臨床試驗(yàn)(I期)的設(shè)計(jì)課件

I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施李金恒

國(guó)家藥品臨床研究基地南京軍區(qū)南京總醫(yī)院臨床藥理科11/18/20221I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施李金恒11/9/20221

藥品注冊(cè)管理辦法(2002.12.1起施行)

中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)

化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)

生物制品注冊(cè)分類(lèi)化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品2.改變給以藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品4.改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑

注冊(cè)分類(lèi)1~5的品種為新藥注冊(cè)分類(lèi)6的品種為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品11/18/20222藥品注冊(cè)管理辦法(2002.12.1起施行)

藥物臨床研究分類(lèi)

臨床試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)

藥物臨床研究要求

注冊(cè)分類(lèi)1、2的新藥：臨床試驗(yàn)

注冊(cè)分類(lèi)3、4的新藥：人體藥代動(dòng)力學(xué)研究+隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（至少100對(duì)）

注冊(cè)分類(lèi)5的新藥：

口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(yàn)(18~24例)其他非口服固體制劑：臨床試驗(yàn)（至少100對(duì)）速釋、緩釋、控釋制劑：?jiǎn)未巍⒍啻谓o藥的藥代動(dòng)力學(xué)+臨床試驗(yàn)（至少100對(duì)）注冊(cè)分類(lèi)6的藥品：口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(yàn)(18~24例)其他非口服固體制劑：可免臨床研究11/18/20223藥物臨床研究分類(lèi)

臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)分期

I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段耐受性程度、藥代動(dòng)力學(xué)II期：治療作用初步評(píng)價(jià)階段隨機(jī)盲法對(duì)照，評(píng)價(jià)安全性、有效性III期：治療作用確證階段在較大范圍內(nèi)考察療效、安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系IV期：新藥上市后申請(qǐng)人自主應(yīng)用研究階段廣泛條件下考察療效、ADR，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等11/18/20224臨床試驗(yàn)分期I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段11I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段，新藥人體試驗(yàn)的起始期研究?jī)?nèi)容：(1)耐受性試驗(yàn)是安全性，不是有效性!(2)藥代動(dòng)力學(xué)研究研究目的：(1)人體對(duì)藥物的耐受程度(2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。11/18/20225I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段，新藥人體臨床試驗(yàn)前的研究資料

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明安全性、有效性報(bào)請(qǐng)省、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)I、II、III期臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)件常一同下達(dá)，但不可同時(shí)開(kāi)始，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行I期在先的原則11/18/20226臨床試驗(yàn)前的研究資料臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明安全性、有效性11一、耐受性試驗(yàn)11/18/20227一、耐受性試驗(yàn)11/9/20227試驗(yàn)程序國(guó)家SFDA批件臨床研究方案設(shè)計(jì)，記錄表編制，SOP制定倫理委員會(huì)審定臨床研究方案、知情同意書(shū)研究人員培訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書(shū)單次耐受性試驗(yàn)累積性耐受性試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告11/18/20228試驗(yàn)程序國(guó)家SFDA批件11/9/20228

入選標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細(xì)胞毒藥物）年齡在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重：標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為24~27；同一批試驗(yàn)受試者體重應(yīng)相近

標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=0.7(身高cm-80)例：身高180cm者，標(biāo)準(zhǔn)體重為70.0kg，入選范圍為63.0~77.0kg

體重指數(shù)(BMI)=體重kg/(身高m)2血液生化檢驗(yàn)，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標(biāo)：均在正常范圍11/18/20229入選標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過(guò)敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾病（如ED患者參加西地那非類(lèi)藥物試驗(yàn)）研究者認(rèn)為不能入組的其他受試者11/18/202210排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主動(dòng)提出退出者失訪11/18/202211退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥11/9/20剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者未藥用者無(wú)任何記錄者11/18/202212剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者11/9/202212單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)總數(shù)20-40人，每人只用1個(gè)劑量預(yù)先確定起始劑量、最大耐受量(MTD)在起始劑量~最大耐受量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6~8個(gè)劑量組每個(gè)劑量組人數(shù)低劑量：23人/組；接近治療量：68人/組給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑起始劑量應(yīng)用后如無(wú)ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量高劑量)，以找出MTD第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn)11/18/202213單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)總數(shù)20-40人，每人只用1個(gè)劑量確定最大耐受量–試驗(yàn)終止在某劑量組試驗(yàn)中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前的較低劑量為最大耐受量

