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文檔簡(jiǎn)介
---慢性腎臟病患者妊娠的管理慢性腎臟病(chronickidneydisease,CKD)并非妊娠禁忌證,但CKD患者妊娠仍存在較大風(fēng)險(xiǎn),包括:孕婦原有腎臟損害加重,發(fā)生急性腎損傷和妊娠相關(guān)腎臟病、尿蛋白增加、惡性高血壓、子癇前期;胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和死胎的發(fā)生率也升高。隨著國(guó)家全面開放二胎政策,CKD患者的妊娠問題已成為臨床醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)。因此,為了減少妊娠對(duì)母體腎臟的損害,減輕對(duì)孕婦和胎兒結(jié)局的不利影響,腎臟科和產(chǎn)科醫(yī)師需要規(guī)范化評(píng)估CKD患者妊娠的風(fēng)險(xiǎn),確定最佳妊娠時(shí)機(jī),穩(wěn)定患者病情,妊娠期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)以便早期發(fā)現(xiàn)孕婦和胎兒并發(fā)癥。2017年,中國(guó)腎臟病和產(chǎn)科領(lǐng)域?qū)<医梃b國(guó)內(nèi)外近期有關(guān)CKD妊娠臨床研究文獻(xiàn)及結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐,制訂了CKD患者妊娠指南,旨在指導(dǎo)CKD患者妊娠、加強(qiáng)妊娠管理、提高妊娠成功率、減少妊娠并發(fā)癥、提高母嬰存活率,改善我國(guó)CKD患者妊娠結(jié)局。一、妊娠期腎臟的生理變化女性在妊娠期腎臟會(huì)發(fā)生一系列生理性變化,如腎臟體積增大,腎小球和腎小管功能發(fā)生變化,腎血流量和腎小球?yàn)V過率顯著增加至妊娠中期達(dá)到高峰(增加50%以上),體內(nèi)的代謝產(chǎn)物排出也會(huì)增加,血清肌酐、尿素氮和尿酸水平會(huì)略低于非妊娠期。二、腎功能評(píng)估CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腎臟損害和/或eGFR(60ml/(mh1.73m2)。腎臟損害是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常,出現(xiàn)血液、尿液成分和影像學(xué)異常,腎組織出現(xiàn)病理形態(tài)學(xué)改變。eGFR是評(píng)價(jià)腎功能的最好指標(biāo),因此,根據(jù)eGFR水平將CKD分為5期。CKD1期:eGFR^90ml/min;CKD2期:eGFR:60~89ml/min;CKD3a期:eGFR30~44ml/min;CKD3b期:eGFR45~59;CKD4期:eGFR15~29ml/min;CKD5期:eGFR<15ml/min或維持性透析。目前臨床常用的eGFR是基于血肌酐并應(yīng)用MDRD或CKD-EPI公式計(jì)算的結(jié)果。鑒于妊娠期腎臟生理的變化,CKD分期標(biāo)準(zhǔn)只適用于患者妊娠前的基礎(chǔ)腎功能評(píng)估。三、CKD患者妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估CKD患者的腎功能狀況、是否合并高血壓及蛋白尿相較于CKD病因?qū)θ焉锝Y(jié)局的影響較大,血壓越難控制、CKD越晚期的患者妊娠,發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越大,而在CKD病因中,狼瘡性腎炎(LN)和糖尿病腎病等系統(tǒng)性疾病的影響最為顯著。.CKD分期即使是CKD1期也是早產(chǎn)、小胎齡兒SGA)和新生兒入住重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)治療等不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。.