2022年醫(yī)學專題-肝性腦病-山東大學課程中心

肝功能不全王婧婧山東大學(shāndōnɡdàxué)醫(yī)學院病理生理學教研室第一頁，共七十五頁。概述2第二頁，共七十五頁。Kupffercell3第三頁，共七十五頁。4第四頁，共七十五頁。物質代謝：包括(bāokuò)糖、脂、蛋白、維生素等。分泌和排泄：膽汁(包括膽鹽和膽紅素)。參與凝血和抗凝血的調節(jié)免疫：產生Ig和補體；處理抗原、抗體；枯否細胞。生物轉化:藥物、毒物、激素等。肝臟(gānzàng)的功能“人體(réntǐ)化工廠”5第五頁，共七十五頁。二、肝功能不全各種致病因素使肝實質細胞(xìbāo)和Kupffer細胞發(fā)生嚴重損害，引起明顯代謝、分泌、合成、生物轉化和免疫功能障礙，機體發(fā)生水腫，黃疸，出血，感染，腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征，稱肝功能不全

肝功能衰竭(shuāijié)肝性腦病肝性腎功能衰竭(shuāijié)6第六頁，共七十五頁。病因(bìngyīn)1.生物性:hepatitisvirus(HBV),bacteria,parasites,etc7第七頁，共七十五頁。ChronicviralhepatitistypeBfrequentlyleadstocirrhosis8第八頁，共七十五頁。晚期(wǎnqī)血吸蟲病9第九頁，共七十五頁。2.化學性因素:

藥物（抗生素等）、工業(yè)(gōngyè)毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxinssuchasalcohol,drugs,orpoisonscancausehepatitisdirectly(bydamaginglivertissue)orindirectly(byreducingdefensesorstimulatinganautoimmuneresponse),10第十頁，共七十五頁。AlcoholicFattyLiverNormalliver11第十一頁，共七十五頁。12第十二頁，共七十五頁。3.遺傳(yíchuán)因素.

Wilson'sdisease:arareinheritedcondition.inabilitytoexcretecopperintobile.resultinginthetoxicaccumulationofcopperintheliverandnervoussystem.13第十三頁，共七十五頁。4.免疫性因素(yīnsù)

慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等與肝細胞自分泌和旁分泌炎癥細胞因子有關5.營養(yǎng)性因素(yīnsù).

饑餓、黃曲霉素、亞硝酸鹽、毒蕈

14第十四頁，共七十五頁。二.肝功能(gōngnéng)不全時機體功能(gōngnéng)代謝的改變凝血障礙物質(wùzhì)代謝障礙膽汁分泌和排泄障礙生物轉化功能障礙免疫功能障礙15第十五頁，共七十五頁。(一)代謝障礙(zhàngài)：物質代謝中心

1.糖代謝(dàixiè)：①低糖血癥：受損肝細胞G-6-P酶活性↓→分解糖原能力↓②糖原↓←肝細胞大量壞死③肝細胞滅活胰島素↓→胰島素↑2.蛋白質代謝：低蛋白血癥：白蛋白、凝血因子、運輸蛋白、多種酶、AP16第十六頁，共七十五頁。門脈高壓淋巴循環(huán)障礙肝動脈---門靜脈吻合(wěnhé)支大量開放3.電解質：①肝性腹水(fùshuǐ)17第十七頁，共七十五頁。血漿膠體滲透壓下降肝腎綜合癥醛固酮、抗利尿(lìniào)激素過多18第十八頁，共七十五頁。19第十九頁，共七十五頁。②低K+：K攝入↓醛固酮滅活↓腹水→RA→醛固酮分泌↑→K排出↑

③低Na：有效循環(huán)(xúnhuán)血量↓→

ADH↑，滅活↓→稀釋性低Na血癥→細胞水腫20第二十頁，共七十五頁。(二)膽汁分泌(fēnmì)障礙：黃疸

1.高膽紅素血癥：Hb→膽紅素→運輸→肝細胞攝取→酯化→排泄2.肝細胞內膽汁淤積癥：黃疸+其他(qítā)成分引起的表現21第二十一頁，共七十五頁。(三)凝血障礙(zhàngài)

肝對凝血-抗凝血平衡中起重要(zhòngyào)作用1.合成凝血因子、纖溶酶原、抗纖溶酶；2.清除循環(huán)中的活化凝血因子和纖溶酶激活物多種肝病易發(fā)生出血傾向或出血