試驗(yàn)終止出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)達(dá)到預(yù)先設(shè)定的最大耐受量仍無(wú)毒副反應(yīng)時(shí)，不再增加劑量試驗(yàn)終止11/18/202214確定最大耐受量–試驗(yàn)終止在某劑量組試驗(yàn)中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前單次給藥試驗(yàn)起始劑量的估計(jì)有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)）：取其起始劑量的1/2有同類(lèi)藥臨床耐受性試驗(yàn)參考：取其起始劑量的1/4同類(lèi)藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量無(wú)參考時(shí)：根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始劑量11/18/202215單次給藥試驗(yàn)起始劑量的估計(jì)有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600

或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考慮安全性)

兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)LD50的1/600

及兩種動(dòng)物長(zhǎng)毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性)

最敏感動(dòng)物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)

小鼠急毒LD10的1/100

或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/3011/18/202216由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法11/9起始劑量估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗(yàn)結(jié)果

小鼠急毒LD50＝3000mg/kg

LD10＝1900mg/kg

最小有效量MED＝200mg/kg

大鼠急毒LD50＝1000mg/kg

最小有效量MED＝100mg/kg

長(zhǎng)毒最低有毒量＝360mg/kg

家犬長(zhǎng)毒最低有毒量＝180mg/kg

長(zhǎng)毒最大耐受量＝60mg/kg

同類(lèi)藥物，人體治療量＝10mg/kg＝600mg11/18/202217起始劑量估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗(yàn)結(jié)果

小鼠

起始劑量估算（mg/kg）

mg/kg BlachwellDollery

Fibonacci

LD50長(zhǎng)毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19

大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0

家犬 180/60=3.0180/40=4.5

人體10/10=1.0

取最小值 1.71.0-2.04.5-19

起始劑量以Blachwell法定為1.7mg/kg(96-102mg/人，取100mg/人)注意：安全范圍很大的藥物可取最大值11/18/202218

單次給藥最大劑量的估計(jì)同樣藥、同類(lèi)藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：?jiǎn)未巫畲髣┝縿?dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)：最大耐受量的1/5~1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性11/18/202219單次給藥最大劑量的估計(jì)同樣藥、同類(lèi)藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：?jiǎn)未?/p>

最大劑量估算(mg/kg)

mg/kg 長(zhǎng)毒最低中毒量長(zhǎng)毒最大耐受量臨床有效量

1/10 1/5~1/2

家犬180/10＝18 60/5＝12

人體 10

取最大值18 1210

最大劑量定為18mg/kg(1000mg/人)

比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可11/18/202220

單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗(yàn)）

(1)費(fèi)氏遞增法(改良Fibonacci法):

開(kāi)始遞增快，以后按+1/3遞增：

+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3遞增)

(2)定比遞增法：

+1/1危險(xiǎn)，+1/3太慢，+1/2也少用

I期臨床試驗(yàn)的劑量遞增方案

試驗(yàn)次數(shù)123456789101112

費(fèi)氏遞增123.356.79121621283850

+1/1遞增1248163264128

+1/2遞增11.52.23.457.6111726385887

+1/3遞增11.31.82.43.245.67.51013182411/18/202221單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗(yàn)）

(1)費(fèi)試驗(yàn)安排(爬坡試驗(yàn))起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次

100mg1002003305006709001200

遞增返回法2人2人 2人2人2人2人/

第一輪 (輕1人)

第二輪/ / 4人4人4人1人

(輕1人重1人)

固定例數(shù)法246666

*遞增返回法：第一輪900mg有一人重度反應(yīng)，故不做1200mg；

用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng)，故第二輪用330、500、670mg組，各加做4人；本次試驗(yàn)共25人。

*固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進(jìn)行速度快，常用11/18/202222試驗(yàn)安排(爬坡試驗(yàn))起始量第1次本例單次用藥各組遞增劑量示意圖11/18/202223本例單次用藥各組遞增劑量示意圖11/9/202223本例單次用藥各組遞增比例示意圖11/18/202224本例單次用藥各組遞增比例示意圖11/9/20222411/18/20222511/9/202225多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)如試驗(yàn)中未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)每天單次，體積過(guò)大可多次用藥用藥時(shí)間：原則同預(yù)期療程；健康志愿者5-10天，4-6周11/18/202226多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定)

組別 第1組 第2組(備選) 第2組(備選)劑量/日500mg 670mg 330mg劑量說(shuō)明選次大耐受量最大耐受量 治療量范圍人數(shù) 6-8人 6-8人 6-8人用藥次數(shù)每日1次 每日1次 每日1次用藥時(shí)間 7天 7天 7天備注第1組無(wú)ADR第1組有ADR時(shí)選用時(shí)選用11/18/202227續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定)組別

