗糙紅纖維。線粒體腦肌病、伴乳酸酸中毒及中風(fēng)樣

發(fā)作綜合征（MELAS）臨床癥狀：2~10歲起病，陣發(fā)性嘔吐、癲癇發(fā)作和中風(fēng)樣發(fā)作、MTTL1*MELAS3243G突變>80%。堿基突變發(fā)生在兩個tRNAleu基因中的一個上。線粒體tRNAleu（UUR）基因內(nèi)3252、3271和3291位點上，以及線粒體tRNAVal（MTTV）基因與COXⅢ（MTCO3）基因突變也導(dǎo)致MELAS綜合征。MTTL1*MELAS3243G突變>80%。堿基突變發(fā)

表現(xiàn)為進(jìn)行性外部眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性。KSS并不表現(xiàn)出特定的母系或核基因遺傳方式?；颊叩木€粒體DNA存在結(jié)構(gòu)上的改變，包括大片段缺失（>1000bp）和DNA復(fù)制異常。大約三分之一的KSS病例與4977bp缺失有關(guān)，并伴隨間隔結(jié)構(gòu)和tRNA基因的缺失。慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹（KSS?。┍憩F(xiàn)為進(jìn)行性外部眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性。K母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征（MIDD）由線粒體DNA（mtDNA）突變引發(fā)的糖尿病約為1.5％。大多數(shù)MIDD先證者都有母系家族糖尿病史，其中60%以上表現(xiàn)為tRNALeu（UUR）A3243G突變，其次為tRNALeu（UUR）的T3264C和T3271C突變。母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征（MIDD）由線粒體DNA（mtD核基因突變引起的遺傳性線粒體疾病這類疾病的分類較為復(fù)雜。這些疾病可以是常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳和X-連鎖遺傳。從機制上分類，核基因突變導(dǎo)致的線粒體疾病包括mtDNA多片段缺失、線粒體mtDNA缺失、呼吸鏈亞單位異常、線粒體輔助蛋白異常、CoQ合成酶基因異常、鐵代謝異常、線粒體轉(zhuǎn)運異常、線粒體融合異常、線粒體分裂異常和線粒體清除異常等。核基因突變引起的遺傳性線粒體疾病這類疾病的線粒體基因組與核基因組之間的相互關(guān)系◎1500mitochondrialproteins;◎

74polypeptidesoftheoxidativephosphorylationcomplex;◎

200factorsrequiredforthemaintenanceandexpressionofmtDNAorfortheassemblyofoxidativephosphorylationproteincomplexes.線粒體基因組與核基因組之間的相互關(guān)系線粒體遺傳病課件由核基因突變所致的線粒體病舉例線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運缺陷。丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PHDFA1基因）缺陷。XR。鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（OAT基因）缺陷，AR。底物轉(zhuǎn)運缺陷。腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)運蛋白缺陷。由核基因突變所致的線粒體病舉例線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運缺陷。機制基因遺傳模式臨床表型線粒體DNA大片段缺失TPAR線粒體神經(jīng)腸胃腦肌?。∕NGIE）ANT1AD進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEO）TWINKLEAD,AR進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEO）、嬰兒型脊髓小腦萎縮（IOSCA）POLGAD,AR進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEO）、SANDO綜合征、帕金森病線粒體DNA缺失POLGARAlpers綜合征TK2AR線粒體肌?。∕M）、脊髓型肌萎縮（SMA）SUCLA2ARLeigh綜合征DGUOKARAlpers綜合征MPV17ARAlpers綜合征核基因突變所致的線粒體病機制基因遺傳模式臨床表型線粒體DNATPAR線粒體神經(jīng)腸胃腦機制基因遺傳模式臨床表型呼吸鏈復(fù)合物功能缺陷NDUSFXARLeigh綜合征、GRACILE綜合征NDUFVXARAlpers綜合征SDHAARAlpers綜合征裝配因子功能缺陷BCS1LARAlpers綜合征SURF1ARAlpers綜合征SCO2ARAlpers綜合征、肥厚型心肌病、神經(jīng)病變COX15AR肥厚型心肌病、Alpers綜合征輔酶Q合成缺陷ATP12ARCOQ2AR線粒體腦肌病、腎小管病、共濟失調(diào)PDSS2AR線粒體腦肌病、腎小管病、共濟失調(diào)核基因突變所致的線粒體病機制基因遺傳模式臨床表型呼吸鏈復(fù)合物NDUSFXARLeig機制基因遺傳模式臨床表型線粒體運動缺陷KIF5AAD痙攣性截癱線粒體融合異常MFN2AD腓骨肌萎縮癥2A型（CMT2A）OPA1AD視神經(jīng)萎縮線粒體分裂異常DLP1AD小頭畸形、視神經(jīng)萎縮、如酸性酸中毒線粒體自噬異常PINK1AR帕金森病PARKINAR帕金森病AD：常染色體顯性遺傳；AR：常染色體陰性遺傳；X—linked：X連鎖遺傳核基因突變所致的線粒體病機制基因遺傳模式臨床表型線粒體運動缺陷KIF5AAD痙攣性截ThankYou!ThankYou!醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十章線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十章線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病核基因突變導(dǎo)致的線粒體病線粒體遺傳病線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征線粒體遺傳病1897年發(fā)現(xiàn)線粒體1897年發(fā)現(xiàn)線粒體1963年發(fā)現(xiàn)mtDNA，1981年發(fā)表完整的人線粒體DNA序列。1963年發(fā)現(xiàn)mtDNA，1981年發(fā)表完人類線粒體基因組mtDNA

