FDA發(fā)布上市前批準申請(PMA)規(guī)定的批準后研究處理程序

FDA發(fā)布上市前批準申請(PMA)規(guī)定的批準后研究處理程序發(fā)布時間：2021-09-10（原創(chuàng)2021-09-09CMDE中國器審）

根據(jù)美國相關規(guī)定，為了提供批準器械安全性和有效性的合理或持續(xù)保證，F(xiàn)DA可能要求進行批準后研究(post-approvalstudy，PAS)，通常是臨床或非臨床研究，旨在收集特定數(shù)據(jù)，以處理關于批準的醫(yī)療器械上市后性能或經(jīng)驗的問題。當FDA不確定器械的特定受益或風險，但是在上市前批準、器械總體受益-風險概況的背景下不確定度可以接受時，可以接受在上市后環(huán)境（而非上市前）中收集特定數(shù)據(jù)。

FDA在2006年為PAS計劃建立了內部跟蹤系統(tǒng)，包括建立批準后研究計劃數(shù)據(jù)庫，還可以在醫(yī)療器械咨詢委員會小組公開會議期間，提供特定PAS要求的狀態(tài)更新。

2021年5月27日，F(xiàn)DA發(fā)布了《上市前批準申請(PremarketApprovalApplication，PMA)規(guī)定的批準后研究處理程序》文件。該文件旨在通過提供程序信息、遞交材料和審查的建議等相關信息，幫助利益相關者理解作為PMA批準條件規(guī)定的PAS要求?，F(xiàn)就有關內容概述如下：

一、PMA批準單中批準后研究要求

PMA批準單會說明有關要求的特定信息，擬將在PMA批準單中描述以下信息：研究設計、目標、人群、需要收集的終點、隨訪持續(xù)時間和評估的頻率、主要終點數(shù)據(jù)分析計劃的高水平描述。通常還規(guī)定PAS時間表，包括受試者入選節(jié)點、報告提交時間表、完成時間表等。申請方應當在PMA批準之前制定PAS方案，幫助確保PAS實現(xiàn)其目標并及時完成。

二、批準后研究方案

PMA批準之后，以補充材料的形式，提交和審查PAS方案以及對已批準方案進行后續(xù)變更。

（一）PAS方案建議包括以下要素：背景（例如：器械的監(jiān)管歷史記錄、器械的簡要說明、使用適應癥）、研究目的、研究目標、研究設計、研究人群、入選和招募計劃、在適用情況下的樣本量計算、適用時的主要終點和次要終點、確定不良事件、程序、隨訪計劃、基線和隨訪評估的說明、研究時間表等。

（二）批準后研究方案審查

可能要求進行PAS作為批準條件時，F(xiàn)DA擬將在PMA審查期間與申請方一起交互式審查PAS方案，以便將這些信息作為批準條件的一部分納入到PMA批準單中。

如果PMA批準時尚未制定PAS方案，則可在具有PAS概述的情況下批準PMA。FDA擬將要求在PMA批準日期后30個日歷日內必須以PMA補充材料的形式提交PAS方案，作為PMA批準單中批準條件的一部分。FDA力爭在PMA批準后60個日歷日內完成其對研究方案的審查。擬將在收到后30個日歷日內完成PAS方案的審查并答復。申請方應當優(yōu)先處理任何方案補正通知的解答。

（三）如何提交已批準的批準后研究方案的變更

如果對已批準的PAS方案提出變更，則應當提交PMA補充材料。如果對受試者入選節(jié)點和完成時間表提出變更，可能會延遲PAS的完成，則應當與PAS方案一起提交修訂，作為PMA補充材料的一部分。補充材料應當包括變更受試者入選節(jié)點和完成時間表的理由。

FDA擬將促進與申請方及時討論PAS方案的問題。如果在PMA批準后60個日歷日內，由于需要由申請方處理卻尚未解決的補正通知，PAS計劃數(shù)據(jù)庫中會將該PAS狀態(tài)歸類為“方案延誤”。