耐受性試驗(yàn)

急性試驗(yàn)：常用；單次給藥后觀察24～48h(有不良反應(yīng)觀察至消失)

亞急性試驗(yàn)：根據(jù)需要觀察多日

觀察指標(biāo)主觀指標(biāo)：受試者描述用藥前后的癥狀客觀指標(biāo)：試驗(yàn)前后的體征、檢驗(yàn)檢查重要生命體征：不同時(shí)間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗(yàn)，乙肝全項(xiàng)、胸透、B超(肝、膽、脾、胰)11/18/202228耐受性試驗(yàn)?zāi)褪芊磻?yīng)觀察表不適主訴□無(wú)□有用藥局部反應(yīng)□無(wú)□有皮疹□無(wú)□有瘙癢□無(wú)□有鞏膜黃染□無(wú)□有皮下出血□無(wú)□有鼻衄□無(wú)□有鼻塞□無(wú)□有牙齦出血□無(wú)□有頭暈□無(wú)□有心悸□無(wú)□有胸悶□無(wú)□有失眠□無(wú)□有…….（如填寫(xiě)“有”，則需要再記錄至不良事件表）11/18/202229耐受反應(yīng)觀察表不適主訴嚴(yán)重不良事件記錄臨床研究批準(zhǔn)號(hào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)報(bào)告單位名稱(chēng)報(bào)告時(shí)間

藥物名稱(chēng)、類(lèi)別、劑型臨床研究類(lèi)別病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷SAE情況：□導(dǎo)致住院

□延長(zhǎng)住院時(shí)間

□傷殘

□功能障礙□導(dǎo)致先天畸形

□危及生命或死亡

□其它發(fā)生時(shí)間：年月日嚴(yán)重程度：□輕度□中度□重度試驗(yàn)藥物：□繼續(xù)用藥

□減小劑量

□藥物暫停后又恢復(fù)

□停用藥物SAE轉(zhuǎn)歸：□癥狀消失(后遺癥

□有

□無(wú))□癥狀持續(xù)

□死亡(死亡時(shí)間：

年

月日)

與試驗(yàn)藥物關(guān)系：□肯定有關(guān)□可能有關(guān)□可能無(wú)關(guān)□無(wú)關(guān)□無(wú)法判定破盲情況：□未破盲

□已破盲（破盲時(shí)間：

年

月

日）SAE報(bào)道情況：國(guó)內(nèi)：□有

□無(wú)

□不詳

國(guó)外：□有

□無(wú)

□不詳發(fā)生及處理的詳細(xì)情況：11/18/202230嚴(yán)重不良事件記錄臨床研究批準(zhǔn)號(hào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)

癥狀定量：評(píng)價(jià)受試者的自我感覺(jué)、副作用

1.問(wèn)卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales)-根據(jù)測(cè)驗(yàn)的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(信度、效度及項(xiàng)目分析)-量表結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問(wèn)題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表(self-reportinventory)

是非式：對(duì)問(wèn)題回答“是”或“否”

二擇一式：對(duì)兩個(gè)內(nèi)容相反的問(wèn)題，讓受試者選擇其一

等級(jí)式：對(duì)某一問(wèn)題分為不同等級(jí)作答

11/18/202231癥狀定量：評(píng)價(jià)受試者的自我感覺(jué)、副作用11/9/2022

癥狀定量：

2.目視模擬標(biāo)尺(visualanaloguescale,VAS)：視覺(jué)模擬評(píng)分法-試驗(yàn)前向受試者說(shuō)明填表目的、方法等-事先將某種主觀感覺(jué)分出等級(jí)(如03級(jí)，共4級(jí))，由受試者自己選擇-由受試者于用藥前、后的不同時(shí)間，在事先給定的帶有刻度的標(biāo)尺上劃一記號(hào)來(lái)表達(dá)某種感覺(jué)的程度11/18/202232癥狀定量：11/9/202232

疼痛指標(biāo)疼痛分級(jí)無(wú)輕中重

跳痛0123刺痛0123

感刀割樣痛0123銳痛0123痙攣牽扯痛0123

覺(jué)絞痛0123熱灼痛0123持續(xù)性固痛0123

性脹痛0123觸痛0123撕裂痛0123

情軟弱無(wú)力0123

緒麻煩0123

性害怕0123受罪、懲罰感0123

感覺(jué)評(píng)分：情緒評(píng)分：總分：11/18/202233疼痛指標(biāo)