mtDNA為16569bp。它可以由重鏈（H-）的兩個啟動子（IH1,IH2）或輕鏈（L-）的一個啟動子（IL）實行轉(zhuǎn)錄。所有的啟動子和復(fù)制起始因子都位于mtDNA的唯一非編碼區(qū)D-環(huán)。mtDNA編碼22個線粒體tRNA（mt-tRNA），2個線粒體rRNA（mt-rRNA）和13個蛋白質(zhì)編碼基因（ND1-6;Cytb;COI-III和ATPase6,8）。人類線粒體基因組mtDNAmtDNA為165人類線粒體基因組mtDNA人類線粒體基因組mtDNA1.每個細(xì)胞含2～100個線粒體，每個線粒體中含有2～10個環(huán)狀DNA——mitochondrialDNA（mtDNA）,位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中。2.mtDNA為雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，總長度為16

569bp，相當(dāng)于5523個密碼子。人類線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征1.每個細(xì)胞含2～100個線粒體，每個線粒體中含有2～10個3.大部分序列具有編碼功能，共含有37個基因。編碼2個rRNA，22個tRNA和13個與細(xì)胞氧化磷酸化功能有關(guān)的蛋白質(zhì)。4.線粒體基因DNA分子排列非常緊湊；基因內(nèi)不含插入序列，無內(nèi)含子，少側(cè)翼序列；某些區(qū)域存在基因重疊。3.大部分序列具有編碼功能，共含有37個基因。編碼2個rR核基因組線粒體基因組大小約3.2x109bp16569bpDNA分子數(shù)生殖細(xì)胞：23；體細(xì)胞：46每個細(xì)胞可達(dá)數(shù)千個基因數(shù)約25000個37個基因密度約40000bp一個基因450bp一個基因內(nèi)含子大多基因有沒有編碼DNA約3%約93%遺傳密碼正常密碼AUA:蛋氨酸;TGA:色氨酸;AGA和AGG：終止密碼結(jié)合蛋白組蛋白，核小體非組蛋白沒有組蛋白遺傳模式孟德爾遺傳母體遺傳復(fù)制DNA聚合酶DNA聚合酶轉(zhuǎn)錄每個基因轉(zhuǎn)錄全線粒體基因組轉(zhuǎn)錄重組同源重組沒有發(fā)現(xiàn)群體水平重組核基因組和線粒體基因組的比較核基因組線粒體基因組大小約3.2x109bp165①mtDNA的復(fù)制具半自主性；②線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同；mtDNA中UGA編碼色氨酸，而非終止信號。tRNA兼用性較強，僅用22個tRNA就可識別多達(dá)48個密碼子；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點①mtDNA的復(fù)制具半自主性；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點③mtDNA為母系遺傳；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點③mtDNA為母系遺傳；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點④mtDNA的“遺傳瓶頸”效應(yīng)，即在發(fā)育過程中，卵母細(xì)胞中的約10萬個線粒體減至成熟卵母細(xì)胞的10~100個。在這一過程中，細(xì)胞選擇性的將帶有特定mtDNA的線粒體從卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)移到單個成熟卵母細(xì)胞，形成遺傳瓶頸；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點④mtDNA的“遺傳瓶頸”效應(yīng)，即在發(fā)育過程中，卵母細(xì)胞中線粒體遺傳瓶頸線粒體遺傳瓶頸⑤mtDNA的閾值效應(yīng)，即突變型與野生型線粒體DNA的比例決定了細(xì)胞是否出現(xiàn)表型異常。同樣，同一線粒體突變在不同個體導(dǎo)致的癥狀和癥狀的嚴(yán)重程度變化較大；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點⑤mtDNA的閾值效應(yīng)，即突變型與野生型線粒體DNA的比例決mtDNA的閾值效應(yīng)mtDNA的閾值效應(yīng)⑥突變mtDNA的克隆增殖，即在終末分化細(xì)胞，mtDNA突變有增殖優(yōu)勢；⑦mtDNA的高突變率，即mtDNA的突變率比核DNA高10倍～20倍；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點⑥突變mtDNA的克隆增殖，即在終末分化細(xì)胞，mtDNA突變⑧mtDNA拷貝數(shù)的動態(tài)調(diào)節(jié)，即mtDNA拷貝數(shù)受到有核細(xì)胞和組織特異性調(diào)節(jié)。不同組織、細(xì)胞或同一組織的不同發(fā)育時期和生理狀況下，mtDNA拷貝數(shù)可以有動態(tài)變化。線粒體DNA的遺傳學(xué)特點⑧mtDNA拷貝數(shù)的動態(tài)調(diào)節(jié)，即mtDNA拷貝數(shù)受到有核細(xì)胞①點突變：點突變一半以上發(fā)生在線粒體tRNA基因中。典型的線粒體點突變疾病包括MERRF綜合征、MELAS綜合征。②mtDNA重排：mtDNA重排導(dǎo)致從1.3kb到8kb不等大片段的缺失。某些神經(jīng)變性疾病病人的神經(jīng)細(xì)胞中就帶有多個mtDNA缺失突變。絕大多數(shù)的眼肌病是由缺失突變引起。線粒體基因突變的類型①點突變：點突變一半以上發(fā)生在線粒體tRNA基因中。典型的線③mtDNA拷貝數(shù)目突變：拷貝數(shù)目突變指mtDNA拷貝數(shù)大大低于正常，這種突變較少，僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒或肌肉、肝、腎衰竭的病例。線粒體基因突變的類型③mtDNA拷貝數(shù)目突變：拷貝數(shù)目突變指mtDNA拷貝數(shù)大大典型的首發(fā)癥狀為視物模糊，隨后完全或接近完全的失明。通常是兩眼同時受累。9種編碼線粒體蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至少有18種錯義突變直接或間接地導(dǎo)致該疾病。Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditaryopticneuropathy,LHON）典型的首發(fā)癥狀為視物模糊，隨后完全或接近完全的失明。通常是兩Leber遺傳性視神經(jīng)病（Leberhereditaryopticneuropathy,LHON）Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditary基因突變：遺傳異質(zhì)性MTND4*G11778A突變約占50%-70%（原發(fā)性突變）；MTND1*G3460A突變約占15%-25%（原發(fā)性突變）?；蛲蛔儯哼z傳異質(zhì)性線粒體遺傳病課件臨床癥狀：2~10歲起病，陣發(fā)性嘔吐、癲癇發(fā)作和中風(fēng)樣發(fā)作、乳酸酸中毒等；其他表現(xiàn)為共濟失調(diào)、視神經(jīng)萎縮等，病理表現(xiàn)為肌膜下出現(xiàn)粗糙紅纖維。線粒體腦肌病、伴乳酸酸中毒及中風(fēng)樣