22第二十二頁，共七十五頁。(四)免疫(miǎnyì)功能

枯否氏細胞：非特異性吞噬功能，也是免疫球蛋白和補體的產地，處理抗原(kàngyuán)抗體的重要場所。1.細菌感染與菌血癥：感染致死達20%~30%2.腸源性內毒素血癥(intestinalendotoxemia)：(1)通過肝竇的血流↓：肝小葉結構破壞、側枝循環(huán)建立(2)枯否氏細胞的功能受抑制：伴有淤積性黃疸者，膽汁酸和膽紅素抑制其功能(3)LPS吸收增加，進入腹腔↑后果(1)使肝組織損傷，引起肝內膽汁淤積，加劇肝功不全；(2)進一步損傷腎功能(3)使血腦屏障通透性增加，→肝性腦病23第二十三頁，共七十五頁。(五)生物轉化(shēnɡwùzhuǎnhuà)功能障礙

1.藥物代謝障礙(1)藥物半衰期延長：增加藥物的毒副作用，易發(fā)生藥物中毒(2)藥物或毒物代謝異常(3)藥物分布(fēnbù)發(fā)生改變2.毒物解毒障礙腸道吸收的蛋白質代謝終末產物：氨、-GABA、硫醇、酚等→肝性腦病3.激素滅活減弱激素降解、排泄、轉化、和儲存的主要場所24第二十四頁，共七十五頁。25第二十五頁，共七十五頁。肝性腦病(一)

概念(gàiniàn)肝性腦病(hepaticencephalopathy):是繼發(fā)于嚴重肝臟疾病的神經(shénjīng)精神綜合征肝昏迷（hepaticcoma）（二）、分類：

1.按毒物來源：

外源性：肝硬化，有誘因，血氨↑，慢性、反復(fǎnfù)發(fā)作，預后好內源性：急性重癥病毒性肝炎，無誘因，急，血氨N，預后差

2.按病程分：急性或亞急性暴發(fā)性、急性或亞急性復發(fā)性、慢性復發(fā)性、慢性永久性26第二十六頁，共七十五頁。1.同肝功能不全2.VascularDisorders.

Sinusoidalobstructionportalhypertension:病因(bìngyīn)27第二十七頁，共七十五頁。thedistalsplenorenalshuntsurgeryTheveinfromthespleenisdisconnectedfromtheportalveinandreconnectedtothetopoftheleftrenalvein.Theleftgastricveinisdisconnectedfromtheportalveinandtiedoff.Thebloodflowsfromthevaricesthroughthesplenicvein,totheleftrenalveinandemptiesintotheinferiorvenacava.Thebloodflowtotheliverismaintainedthroughtheportalvein.28第二十八頁，共七十五頁。HE患者的臨床表現是一個從輕到重的連續(xù)過程，可人為地分為4期，肝性昏迷(hūnmí)是最后階段。臨床表現29第二十九頁，共七十五頁。肝性腦病第一期第一期：輕微的性格及行為異常記憶力下降(xiàjiàng)，學習、定向障礙(前驅(qiánqū)期)30第三十頁，共七十五頁。肝性腦病第二期第二期：睡眠障礙(zhàngài)，行為失常、肌張力增高、撲翼樣震顫(昏迷(hūnmí)前期)31第三十一頁，共七十五頁。肝性腦病第三期第三期：昏睡期，精神錯亂(cuòl(fā)uàn)、易怒、暴躁(昏睡(hūnshuì)期)32第三十二頁，共七十五頁。肝性腦病第四期第四期：昏迷期，神志喪失(sàngshī)、不能喚醒(昏迷(hūnmí)期)33第三十三頁，共七十五頁。嚴重(yánzhòng)肝病(severeliverdiseases)

腦病(encephalopathy)？肝性腦病的發(fā)病(fābìng)機制多數肝性腦病病人腦組織沒有明顯(míngxiǎn)的特異性形態(tài)學改變。34第三十四頁，共七十五頁。一.氨中毒(zhòngdú)學說(ammoniaintoxication)二.假神經遞質學說(falseneurotransmitterhypothesis)三.氨基酸失衡學說(aminoacidimbalance)四.

γ-氨基丁酸(GABA)及其受體的作用(thegamma-amiobutyricacid/benzodiazepinesreceptorcomplex)五.

多毒物協同作用學說(synergisticactionsofmultipletoxins)發(fā)病(fābìng)機制(pathogenesis)35第三十五頁，共七十五頁。氨中毒(zhòngdú)學說

ammoniaintoxication1.肝性腦病發(fā)作時，血、腦脊液中NH3↑2.