無(wú)痛

劇痛

0102030405060708090100mm時(shí)間(h)0.0×0.5×

1.0×1.5×2.0×

2.5×

3.0×

3.5×

4.0×

4.5×

5.0×

圖目視模擬標(biāo)尺及疼痛程度記錄11/18/202234無(wú)痛統(tǒng)計(jì)分析

*兩種方法均可使疼痛的程度量化*可計(jì)算相應(yīng)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差*計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)分析

-對(duì)于疼痛，兩種方法可單用或合并使用-可反映疼痛性質(zhì)、程度及其與時(shí)間的關(guān)系，還可觀察心理因素的影響等，有一定的使用價(jià)值。-若要觀察其它指標(biāo)，可以此為參考重新設(shè)計(jì)項(xiàng)目，但應(yīng)注意客觀指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化。11/18/202235統(tǒng)計(jì)分析11/9/202235質(zhì)量控制（各種SOP）I期病房?jī)?nèi)搶救設(shè)備齊全，無(wú)故障搶救藥品齊全人員資格：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗(yàn)師、藥師培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水血壓測(cè)定：臥位活動(dòng)限定：輕微運(yùn)動(dòng)，不出汗為宜實(shí)驗(yàn)室：質(zhì)控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時(shí)間、試驗(yàn)后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄11/18/202236質(zhì)量控制（各種SOP）I期病房?jī)?nèi)搶救設(shè)備齊全，無(wú)故障11/9統(tǒng)計(jì)與分析體重入組的隨機(jī)號(hào)統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析描述性統(tǒng)計(jì)分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)，正/異列表推斷性統(tǒng)計(jì)分析：僅供臨床專(zhuān)家考慮設(shè)計(jì)與定量計(jì)算涉及：量效關(guān)系，LD10,ED50,PD-PK統(tǒng)計(jì)表達(dá)（圖、表），統(tǒng)計(jì)軟件完成統(tǒng)計(jì)后提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書(shū)11/18/202237統(tǒng)計(jì)與分析體重入組的隨機(jī)號(hào)11/9/202237不良反應(yīng)逐一分析詳表名稱(chēng)劑量 嚴(yán)重處理出現(xiàn)消失最后與藥物備注 程度時(shí)間 時(shí)間 結(jié)果相關(guān) 頭暈670mg 輕 未處理 03-5-6 03-5-6 恢復(fù) 可能有關(guān)血壓670mg 輕 未處理 03-5-6 未恢復(fù) 可能無(wú)關(guān)正常波下降動(dòng)范圍… … … … … … … … …11/18/202238不良反應(yīng)逐一分析詳表名稱(chēng)劑量 嚴(yán)重試驗(yàn)總結(jié)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的安全劑量推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量不良反應(yīng)分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個(gè)例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專(zhuān)業(yè)分析11/18/202239試驗(yàn)總結(jié)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的安全劑量11/9/202239注意事項(xiàng)注意設(shè)計(jì)合理性、可操作性不宜從假想的II期試驗(yàn)反推I期用藥量設(shè)置安慰劑組的價(jià)值有限僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考中藥注射液過(guò)敏反應(yīng)在極低劑量即可出現(xiàn)1/3至2/3的毒性反應(yīng)不能從動(dòng)物試驗(yàn)中反應(yīng)，動(dòng)物試驗(yàn)安全時(shí)人體試驗(yàn)仍應(yīng)小心安全第一，一旦受試者致死，將會(huì)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)研究過(guò)程徹底調(diào)查11/18/202240注意事項(xiàng)注意設(shè)計(jì)合理性、可操作性11/9/202240二、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)11/18/202241二、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)11/9/202241一、研究目的與要求了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù)按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測(cè)定用藥后12~72小時(shí)內(nèi)（視具體藥物而定）的血藥濃度，并計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)一般要求作單劑給藥的藥物動(dòng)力學(xué)；有條件時(shí)可研究多次給藥后的藥物動(dòng)力學(xué)

11/18/202242一、研究目的與要求了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律二、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義人體藥物動(dòng)力學(xué)研究，一般要求提供以下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Cmax：給藥后達(dá)到的最高血藥濃度Tmax：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間t1/2：半衰期Vd：表觀分布容積，表示藥物在體內(nèi)分布的廣窄程度，其數(shù)值并不代表真正的生理空間或身體容積ke：消除速率常數(shù)，表示單位時(shí)間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分?jǐn)?shù)Cl：清除率，表示單位時(shí)間內(nèi)清除的藥量容積，其值與ke

