傳染病學(xué)-腎綜合征出血熱

腎綜合征出血熱

醫(yī)學(xué)院傳染病教研組

腎綜合征出血熱(HFRS)

hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome

又名

流行性出血熱(EHF)

epidemichemorrhagicfever

屬于病毒性出血熱中的一種，為自然疫源性疾病。臨床上以發(fā)熱、休克、充血出血和急性腎功能衰竭為主要表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)1935年發(fā)現(xiàn)本病，1942年定名為流行性出血熱，我國(guó)至今沿用。1982年由WHO統(tǒng)一命名為腎綜合征出血熱。本病流行于世界許多國(guó)家，我國(guó)是高疫區(qū)。概述病原學(xué)

1978年南朝鮮學(xué)者李鎬汪等人從漢坦河流域的黑線姬鼠肺組織中首次分離病毒成功，定名為漢坦病毒（HTN.V）

國(guó)內(nèi)又稱(chēng)流行性出血熱病毒（EHFV）

屬布尼亞病毒科漢坦病毒屬。病原學(xué)

形態(tài)

呈圓形或卵圓形，直徑為78-210nm。由囊膜和核衣殼組成，表面被以雙層脂質(zhì)囊膜和刺突?；蚺c結(jié)構(gòu)蛋白為單股負(fù)鏈RNA病毒，其基因由大、中、小三個(gè)片段，即L、M和S組成。

S基因編碼核衣殼蛋白(NP)：核衣殼蛋白抗原性強(qiáng)，抗體出現(xiàn)早，可用于早期診斷。

M基因編碼膜蛋白：誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生中和抗體、血凝抑制抗體并與細(xì)胞融合等功能有關(guān)。

L基因編碼聚合酶：病毒復(fù)制中可能起重要作用病原學(xué)漢坦病毒的血清分型血清型致病情況宿主動(dòng)物流行地區(qū)Ⅰ型漢灘病毒重型黑線姬鼠中國(guó)、韓國(guó)Ⅱ型漢城病毒中型褐家鼠中國(guó)、韓國(guó)大白鼠日本Ⅲ型普馬拉病毒輕型棕背平歐洲、俄國(guó)Ⅳ型希望山病毒未明草原田鼠美國(guó)多布拉伐病毒重型黃頸姬鼠南斯拉夫泰國(guó)病毒未明泰國(guó)索托帕拉雅病毒未明棉鼠印度辛諾柏病毒

重型鹿鼠美國(guó)長(zhǎng)沼病毒黑渠巷病毒紐約病毒病原學(xué)理化特征：EHFV抵抗力弱，不耐熱和不耐酸，高于37℃和pH5.0以下易滅活，56℃30min和100℃1min可滅活。對(duì)一般消毒劑如來(lái)蘇爾、酒精、碘酒與脂溶劑如乙醚、氯仿、去氧膽酸鹽等及紫外線或γ射線照射均敏感。

流行病學(xué)

㈠宿主動(dòng)物與傳染源

有廣泛的動(dòng)物宿主，已發(fā)現(xiàn)約170多種，我國(guó)有53種，大多為偶然感染。鼠類(lèi)是主要傳染源，在我國(guó)黑線姬鼠和褐家鼠為主要宿主動(dòng)物和傳染源，林區(qū)則是大林姬鼠。大白鼠可造成實(shí)驗(yàn)室感染。其他動(dòng)物如貓、狗及家兔亦可攜帶病毒。人不是主要傳染源。流行病學(xué)

㈡?zhèn)鞑ネ緩?、呼吸道傳播

通過(guò)氣溶膠。2、消化道傳播

進(jìn)食被鼠排泄物所污染的食物和水。3、接觸傳播

被鼠咬傷或破損傷口接觸污染物。4、母嬰傳播

病毒可經(jīng)胎盤(pán)感染胎兒。5、蟲(chóng)媒傳播有認(rèn)為革螨或恙螨具有傳播作用。

（三）易感性

人群普遍易感，男性青壯年農(nóng)民和野外作業(yè)人員多見(jiàn)。其他人群亦可發(fā)病，不同人群發(fā)病的多少與接觸傳染源的機(jī)會(huì)多少有關(guān)。隱性感染率低，平均為2.5%~4.3%。病后可獲持久免疫力，二次患病者罕見(jiàn)流行病學(xué)