高血壓:CKD患者妊娠后高血壓發(fā)生率進(jìn)一步增加,CKD合并高血壓患者并發(fā)子癇前期(PE).腎功能惡化、死胎、胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)及早產(chǎn)率較CKD同期血壓正常者明顯增高,若血壓不易控制或需要多種降壓藥物才可控制時(shí),PE的發(fā)生率進(jìn)一步增加。.蛋白尿:大量蛋白尿?qū)е履阁w低蛋白血癥,可引起FGR、新生兒窒息、甚至胎死宮內(nèi)等情況。此外,腎病綜合征會(huì)進(jìn)一步加重孕婦高凝狀態(tài)。四、CKD患者妊娠時(shí)機(jī)推薦CKD早期血壓控制正常、蛋白尿定量<1g/24h的患者可考慮妊娠,但仍需認(rèn)識(shí)到妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。以下CKD患者不推薦妊娠:(1)CKDG3~G5期。(2)高血壓難以控制的患者,建議暫緩妊娠,直至血壓控制正常后。(3)伴有蛋白尿的患者,建議暫緩妊娠,直至經(jīng)治療后尿蛋白定量控制在v1g/24h至少6個(gè)月。(4)活動(dòng)性LN增加腎病復(fù)發(fā)、早產(chǎn)和子癇前期的風(fēng)險(xiǎn),不推薦妊娠,建議暫緩妊娠,直至疾病治療達(dá)到完全緩解狀態(tài)或病情穩(wěn)定后接近完全緩解狀態(tài)至少6個(gè)月。(5)伴中重度腎功能損害的糖尿病腎病患者,不推薦妊娠。五、透析和腎移植受者的妊娠鑒于透析患者的生育能力下降,強(qiáng)化透析需每周透析時(shí)間增加到時(shí)超過36h,才能提高胎兒的活產(chǎn)率,且即使強(qiáng)化透析,患者妊娠風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。出現(xiàn)病理性妊娠后,藥物或手術(shù)終止妊娠時(shí)孕婦大出血等風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。同時(shí)由于國(guó)內(nèi)透析條件的限制,目前不推薦血液透析和腹膜透析患者妊娠。腎移植受者在醫(yī)師的指導(dǎo)下,依據(jù)病情及治療情況,擇期妊娠。大部分腎移植孕婦較非妊娠患者遠(yuǎn)期移植腎功能無顯著差異,但不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較健康人群高。胎兒丟失率、PE及感染發(fā)生率高,尤其是妊娠前SCr>150|jmol/L,伴高血壓和糖尿病的患者。妊娠期移植排斥反應(yīng)總體發(fā)生率僅為4.2%。腎移植受者如有生育意愿,移植后需要一段穩(wěn)定的時(shí)間,調(diào)整藥物至妊娠相對(duì)安全的抗移植排斥方案,且不影響移植腎功能,降低妊娠期急性排斥的風(fēng)險(xiǎn)。歐洲最佳實(shí)踐指南推薦延遲到移植后24個(gè)月妊娠。美國(guó)移植學(xué)會(huì)推薦移植后至少1年妊娠,并滿足以下標(biāo)準(zhǔn):1年內(nèi)無移植排斥反應(yīng);腎功能良好且穩(wěn)定(SCr<133pmol/L);無或微量蛋白尿;無致胎兒毒性的急性感染;穩(wěn)定且無致畸作用的抗移植排斥藥物。六、CKD患者妊娠管理(一)妊娠前管理所有CKD女性患者在疾病緩解前均要嚴(yán)格避孕。推薦至少在嘗試受孕前3~6個(gè)月采用妊娠期安全的免疫抑制劑以獲得疾病緩解。疾病緩解前要嚴(yán)格避孕,避孕措施只推薦含孕激素的制劑;含雌激素的制劑有增加血栓發(fā)生和加重高血壓的風(fēng)險(xiǎn),因此伴高血壓、血管疾病、大量蛋白尿或吸煙的女性都應(yīng)避免使用,尤其是患有血管疾病者禁用。工具避孕不可靠,不推薦作為唯一的避孕方法。