三、提交批準后研究報告

FDA通過審查提交的研究報告跟蹤并評價PAS的執(zhí)行。中期報告是指在PAS完成之前提交的有關狀態(tài)的書面報告，通常有兩種類型的中期報告：“入選狀態(tài)報告”和“PAS進度報告”。前者應當提供進度，后者應當在PAS完成之前描述其狀態(tài)，包括受試者統(tǒng)計以及器械性能、安全性和有效性數(shù)據(jù)。最終PAS報告是已完成或已終止的PAS研究的書面報告。

通常，F(xiàn)DA擬將在批準單中要求每六個月提交一次PAS進度報告，直至完成受試者入選，之后每年提交一次；對于不入選新受試者的PAS（例如：上市前隊列延長隨訪），研究前兩年每六個月提交一次PAS進度報告，之后，從PMA批準日期或其他協(xié)商開始日期起，每年提交一次PAS進度報告。

必須按照PMA批準單的要求實行報告計劃，直至提交最終PAS報告。通常，擬將在批準單中要求，在研究完成（即最后一名受試者最后一次隨訪日期）后不遲于三個月提交最終PAS報告。

四、中期和最終批準后研究報告的內容和格式

建議PAS報告（中期和最終）在獨立的章節(jié)中清楚指明下列信息。所有報告應當包含下列數(shù)據(jù)，并按照批準單中的時間表提交：

1.基本信息：PMA申請編號以及適用的補充材料編號、申請方名稱和聯(lián)系信息、最初PMA或適用的補充材料批準日期、PAS方案批準日期以及適用的修訂批準日期、器械商品名和型號、報告提交日期、報告納入的數(shù)據(jù)說明，包括遞交材料的類型等。

2.PAS入選狀態(tài)報告

在完成入選之前，申請方應當提交入選狀態(tài)報告，以便FDA跟蹤進度，包括：研究方案的批準日期、受試者入選開始日期和預期完成日期、已入選的受試者人數(shù)、對比目標日期和實際入選日期等。

3.PAS進度報告

包括：研究目的（含研究目標以及主要和次要研究終點）、研究人群的描述、報告的開始和結束日期、報告所包括分析的數(shù)據(jù)庫截止日期、受試者和醫(yī)生發(fā)起的終止、安全性和/或有效性數(shù)據(jù)的總結以及到目前為止研究結果的解釋等。

4.最終批準后研究狀態(tài)報告

包括（如適用）：研究目的（含目標以及主要和次要終點）、研究人群的描述、最終報告涉及周期的開始日期和結束日期、與目標相比已入選受試者的最終統(tǒng)計、最終統(tǒng)計分層、受試者失訪、結果的總結和解釋、最終安全性/有效性發(fā)現(xiàn)結果等。

五、中期批準后報告評價

PAS進度報告：FDA在評價PAS進度報告時擬將考慮數(shù)項因素，包括：報告內容的完整性、受試者入選節(jié)點、進度延遲或未能達到的原因和解決方案、方案依從性以及方法偏差原因、器械的性能和上市后安全性與有效性。

FDA擬將在遞交材料接收日期后30個日歷日內審查PAS中期報告，可能以交互方式和/或通過補正通知函要求獲得其他信息。如果數(shù)據(jù)不充分或會引起安全性和/或有效性問題，F(xiàn)DA可能會酌情采取合規(guī)性措施或強制措施。

六、最終PAS報告評價

最終PAS報告應當描述研究方法和結果。在評價最終PAS報告時擬將考慮多項因素，包括：報告內容的完整性、PAS方案中方法的依從性以及方法偏差原因、報告中的數(shù)據(jù)評價，以評估器械的性能、安全性和有效性、評價是否滿足PMA批準單中確定的批準條件。

FDA擬將在遞交材料接收日期后60個日歷日內審查最終PAS報告?？赏ㄟ^交互式審查過程和/或通過補正通知函要求提供其他信息。

如果已滿足PAS要求，將向申請方發(fā)送信函說明。

七、申請方的報告狀態(tài)

FDA在評估申請方的報告狀態(tài)后，在PAS計劃數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁上發(fā)布各項報告狀態(tài)。如下表1所述。表1：報告狀態(tài)類別狀態(tài)定義及時報告FDA已按照PMA批準單收到PAS進度報告或最終PAS報告。逾期報告FDA未按照PMA批準單收到PAS進度報告或最終PAS報告。逾期報告/已收到報告FDA已收到PAS進度報告或最終PAS報告，但是收到日期是在PMA批準單規(guī)定到期日之后。八、研究狀態(tài)