及Vd有關(guān)(Cl=keVd)AUC：藥物-時(shí)間曲線下面積，反映藥物的吸收總量11/18/202243二、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義人體藥物動(dòng)力學(xué)研究，一般要求提供以

三、藥代動(dòng)力學(xué)基本知識(shí)

動(dòng)力學(xué)模型

藥物的體內(nèi)過(guò)程是隨時(shí)間不斷變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程。為了定量地分析這些動(dòng)力學(xué)過(guò)程，必須采用適當(dāng)?shù)哪Ｐ鸵院?jiǎn)化復(fù)雜的生物系統(tǒng)，進(jìn)而用數(shù)學(xué)公式對(duì)其模型進(jìn)行描述。動(dòng)力學(xué)模型的建立是把身體看作一個(gè)系統(tǒng)，內(nèi)部又分若干房室。房室的劃分與解剖或生理功能無(wú)關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室。在多數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱(chēng)為開(kāi)放系統(tǒng)(opensystems)。11/18/202244三、藥代動(dòng)力學(xué)基本知識(shí)(1)開(kāi)放性一室模型：最簡(jiǎn)單的模型

給藥后藥物可立即均勻地分布在整個(gè)房室，并以一定速率從該室消除。

若將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得一條直線，即藥-時(shí)曲線呈單指數(shù)衰減。

其藥-時(shí)曲線的計(jì)算式為：

C=C0·e-ket

Vd=D/C0

ke=斜率·(-2.303)t1/2=0.693/ke

Cl=Vd·ke

11/18/202245(1)開(kāi)放性一室模型：最簡(jiǎn)單的模型

給藥后開(kāi)放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周邊室lgC:血藥濃度的對(duì)數(shù)t:時(shí)間K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的一級(jí)速率常數(shù)

K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室的一級(jí)速率常數(shù)

K21或Ke：藥物由中央室消除的一級(jí)速率常數(shù)11/18/202246開(kāi)放性一室（a）和二室（b）模型11/9/202246(2)開(kāi)放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過(guò)程，把機(jī)體視為由中央室和周邊室兩個(gè)房室組成。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況。將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線：初期血藥濃度迅速下降，稱(chēng)為α相或分布相(主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過(guò)程)

血漿半衰期t1/2α

=0.693/α分布平衡后，曲線進(jìn)入較慢衰落的β相或消除相(主要反映藥物從中央室的消除過(guò)程)

血漿半衰期t1/2β

=0.693/β

t1/2β代表總消除特征的半衰期，有重要的臨床意義。11/18/202247(2)開(kāi)放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在開(kāi)放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周邊室lgC:血藥濃度的對(duì)數(shù)t:時(shí)間K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的一級(jí)速率常數(shù)

K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室的一級(jí)速率常數(shù)

K21或Ke：藥物由中央室消除的一級(jí)速率常數(shù)11/18/202248開(kāi)放性一室（a）和二室（b）模型11/9/202248四、藥代動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)施1.受試者選擇19～40歲(同批年齡相差≯10歲)男性女性兼有8~12例體重：標(biāo)準(zhǔn)體重±10%健康受試者篩選：同前簽署知情同意書(shū)，志愿參加試驗(yàn)2.研究過(guò)程劑量：一般選高、中、低三個(gè)劑量；高劑量<最大耐受劑量給藥：禁食>10h、不禁水過(guò)夜，早晨空腹給藥飲水：150～200ml溫開(kāi)水送服；服藥后1h適量飲水飲食：服藥2～4h后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食服藥后避免劇烈運(yùn)動(dòng)；禁服茶、含咖啡飲料、醇類(lèi)飲料取血在監(jiān)護(hù)室進(jìn)行；適當(dāng)休息，但不得臥位(特殊情況除外)11/18/202249四、藥代動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)施1.受試者選擇11/9/20224四、藥代動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)施3.取樣點(diǎn)

服藥前：取空白血服藥后：于不同時(shí)間取血，測(cè)定血藥濃度，繪制藥-時(shí)曲線圖吸收相、平衡相：各2～3個(gè)取樣點(diǎn)；消除相：5～6個(gè)點(diǎn)采樣持續(xù)時(shí)間：至少3～5個(gè)半衰期，或血藥濃度降為Cmax的1/10～1/20以后

4.臨床觀察觀察用藥后的ADRs出現(xiàn)ADRs或異常情況時(shí)采取相應(yīng)措施，應(yīng)予以記錄

11/18/202250四、藥代動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)施3.取樣點(diǎn)11/9/2022四、藥代動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)施