對(duì)于育齡期女性,盡量避免使用對(duì)生育能力有影響的藥物。環(huán)磷酰胺可直接造成卵巢損傷,口服給藥較靜脈給藥對(duì)閉經(jīng)的影響更持久,因此建議靜脈給藥,并謹(jǐn)慎選擇使用劑量和療程。育齡期女性盡量避免使用環(huán)磷酰胺,可選擇其他合適的藥物如嗎替麥考酚酯、鈣調(diào)蛋白抑制劑、硫唑嘌呤和利妥昔單抗治療LN、腎病綜合征和血管炎等免疫性腎小球疾病。任何活動(dòng)性腎臟疾病都有可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局,推薦至少在嘗試受孕前3?6個(gè)月采用妊娠期安全的免疫抑制劑以獲得疾病緩解。對(duì)無需使用免疫抑制劑的患者,腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑是主要的減少蛋白尿的藥物,推薦RAS抑制劑使用直至嘗試受孕。(二)妊娠期管理CKD患者的妊娠期管理包括血壓管理、藥物管理、實(shí)驗(yàn)室檢查、胎兒監(jiān)測(cè)及分娩期注意事項(xiàng),腎臟科醫(yī)師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注妊娠期藥物管理,尤其是免疫抑制劑的使用和血壓的控制。1.免疫抑制劑推薦的妊娠期安全使用的免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤和鈣調(diào)蛋白抑制劑,利妥昔單抗僅作為妊娠早期治療的最后手段,但都僅在可能的利益大于對(duì)胎兒潛在的危險(xiǎn)時(shí)使用。環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特和甲氨蝶呤有致畸作用,妊娠期禁忌使用,應(yīng)至少在受孕前3?6個(gè)月停用。1)糖皮質(zhì)激素:妊娠期應(yīng)根據(jù)腎臟病情況,盡可能減少糖皮質(zhì)激素的劑量,推薦同非妊娠患者,在疾病嚴(yán)重活動(dòng)時(shí),也可使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療。糖皮質(zhì)激素可以選擇潑尼松或潑尼松龍,不建議使用含氟的激素,只有在妊娠晚期促胎肺成熟時(shí)才使用含氟的糖皮質(zhì)激素如地塞米松或倍他米松。僅約母體劑量10%的潑尼松可通過胎盤進(jìn)人胎兒體內(nèi),因此潑尼松總體對(duì)胎兒是安全的,但大劑量潑尼松可能與胎膜早破相關(guān)。2)羥氯喹:羥氯喹無致畸作用。妊娠期應(yīng)繼續(xù)或開始使用以維持腎臟疾病緩解或控制腎外狼瘡活動(dòng),停用羥氯喹會(huì)導(dǎo)致妊娠期狼瘡復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加。3)硫唑嘌呤:硫唑嘌呤是妊娠期常用的維持疾病緩解藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道硫唑嘌呤有致畸作用,但因人類胎兒肝臟缺乏將硫唑嘌呤代謝為活化產(chǎn)物6-巰基嘌呤的次黃嘌呤核苷酸焦磷酸化酶,因此不會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形。腎移植受者在妊娠期間給予硫唑嘌呤治療后,新生兒先天畸形率與一般人群無差異,也說明硫唑嘌呤無致畸作用。4)鈣調(diào)蛋白抑制劑:移植受者的研究顯示鈣調(diào)蛋白抑制劑(如環(huán)孢素或他克莫司)不增加致畸風(fēng)險(xiǎn),妊娠期可以安全使用。妊娠期由于環(huán)孢素和他克莫司分布容積的變化及肝臟代謝增加,自妊娠中期開始,藥物劑量需逐漸增加至妊娠前的20%~25%。同時(shí)為減少藥物的副作用,注意個(gè)體差異,使用有效的最低劑量;為降低潛在的藥物毒性,需謹(jǐn)慎滴定藥物濃度,維持藥物濃度在低治療窗,且需在產(chǎn)后快速減量至妊娠前劑量。