慢性肝病或門體分流病人，高蛋白飲食或口服較多的含氮物后病情加重，而限制蛋白飲食后好轉。3.動物實驗：給予(jǐyǔ)大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦4.臨床采用降血氨治療有效證據(zhèngjù)36第三十六頁，共七十五頁。NH3productionNH3clearance（ureacycle

）Undernormalcondition,theproductionandtheclearanceofNH3

is

inbalanceNH3production主要(zhǔyào)論點37第三十七頁，共七十五頁。SeverehepaticdysfunctionNH3productionNH3clearanceHEHyperammonemia38第三十八頁，共七十五頁。NH3

產生(chǎnshēng)1.腸道：40%2.

腎：glutamineNH3+glutaminicacidglutaminasePr、尿素(niàosù)NH3腸菌酶NH3pHH+NH4+3.骨骼?。合佘账岱纸獯x

39第三十九頁，共七十五頁。NH3清除(qīngchú)肝：鳥氨酸循環(huán)(xúnhuán)→尿素CO2+NH3+3ATP+Aspartate+2H2O→Urea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+Fumarate肝、腦、腎：ammonia+glutaminicacidglutamine40第四十頁，共七十五頁。肝功能不全時NH3

生成(shēnɡchénɡ)

↑

1.腸道產氨(intestinal)↑腸粘膜淤血、水腫、膽汁分泌↓腸蠕動↓→消化吸收功能↓→細菌叢生(cóngshēng)→腸菌酶↑未消化蛋白↑尿素↑出血↑2.肌肉產氨(muscular)↑躁動、抽搐等使肌肉活動增加。腺苷酸分解↑3.腎臟產氨(renal)↑堿中毒→腎小管腔H+↓→NH3彌散↑Pr、尿素(niàosù)腸菌酶pHNH341第四十一頁，共七十五頁。1.鳥氨酸循環(huán)(xúnhuán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴重受損，底物,ATP,酶活性2.門--體分流(fēnliú)氨繞過肝臟肝功能不全時血氨清除(qīngchú)減少42第四十二頁，共七十五頁。Liverfailure肝衰竭(shuāijié)腸道protein、尿素(niàosù)NH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation門-體分流(fēnliú)BrainNH3↑↑43第四十三頁，共七十五頁。肌肉(jīròu)產氨合成(héchéng)尿素通過(tōngguò)側支循環(huán)入血腎臟泌氨來源↑去路↓堿中毒liver腸道產氨血氨

pH對腸道氨吸收的影響44第四十四頁，共七十五頁。(二)氨對腦組織的毒性(dúxìnɡ)作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)1.干擾腦能量代謝(disturbingenergymetabolism)2.干擾腦內神經遞質(disturbingcerabralneutrotransmitter)3.干擾神經細胞膜離子(lízǐ)轉運(disturbingmembraneiontransport)45第四十五頁，共七十五頁。1.干擾(gānrǎo)腦能量代謝46第四十六頁，共七十五頁。草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干擾(gānrǎo)腦內神經遞質—神經介質成分改變47第四十七頁，共七十五頁。腦內神經遞質異常(yìcháng)(abnormalneutrotransmitter)興奮性遞質(excitingneurotransmitter)↓抑制性遞質(inhibitingneurotransmitter)↑腦功能(gōngnéng)抑制disturbedbrainfunction48第四十八頁，共七十五頁。①有人提出氨可干擾神經細胞膜上的鈉泵的活性，影響復極后期膜的離子轉運，使膜電位變化和興奮性異常。②氨與鉀離子有競爭(jìngzhēng)作用，影響在神經細胞膜內外的正常分布，從而干擾神經的傳導活動。細胞(xìbāo)3.干擾(gānrǎo)神經細胞膜離子轉運(disturbingmembraneiontransport)Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH349第四十九頁，共七十五頁。氨中毒(zhòngdú)學說的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出現昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低(jiàngdī)血氨后，昏迷并不好轉50第五十頁，共七十五頁。二.假性神經遞質學說(xuéshuō)(FNThypothesis)假性神經遞質(falseneurotransmitter,FNT)1970年Parkes首先報道L-多巴治療肝昏迷獲得成功其后，Fischer等對肝昏迷的發(fā)生提出了假性神經遞質學說主要論點：嚴重肝病時，假遞質在腦干網狀結構中堆積，使神經沖動的傳遞發(fā)生障礙，引起CNS功能(gōngnéng)紊亂。51第五十一頁，共七十五頁。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲(qùjiǎ)腎上腺素noradrenaline苯乙醇胺phenylethanolamine多巴胺dopamine羥苯乙醇胺octopamine真遞質FNT52第五十二頁，共七十五頁。FNT形成(xíngchéng)的機制(mechanismofFNTsynthesis)53第五十三頁，共七十五頁。gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO54第五十四頁，共七十五頁。TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭(shuāijié)Shunting門-體分流(fēnliú)Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶55第五十五頁，共七十五頁。FNT↑replacingNT(取代(qǔdài))DisturbingNeuro-transmission神經沖動(chōngdòng)傳遞受阻腦病部位(bùwèi)？FNT引起腦病的機制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)56第五十六頁，共七十五頁。FNT取代(qǔdài)NT的部位腦干網狀結構上行激動(jīdòng)系統(tǒng)嗜睡，昏迷(hūnmí)錐體外系黑質-紋狀體撲翼樣震顫性格行為改變57第五十七頁，共七十五頁。假性神經遞質學說(xuéshuō)的證據(1)門體分流術大鼠，腦內苯乙醇胺、羥苯乙醇胺↑、NE↓(2)肝性腦病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度與腦功能紊亂相平行。(3)L-多巴可有效地改善(gǎishàn)腦病的病情，此是該學說的最具說服力的證例58第五十八頁，共七十五頁。假性神經遞質學說(xuéshuō)的不足(1)肝硬化死亡(sǐwáng)病人，腦多巴胺和NE并不減少(2)大鼠腦室注入羥苯乙醇胺，雖腦內NE和多巴胺↓，但動物活動無明顯變化59第五十九頁，共七十五頁。Healthy：支鏈氨基酸/芳香族氨基酸=3.0～3.5/1branchedaa/aromaticaa＝3.0～3.5/1(BCAA)(AAA)Liverfailure:BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2往往(wǎngwǎng)<1氨基酸失衡(shīhénɡ)(Aminoacidimbalance)三.血漿(xuèjiāng)氨基酸失衡學說(aminoacidimbalancehypothesis)該學說是假性神經遞質學說的補充和發(fā)展歷史：Murno觀察到肝衰時，血BCAA↓，胰島素、AAA↑某些氨基酸含量與腦病的發(fā)展平行。如：游離色氨酸/BCAA可反映腦病昏迷程度60第六十頁，共七十五頁。liverfailure肝衰竭(shuāijié)胰高血糖素glucagon↑蛋白(dànbái)分解代謝↑胰島素insulin↑utilizationBCAA↑AAAcatabolis↓BloodAAA↑BloodBCAA↓氨基酸失衡(shīhénɡ)的機制