藥代動(dòng)力學(xué)研究的具體方法，包括生物樣本的分析方法，研究設(shè)計(jì)及具體的規(guī)范要求等，與生物利用度研究多有類(lèi)似之處。

請(qǐng)繼續(xù)：

“生物等效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施”

李金恒，等.I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與操作(上、下).中國(guó)新藥雜志2000；9（6）：380-22000；9（8）：530-2

11/18/202251四、藥代動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)施藥代動(dòng)力學(xué)研究的具體方法謝謝！11/18/202252謝謝！11/9/202252I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施李金恒

國(guó)家藥品臨床研究基地南京軍區(qū)南京總醫(yī)院臨床藥理科11/18/202253I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施李金恒11/9/20221

藥品注冊(cè)管理辦法(2002.12.1起施行)

中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)

化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)

生物制品注冊(cè)分類(lèi)化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品2.改變給以藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品4.改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑

注冊(cè)分類(lèi)1~5的品種為新藥注冊(cè)分類(lèi)6的品種為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品11/18/202254藥品注冊(cè)管理辦法(2002.12.1起施行)

藥物臨床研究分類(lèi)

臨床試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)

藥物臨床研究要求

注冊(cè)分類(lèi)1、2的新藥：臨床試驗(yàn)

注冊(cè)分類(lèi)3、4的新藥：人體藥代動(dòng)力學(xué)研究+隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（至少100對(duì)）

注冊(cè)分類(lèi)5的新藥：

口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(yàn)(18~24例)其他非口服固體制劑：臨床試驗(yàn)（至少100對(duì)）速釋、緩釋、控釋制劑：?jiǎn)未?、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)+臨床試驗(yàn)（至少100對(duì)）注冊(cè)分類(lèi)6的藥品：口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(yàn)(18~24例)其他非口服固體制劑：可免臨床研究11/18/202255藥物臨床研究分類(lèi)

臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)分期

I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段耐受性程度、藥代動(dòng)力學(xué)II期：治療作用初步評(píng)價(jià)階段隨機(jī)盲法對(duì)照，評(píng)價(jià)安全性、有效性III期：治療作用確證階段在較大范圍內(nèi)考察療效、安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系IV期：新藥上市后申請(qǐng)人自主應(yīng)用研究階段廣泛條件下考察療效、ADR，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等11/18/202256臨床試驗(yàn)分期I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段11I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段，新藥人體試驗(yàn)的起始期研究?jī)?nèi)容：(1)耐受性試驗(yàn)是安全性，不是有效性!(2)藥代動(dòng)力學(xué)研究研究目的：(1)人體對(duì)藥物的耐受程度(2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。11/18/202257I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段，新藥人體臨床試驗(yàn)前的研究資料

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明安全性、有效性報(bào)請(qǐng)省、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)I、II、III期臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)件常一同下達(dá)，但不可同時(shí)開(kāi)始，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行I期在先的原則11/18/202258臨床試驗(yàn)前的研究資料臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明安全性、有效性11一、耐受性試驗(yàn)11/18/202259一、耐受性試驗(yàn)11/9/20227試驗(yàn)程序國(guó)家SFDA批件臨床研究方案設(shè)計(jì)，記錄表編制，SOP制定倫理委員會(huì)審定臨床研究方案、知情同意書(shū)研究人員培訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書(shū)單次耐受性試驗(yàn)累積性耐受性試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告11/18/202260試驗(yàn)程序國(guó)家SFDA批件11/9/20228

入選標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細(xì)胞毒藥物）年齡在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重：標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為24~27；同一批試驗(yàn)受試者體重應(yīng)相近

標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=0.7(身高cm-80)例：身高180cm者，標(biāo)準(zhǔn)體重為70.0kg，入選范圍為63.0~77.0kg

體重指數(shù)(BMI)=體重kg/(身高m)2血液生化檢驗(yàn)，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標(biāo)：均在正常范圍11/18/202261入選標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過(guò)敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾?。ㄈ鏓D患者參加西地那非類(lèi)藥物試驗(yàn)）研究者認(rèn)為不能入組的其他受試者11/18/202262排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主動(dòng)提出退出者失訪11/18/202263退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥11/9/20剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者未藥用者無(wú)任何記錄者11/18/202264剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者11/9/202212單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)總數(shù)20-40人，每人只用1個(gè)劑量預(yù)先確定起始劑量、最大耐受量(MTD)在起始劑量~最大耐受量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6~8個(gè)劑量組每個(gè)劑量組人數(shù)低劑量：23人/組；接近治療量：68人/組給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑起始劑量應(yīng)用后如無(wú)ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量高劑量)，以找出MTD第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn)11/18/202265單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)總數(shù)20-40人，每人只用1個(gè)劑量確定最大耐受量–試驗(yàn)終止在某劑量組試驗(yàn)中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前的較低劑量為最大耐受量