5)環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯:環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯有致畸作用,妊娠期間避免使用。6)利妥昔單抗:利妥昔單抗可通過胎盤,導(dǎo)致新生兒發(fā)生B細(xì)胞耗竭,自妊娠中期至足月,發(fā)生率和嚴(yán)重程度逐漸增加。因此,建議利妥昔單抗僅作為妊娠早期治療的最后手段,但是胎兒宮內(nèi)暴露于利妥昔單抗對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響尚不確定。推薦母體曾使用利妥昔單抗的新生兒,在常規(guī)疫苗接種前應(yīng)監(jiān)測(cè)B細(xì)胞,必要時(shí)延遲疫苗接種。.降壓治療妊娠期目標(biāo)血壓130~140/80~90mmHg,避免過度降壓導(dǎo)致胎盤灌注不足而影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。妊娠期安全的降壓藥物包括甲基多巴、拉貝洛爾和長(zhǎng)效硝苯地平。1)降壓目標(biāo):建議謹(jǐn)慎維持妊娠期血壓130-140/80-90mmHg,注意血壓平穩(wěn)下降,降壓幅度不能太大,以平均動(dòng)脈國(guó)MAP)的10%-25%為宜爭(zhēng)取24-48h達(dá)到穩(wěn)定,避免過度降壓導(dǎo)致胎盤灌注不足而影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。2)降壓藥物:妊娠期安全的降壓藥物包括甲基多巴、拉貝洛爾和長(zhǎng)效硝苯地平。研究顯示甲基多巴較拉貝洛爾降壓治療組圍產(chǎn)兒和孕婦不良結(jié)局發(fā)生更少,其他0受體阻滯劑(如美托洛爾)和鈣通道阻滯劑(如尼莫地平和尼卡地平)僅在孕婦不能耐受上述推薦更安全的降壓藥時(shí)替代使用。利尿劑可導(dǎo)致血液濃縮、有效循環(huán)血量減少和高凝傾向,因此僅當(dāng)孕婦出現(xiàn)全身水腫、肺水腫、腦水腫、腎功能不全、急性心功能衰竭等情況時(shí),才可酌情使用呋塞米等快速利尿劑。螺內(nèi)酯可通過胎盤,對(duì)胎兒產(chǎn)生抗雄性激素作用,妊娠期應(yīng)避免應(yīng)用。RAS抑制劑可導(dǎo)致心臟和腎臟缺陷及羊水過少的相關(guān)并發(fā)癥,妊娠期絕對(duì)禁止使用。.其他CKD患者常用藥物中晚期CKD孕婦可能面臨包括貧血、酸中毒、高磷血癥和骨病等并發(fā)癥。建議維持CKD孕婦血紅蛋白100g/L,使用EP0及口服鐵劑糾正貧血是安全的通常劑量需要增加,但靜脈鐵劑是妊娠期B類用藥。妊娠期女性血pH值偏堿性,除非出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒,CKD孕婦一般不需要補(bǔ)充碳酸氫鹽。關(guān)于治療鈣磷平衡及繼發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥常用藥物的妊娠全性研究有限,均為C類。妊娠期可以用碳酸鈣,但目前尚無司維拉姆、碳酸鑭或擬鈣劑等妊娠期使用的相關(guān)研究。伴大量蛋白尿和血清白蛋白<20g/L的患者應(yīng)該在整個(gè)妊娠期間預(yù)防血栓,非嚴(yán)重腎病綜合征伴其他血栓高危風(fēng)險(xiǎn)因素如肥胖、不動(dòng)、膜性腎病或血管炎也要考慮抗凝,可選擇皮下注射低分子肝素抗凝。預(yù)期分娩時(shí)通常停止預(yù)防血栓,但產(chǎn)后血栓風(fēng)險(xiǎn)尤其高,應(yīng)盡可能繼續(xù)抗凝至少持續(xù)至產(chǎn)后6周。妊娠期降糖藥物的使用參見美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)指南。.妊娠期隨訪妊娠期需要腎臟科和產(chǎn)科醫(yī)師合作,密切隨訪,以發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)及產(chǎn)科并發(fā)癥。