（四）流行特征

⒈地區(qū)性

主要分布于亞洲，其次為歐洲和非洲。目前世界上31個(gè)發(fā)病國(guó)家和地區(qū)中我國(guó)疫情最重，除青海和新疆外，均有病例報(bào)告。老疫區(qū)病例減少，新疫區(qū)病例增加。流行病學(xué)

⒉季節(jié)性全年可發(fā)病，但有季節(jié)高峰。野鼠型11月~次年1月份為高峰，5~7月為小高峰。家鼠型3~5月為高峰。3.周期性：發(fā)病呈一定周期性波動(dòng)，野鼠型一般相隔數(shù)年有一次較大流行，而家鼠型不明顯。流行特征發(fā)病機(jī)制與病理解剖

㈠發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了。病毒細(xì)胞內(nèi)、骨髓、肝、脾、腎、淋巴結(jié)進(jìn)一步增殖病毒血癥（發(fā)熱、中毒癥狀）免疫損傷

全身小血管、臟器損傷⒈病毒直接作用

依據(jù)①臨床上患者有病毒血癥期②不同血清型的病毒致病性不同③患者臟器組織尤血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可檢出EHF抗原④體外試驗(yàn)證實(shí)病毒可造成直接損害。發(fā)病機(jī)制⒉免疫作用①Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)(免疫復(fù)合物型損傷)：特異性免疫復(fù)合物，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，可引起低血壓和休克；沉積于腎小球基底膜，引起腎損和功能障礙。②Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)（溶細(xì)胞反應(yīng)）：腎小管及血小板上的抗原與循環(huán)抗體相結(jié)合造成本病免疫損傷③Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)（速發(fā)型）：本病早期血中特異性IgE增高、組胺增加，是早期引起血管擴(kuò)張，通透性加強(qiáng)，血漿外滲的原因。④Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)（遲發(fā)型）：電鏡下可見(jiàn)淋巴細(xì)胞攻擊腎小管上皮細(xì)胞。細(xì)胞免疫作用發(fā)病機(jī)制⒊各種細(xì)胞因子和介質(zhì)的作用

如IL-1和TNF能引起發(fā)熱，一定量的TNF能引起休克和器官衰竭。血漿內(nèi)皮素、血栓素B2、血管緊張素等能顯著減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，促進(jìn)腎衰的發(fā)生。發(fā)病機(jī)制⒈休克

①血管通透性增加，血漿外滲使血容量下降，為中毒性失血漿性休克;②DIC發(fā)生，使血液循環(huán)淤滯，因而進(jìn)一步降低有效血容量。③繼發(fā)性休克主要是大出血、繼發(fā)感染和水與電解質(zhì)補(bǔ)充不足。⒉出血

①血管壁的損傷；

②血小板減少和功能障礙；③肝素類(lèi)物質(zhì)增加

④DIC。（二）病理生理⒊急性腎功能衰竭

①血管損傷，血漿外滲，腎血流不足；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，腎小球動(dòng)脈痙攣，加重腎血流不足②免疫復(fù)合物沉積引起腎臟免疫損傷；腎小球微血栓形成和缺血性壞死，腎小球?yàn)V過(guò)率下降③腎小管管腔被蛋白、管型所阻塞，更使尿液排出困難。病理生理㈢病理解剖⒈血管病變

基本病變是小血管(包括小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性和壞死。由于廣泛性小血管病變和血漿外滲使周?chē)M織水腫和出血。⒉腎病變

臟器中腎病變最明顯，腎充血、水腫、出血、細(xì)胞變性。⒊心臟病變

肉眼可見(jiàn)右心房?jī)?nèi)膜下廣泛出血，心肌纖維變性、壞死，部分可斷裂。㈢病理解剖⒋腦垂體及其他臟器病變

腦垂體腫大，前葉顯著充血、出血和凝固性壞死。后腹膜和縱隔有膠凍樣水腫。

EHF顱內(nèi)出血

臨床表現(xiàn)

潛伏期4~46日，一般為7~14日，以2周多見(jiàn)。典型病例病程中有5期經(jīng)過(guò)：發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復(fù)期輕型越期，而重型重疊。㈠發(fā)熱期

1、發(fā)熱：起病多急驟，發(fā)熱39~40℃，以弛張熱多見(jiàn)。熱程多數(shù)為3~7日。體溫越高，熱程越長(zhǎng)，則病情越重。2、全身中毒癥狀：“三痛”(頭痛、腰痛和眼眶痛)