發(fā)作綜合征（MELAS）臨床癥狀：2~10歲起病，陣發(fā)性嘔吐、癲癇發(fā)作和中風(fēng)樣發(fā)作、MTTL1*MELAS3243G突變>80%。堿基突變發(fā)生在兩個tRNAleu基因中的一個上。線粒體tRNAleu（UUR）基因內(nèi)3252、3271和3291位點上，以及線粒體tRNAVal（MTTV）基因與COXⅢ（MTCO3）基因突變也導(dǎo)致MELAS綜合征。MTTL1*MELAS3243G突變>80%。堿基突變發(fā)

表現(xiàn)為進(jìn)行性外部眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性。KSS并不表現(xiàn)出特定的母系或核基因遺傳方式?；颊叩木€粒體DNA存在結(jié)構(gòu)上的改變，包括大片段缺失（>1000bp）和DNA復(fù)制異常。大約三分之一的KSS病例與4977bp缺失有關(guān)，并伴隨間隔結(jié)構(gòu)和tRNA基因的缺失。慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹（KSS?。┍憩F(xiàn)為進(jìn)行性外部眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性。K母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征（MIDD）由線粒體DNA（mtDNA）突變引發(fā)的糖尿病約為1.5％。大多數(shù)MIDD先證者都有母系家族糖尿病史，其中60%以上表現(xiàn)為tRNALeu（UUR）A3243G突變，其次為tRNALeu（UUR）的T3264C和T3271C突變。母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征（MIDD）由線粒體DNA（mtD核基因突變引起的遺傳性線粒體疾病這類疾病的分類較為復(fù)雜。這些疾病可以是常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳和X-連鎖遺傳。從機制上分類，核基因突變導(dǎo)致的線粒體疾病包括mtDNA多片段缺失、線粒體mtDNA缺失、呼吸鏈亞單位異常、線粒體輔助蛋白異常、CoQ合成酶基因異常、鐵代謝異常、線粒體轉(zhuǎn)運異常、線粒體融合異常、線粒體分裂異常和線粒體清除異常等。核基因突變引起的遺傳性線粒體疾病這類疾病的線粒體基因組與核基因組之間的相互關(guān)系◎1500mitochondrialproteins;◎

74polypeptidesoftheoxidativephosphorylationcomplex;◎

200factorsrequiredforthemaintenanceandexpressionofmtDNAorfortheassemblyofoxidativephosphorylationproteincomplexes.線粒體基因組與核基因組之間的相互關(guān)系線粒體遺傳病課件由核基因突變所致的線粒體病舉例線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運缺陷。