試驗(yàn)終止出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)達(dá)到預(yù)先設(shè)定的最大耐受量仍無(wú)毒副反應(yīng)時(shí)，不再增加劑量試驗(yàn)終止11/18/202266確定最大耐受量–試驗(yàn)終止在某劑量組試驗(yàn)中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前單次給藥試驗(yàn)起始劑量的估計(jì)有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)）：取其起始劑量的1/2有同類(lèi)藥臨床耐受性試驗(yàn)參考：取其起始劑量的1/4同類(lèi)藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量無(wú)參考時(shí)：根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始劑量11/18/202267單次給藥試驗(yàn)起始劑量的估計(jì)有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600

或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考慮安全性)

兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)LD50的1/600

及兩種動(dòng)物長(zhǎng)毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性)

最敏感動(dòng)物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)

小鼠急毒LD10的1/100

或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/3011/18/202268由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法11/9起始劑量估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗(yàn)結(jié)果

小鼠急毒LD50＝3000mg/kg

LD10＝1900mg/kg

最小有效量MED＝200mg/kg

大鼠急毒LD50＝1000mg/kg

最小有效量MED＝100mg/kg

長(zhǎng)毒最低有毒量＝360mg/kg

家犬長(zhǎng)毒最低有毒量＝180mg/kg

長(zhǎng)毒最大耐受量＝60mg/kg

同類(lèi)藥物，人體治療量＝10mg/kg＝600mg11/18/202269起始劑量估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗(yàn)結(jié)果

小鼠

起始劑量估算（mg/kg）

mg/kg BlachwellDollery

Fibonacci

LD50長(zhǎng)毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19

大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0

家犬 180/60=3.0180/40=4.5

人體10/10=1.0

取最小值 1.71.0-2.04.5-19

起始劑量以Blachwell法定為1.7mg/kg(96-102mg/人，取100mg/人)注意：安全范圍很大的藥物可取最大值11/18/202270

單次給藥最大劑量的估計(jì)同樣藥、同類(lèi)藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：?jiǎn)未巫畲髣┝縿?dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)：最大耐受量的1/5~1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性11/18/202271單次給藥最大劑量的估計(jì)同樣藥、同類(lèi)藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：?jiǎn)未?/p>

最大劑量估算(mg/kg)

mg/kg 長(zhǎng)毒最低中毒量長(zhǎng)毒最大耐受量臨床有效量

1/10 1/5~1/2

家犬180/10＝18 60/5＝12

人體 10

取最大值18 1210

最大劑量定為18mg/kg(1000mg/人)

比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可11/18/202272

單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗(yàn)）

(1)費(fèi)氏遞增法(改良Fibonacci法):

開(kāi)始遞增快，以后按+1/3遞增：

+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3遞增)

(2)定比遞增法：

+1/1危險(xiǎn)，+1/3太慢，+1/2也少用

I期臨床試驗(yàn)的劑量遞增方案

試驗(yàn)次數(shù)123456789101112

費(fèi)氏遞增123.356.79121621283850

+1/1遞增1248163264128

+1/2遞增11.52.23.457.6111726385887

+1/3遞增11.31.82.43.245.67.51013182411/18/202273單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗(yàn)）

(1)費(fèi)試驗(yàn)安排(爬坡試驗(yàn))起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次

100mg1002003305006709001200

遞增返回法2人2人 2人2人2人2人/

第一輪 (輕1人)

第二輪/ / 4人4人4人1人

(輕1人重1人)

固定例數(shù)法246666

*遞增返回法：第一輪900mg有一人重度反應(yīng)，故不做1200mg；

用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng)，故第二輪用330、500、670mg組，各加做4人；本次試驗(yàn)共25人。

*固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進(jìn)行速度快，常用11/18/202274試驗(yàn)安排(爬坡試驗(yàn))起始量第1次本例單次用藥各組遞增劑量示意圖11/18/202275本例單次用藥各組遞增劑量示意圖11/9/202223本例單次用藥各組遞增比例示意圖11/18/202276本例單次用藥各組遞增比例示意圖11/9/20222411/18/20227711/9/202225多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)如試驗(yàn)中未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)每天單次，體積過(guò)大可多次用藥用藥時(shí)間：原則同預(yù)期療程；健康志愿者5-10天，4-6周11/18/202278多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定)