和全身酸痛胃腸中毒癥狀嚴(yán)重者可出現(xiàn)中毒性神經(jīng)精神癥狀⒊毛細(xì)血管損害

⑴充血與出血

皮膚充血主要為三紅，呈酒醉貌，眼結(jié)膜、咽部充血。皮膚出血搔抓樣或條索點(diǎn)狀淤點(diǎn)及片狀出血；上顎出血點(diǎn)，眼結(jié)膜片狀出血；鼻衄、咯血、黑便或血尿;皮膚大片瘀斑或腔道大出血。⑵滲出與水腫

表現(xiàn)在球結(jié)膜水腫、腹水㈠發(fā)熱期搔抓樣出血點(diǎn)眼結(jié)膜片狀出血軟腭呈針尖樣出血點(diǎn)下肢皮膚瘀斑牙齦出血4.腎損害

主要表現(xiàn)在蛋白尿和尿鏡檢發(fā)現(xiàn)管型，有時(shí)尿中排出膜狀物。㈠發(fā)熱期

㈡低血壓休克期

一般發(fā)生于4~6病日，在發(fā)熱末期或熱退同時(shí)出現(xiàn)血壓下降，熱退病重是本病特點(diǎn)。持續(xù)時(shí)間數(shù)小時(shí)~6日，一般為1~3日。休克出現(xiàn)越早，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，病情越重。與治療措施是否及時(shí)和正確有關(guān)。癥狀：①血壓下降，脈搏加快或細(xì)數(shù)②可有意識(shí)障礙③末梢循環(huán)障礙，如臉色蒼白、口唇紫紺，四肢厥冷，甲床淤血，皮膚花紋④少尿或無(wú)尿。頑固性休克時(shí)可并發(fā)DIC、腦水腫、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)和急性腎功能衰竭。㈡低血壓休克期㈢少尿期

發(fā)生于5~8病日，持續(xù)時(shí)間2~5日，24小時(shí)尿量少于400m1為少尿，少于50m1為無(wú)尿?？膳c二期重疊，或跳過(guò)二期。1、急驟少尿或無(wú)尿，且伴高氮質(zhì)血癥。注意無(wú)明顯少尿型（腎小球受損，腎小管受損不重）2、消化道癥狀與出血傾向明顯加重，常發(fā)生腔道大出血。表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉，常有頑固性呃逆，皮膚淤斑增加、鼻出血、便血、嘔血、咯血、血尿或陰道出血。3、腎性腦?。罕憩F(xiàn)為精神萎靡不振、嗜睡、譫妄，甚至昏迷、抽搐，亦可劇烈頭痛，伴腦膜刺激征。㈢少尿期4、酸中毒和水、電解質(zhì)紊亂：①水鈉滁留：全身浮腫，體重加重（球結(jié)膜、面頸水腫加重，少數(shù)可有腹水）②代謝性酸中毒：呼吸增快或Kuss-maul深大呼吸，加重心臟損傷。③低血鈉、高血鉀。5.高血容量綜合征：表現(xiàn)為體表靜脈充盈，脈搏洪大，脈壓差增大，臉部脹滿和心率增快，易促發(fā)心衰、肺水腫、腦水腫。㈢少尿期㈣多尿期

多在病程9~14日。持續(xù)時(shí)間1~14日，長(zhǎng)者可達(dá)數(shù)月以上。根據(jù)尿量和氮質(zhì)血癥情況可分以下三期：①移行期：每日尿量由400ml增加至2000ml，此期雖尿量增加但血BUN和Cr反而上升，癥狀加重，可因并發(fā)癥死亡。②多尿早期：每日尿量超過(guò)2000ml。③多尿后期：尿量每日超過(guò)3000ml，并逐日增加，氮質(zhì)血癥逐步下降，精神食欲逐日好轉(zhuǎn)。一般每日尿量可達(dá)4000~8000m1。此期若水和電解質(zhì)補(bǔ)充不足或繼發(fā)感染，可發(fā)生繼發(fā)性休克。㈤恢復(fù)期

尿量逐步恢復(fù)為2000m1以下，精神、食欲基本恢復(fù)，體力增加，一般需1~3個(gè)月才能完全恢復(fù)。歸納起來(lái)臨床上有：三大主征----發(fā)熱、中毒癥狀；