(pathogenesisofAAimbalance)肌肉肝、肌肉肝61第六十一頁，共七十五頁。氨基酸失衡(shīhénɡ)引起腦病的機制(detrimentaleffectofaaimbalanceonencephalopathy)62第六十二頁，共七十五頁。苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓5-羥色氨酸5-羥色胺↑5-HT羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa羥化羥化脫羧羥化63第六十三頁，共七十五頁。色氨酸在肝性腦病中的作用(zuòyòng)腦內色氨酸機制(jīzhì)(1)色aa分解(2)白蛋白游離型色氨酸的后果(hòuguǒ)(1)5-HT生成↑

(2)干擾正常遞質實驗表明，在肝昏迷患者腦脊液中的氨基酸當中唯有游離色氨酸明顯高于無昏迷的肝硬化患者，且游離色氨酸與肝昏迷的出現、嚴重程度及其發(fā)展呈平行關系，可見游離色氨酸在肝性腦病發(fā)生中起著關鍵性作用。64第六十四頁，共七十五頁。氨基酸失衡引起(yǐnqǐ)腦病的機制1.CerebralFNT↑2.CerebralNT↓3.Cerebral5-HT↑

5-HT既是抑制性介質(jièzhì)，又是假性神經介質！65第六十五頁，共七十五頁。氨基酸失衡(shīhénɡ)學說的不足1.

BCAA/AAA與腦病病情不平行2.增加BCAA不一定(yīdìng)逆轉肝性腦病3.食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。盡管如此，該學說仍是用BCAA治療肝性腦病的理論基礎66第六十六頁，共七十五頁。四.γ-氨基丁酸學說(xuéshuō)GABA/benzodiazepines(BZ)receptorcomplexandhepaticencephalopathyGABA是最主要的抑制性神經介質。不足：以動物實驗為基礎，臨床報道少，有待驗證(yànzhèng)

liverfailure，GABA↑：1.IncreasedGABAinbloodandbrain腸道來源GABA在肝內清除

BBB對GABA的通透性↑→increasedGABAinbrain2.腦突觸后膜GABA受體↑67第六十七頁，共七十五頁。GABA作用(zuòyòng)示意圖GABA進入腦內，與突觸后膜的受體結合，引起細胞膜外Cl-內流，使神經元呈超級化阻滯(zǔzhì)狀態(tài)，造成中樞神經功能抑制。Cl-Cl-cellBRBZGABALiverfailureGABAR↑↑68