FDA擬將在審查PMA補充材料、入選狀態(tài)報告、PAS進度報告、最終PAS報告之后確定PAS狀態(tài)。根據(jù)情況，PAS進度和狀態(tài)的考慮因素包括：

1.評估方案批準的狀態(tài)；

2.批準PAS方案之后，評估以下方面：

a.是否達到研究受試者入選節(jié)點

b.進度以及數(shù)據(jù)累計

c.提交最終PAS報告

根據(jù)以上內容，F(xiàn)DA擬將考慮在PAS計劃數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁上發(fā)布適當狀態(tài)類別。包括：狀態(tài)定義方案待定FDA正在審查研究方案，自從發(fā)布PMA批準單以來不到60個日歷日方案逾期由于需要由申請方處理卻尚未解決的補正通知，F(xiàn)DA無法完成其對研究方案的審查，自從發(fā)布PMA批準單以來已超過60個日歷日研究待定該類別用于從PAS方案批準時起，到根據(jù)第一次中期PAS研究報告中數(shù)據(jù)的初次狀態(tài)評估正在進行研究按照最初時間表進行或提前。只要各項活動按照已批準的方案進行，在提交最終PAS報告之前，F(xiàn)DA認為研究正在進行已延遲研究進展滯后于最初研究時間表。例如：受試者入選（或數(shù)據(jù)累計）可能已開始或尚未開始，但是預計日期已過。在研究的任何階段都可能發(fā)生延遲，包括受試者入選、數(shù)據(jù)分析或向FDA提交最終PAS報告。如果申請方一個階段延遲，但在下一階段回到計劃時間表，則延遲狀態(tài)將不再適用已完成申請方已滿足PMA批準單中批準條件（PAS要求）指明的批準后要求，F(xiàn)DA認為已滿足PAS要求已重新設計/已替代申請方尚未滿足或無法滿足最初設計的批準條件（PAS要求）中指明的批準后要求。已盡一切合理努力來滿足PAS要求，F(xiàn)DA同意申請方重新設計PAS方案，用新的PAS方案替代最初PAS方案，以滿足批準后要求。新的PAS方案取代之前的方案已終止申請方尚未滿足或無法滿足批準條件（PAS要求）中指明的批準后要求，例如：上市后問題不再有相關性，目前不市售器械，申請方撤銷PAS作為批準條件的上市前提交。如果FDA確定已盡一切適當努力來滿足批準條件，則將終止該研究暫停該狀態(tài)反映臨時暫停研究的情況。PAS可能臨時暫停的情況包括：已完成所有權變更，使用另外的待定研究來滿足批準條件，或者停止器械銷售，但是與PAS有關的上市前提交尚未撤銷。在有必要暫停的情況解決后，申請方負責恢復PAS。對照已批準的研究里程碑評估進度。九、無法完成批準后研究

申請方無法或不適于完成PAS，應當盡快通知FDA。如果FDA認為無法按照設計完成PAS，或者由于數(shù)據(jù)不充分，擬將與申請方討論重新設計PAS、制定新的PAS方案和時間表以滿足PAS的要求。

如果FDA確定申請方不符合PAS要求，在特定情況下可以撤回對PMA的批準。在適當情況下，可根據(jù)第522節(jié)命令上市后監(jiān)督。未能或拒絕遵守第522節(jié)是禁止的行為，器械屬于貼假商標。違反相關法規(guī)可能受到監(jiān)管措施，包括扣押、禁制令、起訴或民事罰款。

十、批準后研究信息的公開披露

在PAS計劃數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁上發(fā)布關于PAS的特定信息，包括：基本信息（PMA編號、申請方名稱、器械名稱、PAS名稱和狀態(tài)等）、PAS基本參數(shù)（研究設計、分析類型、研究人群等）、詳細的PAS參數(shù)（研究設計的詳細描述、受試者入選節(jié)點、要求的樣本量、數(shù)據(jù)收集的詳細描述等）、PAS中