充血出血；

腎損害。五期經(jīng)過(guò)---發(fā)熱期；低血壓休克期；少尿期；多尿期；恢復(fù)期。臨床分型

非典型輕型中型重型體溫

38℃以下39℃以下39~40℃＞40℃中毒癥狀無(wú)輕較重嚴(yán)重出血散在出血點(diǎn)出血點(diǎn)有明顯出血有皮膚淤斑和腔道出血滲出無(wú)輕或無(wú)明顯球結(jié)膜水腫嚴(yán)重休克無(wú)無(wú)收縮壓低于收縮壓低于

90mmHg70mmHg尿蛋白土+～++++～++++++嚴(yán)重腎損無(wú)輕較重可見(jiàn)膜狀物少尿無(wú)無(wú)有3天左右持續(xù)5日以內(nèi)或無(wú)尿2日內(nèi)危重型：在重型基礎(chǔ)上并出現(xiàn)以下6項(xiàng)之一者：⒈難治性休克：休克超過(guò)24小時(shí)，且并發(fā)心、肝、腦、肺、腎等兩個(gè)重要臟器的功能障礙或衰竭時(shí)稱(chēng)~。⒉有重要臟器出血⒊少尿超出5日或尿閉2日以上或BUN超出

42.84mmol/L

⒋出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫

⒌出現(xiàn)腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經(jīng)并發(fā)癥⒍嚴(yán)重感染。臨床分型實(shí)驗(yàn)室檢查

（一）血常規(guī)檢查①白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，中性粒細(xì)胞增多，重癥患者可見(jiàn)幼稚細(xì)胞呈類(lèi)白血病反應(yīng)。一般達(dá)15～30×109/L，類(lèi)白血病反應(yīng)（50～200×109/L）。

②出現(xiàn)較多異型淋巴細(xì)胞。③血紅蛋白和紅細(xì)胞明顯升高。④血小板數(shù)量減少，功能降低。異型淋巴細(xì)胞（二）尿常規(guī)檢查①顯著蛋白尿。腎損早期，見(jiàn)尿必查。②管型和紅細(xì)胞③少數(shù)尿中出現(xiàn)膜狀物，為大量蛋白和脫落上皮的凝聚物。④尿沉渣中發(fā)現(xiàn)巨大的融合細(xì)胞，可檢出EHF病毒抗原。EHF尿中膜狀物（三）血液生化檢查①血BUN和Cr升高:與病情呈正比。②血?dú)夥治?常見(jiàn)代酸合并呼堿。呼堿（因尿毒癥或并發(fā)感染高熱、興奮呼吸中樞引起過(guò)度通氣造成）③電解質(zhì)紊亂血鉀在發(fā)熱期和休克期低水平，少尿期升高，多尿期又降低。(四)凝血功能及其他檢查DIC時(shí)血小板明顯下降，纖維蛋白原降低、凝血酶元時(shí)間延長(zhǎng)、凝血時(shí)間延長(zhǎng)。繼發(fā)纖溶亢進(jìn)時(shí)纖維蛋白降解物(FDP)升高。（五）免疫學(xué)檢查可用免疫熒光或酶聯(lián)免疫法檢出EHF病毒抗原以及特異性IgM、G抗體。病毒抗原∶血清、外周血粒細(xì)胞、尿沉渣細(xì)胞特異性抗體

IgM1∶20陽(yáng)性(確診本病的主要方法)

IgG1∶40為陽(yáng)性，雙份血清滴度4倍以上升高有診斷價(jià)值。(六)PCR技術(shù)RT-PCR檢測(cè)EHF病毒RNA。(七）其他檢查肝功能:ALT升高。心電圖：傳導(dǎo)阻滯、心肌損害，高K時(shí)T波高尖、低K時(shí)出現(xiàn)U波。X胸片：肺淤血、肺水腫等。

并發(fā)癥

并發(fā)癥

(一)腔道出血

(二)中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并癥

腦炎和腦膜炎；腦水腫；高血壓腦病和顱內(nèi)出血等。(三)肺水腫

（1）

ARDS

（2）

心衰肺水腫(四)其他并發(fā)癥：繼發(fā)感染（呼吸道、泌尿道）、自發(fā)性腎破裂、心肌損害、肝損害。

診斷與鑒別診斷

㈠診斷依據(jù)