組別 第1組 第2組(備選) 第2組(備選)劑量/日500mg 670mg 330mg劑量說(shuō)明選次大耐受量最大耐受量 治療量范圍人數(shù) 6-8人 6-8人 6-8人用藥次數(shù)每日1次 每日1次 每日1次用藥時(shí)間 7天 7天 7天備注第1組無(wú)ADR第1組有ADR時(shí)選用時(shí)選用11/18/202279續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定)組別

耐受性試驗(yàn)

急性試驗(yàn)：常用；單次給藥后觀察24～48h(有不良反應(yīng)觀察至消失)

亞急性試驗(yàn)：根據(jù)需要觀察多日

觀察指標(biāo)主觀指標(biāo)：受試者描述用藥前后的癥狀客觀指標(biāo)：試驗(yàn)前后的體征、檢驗(yàn)檢查重要生命體征：不同時(shí)間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗(yàn)，乙肝全項(xiàng)、胸透、B超(肝、膽、脾、胰)11/18/202280耐受性試驗(yàn)?zāi)褪芊磻?yīng)觀察表不適主訴□無(wú)□有用藥局部反應(yīng)□無(wú)□有皮疹□無(wú)□有瘙癢□無(wú)□有鞏膜黃染□無(wú)□有皮下出血□無(wú)□有鼻衄□無(wú)□有鼻塞□無(wú)□有牙齦出血□無(wú)□有頭暈□無(wú)□有心悸□無(wú)□有胸悶□無(wú)□有失眠□無(wú)□有…….（如填寫(xiě)“有”，則需要再記錄至不良事件表）11/18/202281耐受反應(yīng)觀察表不適主訴嚴(yán)重不良事件記錄臨床研究批準(zhǔn)號(hào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)報(bào)告單位名稱(chēng)報(bào)告時(shí)間

藥物名稱(chēng)、類(lèi)別、劑型臨床研究類(lèi)別病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷SAE情況：□導(dǎo)致住院

□延長(zhǎng)住院時(shí)間

□傷殘

□功能障礙□導(dǎo)致先天畸形

□危及生命或死亡

□其它發(fā)生時(shí)間：年月日嚴(yán)重程度：□輕度□中度□重度試驗(yàn)藥物：□繼續(xù)用藥

□減小劑量

□藥物暫停后又恢復(fù)

□停用藥物SAE轉(zhuǎn)歸：□癥狀消失(后遺癥

□有

□無(wú))□癥狀持續(xù)

□死亡(死亡時(shí)間：

年

月日)

與試驗(yàn)藥物關(guān)系：□肯定有關(guān)□可能有關(guān)□可能無(wú)關(guān)□無(wú)關(guān)□無(wú)法判定破盲情況：□未破盲

□已破盲（破盲時(shí)間：

年

月

日）SAE報(bào)道情況：國(guó)內(nèi)：□有

□無(wú)

□不詳

國(guó)外：□有

□無(wú)

□不詳發(fā)生及處理的詳細(xì)情況：11/18/202282嚴(yán)重不良事件記錄臨床研究批準(zhǔn)號(hào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)

癥狀定量：評(píng)價(jià)受試者的自我感覺(jué)、副作用

1.問(wèn)卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales)-根據(jù)測(cè)驗(yàn)的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(信度、效度及項(xiàng)目分析)-量表結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問(wèn)題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表(self-reportinventory)

是非式：對(duì)問(wèn)題回答“是”或“否”

二擇一式：對(duì)兩個(gè)內(nèi)容相反的問(wèn)題，讓受試者選擇其一

等級(jí)式：對(duì)某一問(wèn)題分為不同等級(jí)作答

11/18/202283癥狀定量：評(píng)價(jià)受試者的自我感覺(jué)、副作用11/9/2022

癥狀定量：

2.目視模擬標(biāo)尺(visualanaloguescale,VAS)：視覺(jué)模擬評(píng)分法-試驗(yàn)前向受試者說(shuō)明填表目的、方法等-事先將某種主觀感覺(jué)分出等級(jí)(如03級(jí)，共4級(jí))，由受試者自己選擇-由受試者于用藥前、后的不同時(shí)間，在事先給定的帶有刻度的標(biāo)尺上劃一記號(hào)來(lái)表達(dá)某種感覺(jué)的程度11/18/202284癥狀定量：11/9/202232

疼痛指標(biāo)疼痛分級(jí)無(wú)輕中重

跳痛0123刺痛0123

感刀割樣痛012