腎臟科至少4~6周隨訪1次,根據(jù)腎臟病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展,可以增加監(jiān)測(cè)頻率。隨訪時(shí)需要監(jiān)測(cè)血壓(建議家庭自測(cè)血壓并記錄)、腎功能(包括血清肌酐、尿素和肌酐清除率、血尿酸、24h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、中段尿培養(yǎng)(尤其是既往有腎盂腎炎的患者)、血糖(必要時(shí)糖耐量試驗(yàn),尤其是服用激素或鈣調(diào)蛋白抑制劑的孕婦)。記錄基礎(chǔ)尿酸、肝酶、血小板計(jì)數(shù)和尿蛋白水平,有助于妊娠后懷疑子癇前期(PE)的鑒別診斷。對(duì)于系統(tǒng)性疾病如狼瘡腎炎(LN)和血管炎等需每次隨訪監(jiān)測(cè)相關(guān)的免疫學(xué)參數(shù)?;€及每10~12周監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)參數(shù),包括鐵、葉酸、維生素D、維生素B12、白蛋白和總蛋白。同時(shí)CKD孕婦應(yīng)按產(chǎn)科醫(yī)師要求定期于產(chǎn)科規(guī)律隨訪。(三)分娩期管理.終止妊娠的指征CKD患者妊娠32周前孕婦或胎兒情況出現(xiàn)嚴(yán)重惡化,或妊娠32周后孕婦或胎兒情況出現(xiàn)不太嚴(yán)重的惡化均應(yīng)終止妊娠。此外,出現(xiàn)典型PE或HELLP綜合征,孕婦情況逐漸惡化,包括嚴(yán)重且不能控制的高血壓,腎病綜合征伴迅速增加的蛋白尿和(或)SCr迅速增加;胎兒情況逐漸惡化,包括任何孕周的胎心率異常,232周超聲多普勒檢查臍動(dòng)脈舒張期血流缺失,孕晚期超過兩周胎兒沒有生長(zhǎng)。上述情況均應(yīng)常規(guī)應(yīng)用足療程的地塞米松促胎肺成熟。分娩發(fā)動(dòng)前或分娩過程中胎兒出現(xiàn)異常情況,或引產(chǎn)過程中出現(xiàn)不利情況或引產(chǎn)失敗均應(yīng)以剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩。.分娩方式如病情穩(wěn)定,無產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征,可考慮經(jīng)陰道試產(chǎn);但如果病情加重,估計(jì)不能短時(shí)間內(nèi)陰道分娩時(shí),可適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)的指征。(四)產(chǎn)后管理CKD患者的產(chǎn)后管理包括監(jiān)測(cè)腎臟疾病活動(dòng)情況,監(jiān)測(cè)血壓、尿檢和腎功能等;對(duì)服用鈣調(diào)蛋白抑制劑的患者,注意監(jiān)測(cè)藥物濃度;血栓高?;颊撸匾獣r(shí)繼續(xù)預(yù)防血栓至產(chǎn)后6周;鼓勵(lì)患者母乳喂養(yǎng);給予情感支持,以防產(chǎn)后抑郁癥。鼓勵(lì)CKD患者使用最小劑量的妊娠期安全使用的藥物,進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。僅很少劑量的潑尼松、硫唑嘌呤和他克莫司可分泌至母乳中,環(huán)孢素幾乎在母乳中檢測(cè)不到,因此這些藥物哺乳期可繼續(xù)使用。由于產(chǎn)后母體生理的變化,鈣調(diào)蛋白抑制劑的藥物濃度會(huì)升高,要盡早重新評(píng)估并調(diào)整劑量,避免對(duì)母體和可能對(duì)嬰兒造成腎毒性。在疾病明顯活動(dòng)需要使用嗎替麥考酚酯或環(huán)磷酰胺時(shí)
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