⒈流行病學(xué)史：疫區(qū)、季節(jié)、鼠接觸史。⒉臨床特征

3大主癥及5期經(jīng)過(guò)。①發(fā)熱中毒癥狀：發(fā)熱、“三痛”和胃腸道癥狀②充血、出血外滲體征：三紅及眼結(jié)膜出血水腫、軟腭和腋下出血點(diǎn)③腎臟損害。熱退病重為其特點(diǎn)。⒊實(shí)驗(yàn)室檢查①WBC升高，異型淋巴細(xì)胞出現(xiàn)，血小板減少②尿蛋白大量出現(xiàn)③血清和尿沉渣細(xì)胞中檢出EHF病毒抗原④特異性IgM抗體⑤PCR檢測(cè)EHF-RNA高熱面紅醉酒貌頭痛腰痛象感冒皮膚黏膜出血點(diǎn)惡心嘔吐蛋白尿㈡鑒別診斷

發(fā)熱期∶上感，敗血癥，急性胃腸炎等鑒別。休克期∶其他感染性休克(如流腦、敗血癥、毒痢等)鑒別。少尿期∶急性腎炎及其他原因引起的急性腎功能衰竭相鑒別。出血∶流腦、消化性潰瘍出血、血小板減少性紫癜和其他原因所致DIC鑒別。

預(yù)后

病死率已由10％降為3％-5％以下。死因主要為尿毒癥及嚴(yán)重并發(fā)癥，如腔道大出血、心衰肺水腫、顱內(nèi)出血及繼發(fā)感染等?！叭缫痪汀保ㄔ缙诎l(fā)現(xiàn)，早期休息，早期治療和就近治療）“把好三關(guān)”（休克、出血、腎功能衰竭）。治療

(一)發(fā)熱期

原則：控制感染，改善中毒癥狀，減輕外滲和預(yù)防DIC。1、控制感染

發(fā)病4日以內(nèi)利巴韋林每日1.0靜滴，持續(xù)3~5日2、改善中毒癥狀

臥床休息，予高熱量易消化飲食高熱以物理降溫為主，忌用強(qiáng)烈發(fā)汗退熱藥中毒癥狀重者可給予地塞米松5-10mg/d靜滴嘔吐者：滅吐靈10mg肌注3、減輕外滲

早期臥床休息。路丁，維生素C等：可降低血管通透性。

平衡鹽液和葡萄糖鹽水：每日輸注1000m1左右，高熱、大汗或嘔吐、腹瀉者可適當(dāng)增加。(一)發(fā)熱期4、預(yù)防DIC低右或丹參靜滴，以降低血液粘滯性。肝素：小劑量應(yīng)用于DIC高凝狀態(tài)時(shí)，一般0.5-1mg／kg，6-12小時(shí)1次緩慢靜注。再次用藥前宜作凝血時(shí)間，若試管法凝血時(shí)間大于25分鐘，應(yīng)暫停1次。療程l一3日。(一)發(fā)熱期(二)低血壓休克期

原則：積極補(bǔ)充血容量，注意糾酸和改善微循環(huán)，預(yù)防多臟器功能衰竭。

1、補(bǔ)充血容量

原則：一早二快三適量。爭(zhēng)取4小時(shí)內(nèi)血壓穩(wěn)定。原則是晶膠結(jié)合，“先晶后膠，晶3膠1，膠不過(guò)千”。晶體液以平衡鹽為主，切忌單純輸入葡萄糖液。膠體液常用低右、甘露醇、血漿和白蛋白，

禁輸全血。2、糾正酸中毒

代酸可加重休克，影響抗休克療效，促進(jìn)DIC。3、血管活性藥物與腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用

血壓不穩(wěn)定者可應(yīng)用血管活性藥物，如多巴胺、山莨菪堿(654-2)、阿拉明、酚妥拉明等。同時(shí)亦可用地塞米松10-20mg靜滴。4、強(qiáng)心劑：可用西地蘭或毒毛花甙K。(二)低血壓休克期(三)少尿期

原則：穩(wěn)，促，導(dǎo)，透1、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境

⑴嚴(yán)格控制輸入量：量出為入，寧少勿多。⑵控制氮質(zhì)血癥：供給充分熱量，減少蛋白分解，給予高糖、高維生素、低蛋白飲食。⑶有酸中毒時(shí)糾酸。限制鈉鹽的攝入，根據(jù)血鉀及心電圖變化限制或適量補(bǔ)充鉀鹽。2、促進(jìn)利尿

⑴20％甘露醇減輕腎間質(zhì)水腫。⑵高效利尿藥物

速尿；酚妥拉明或山莨菪堿，每日2-3次，靜脈注射。⑶利尿合劑酚妥拉明60mg、多巴胺30mg、速尿200mg+10%GS250ml，每日1-2次。