慢性腎臟病患者妊娠的管理

---慢性腎臟病患者妊娠的管理慢性腎臟病(chronickidneydisease,CKD)并非妊娠禁忌證，但CKD患者妊娠仍存在較大風險，包括：孕婦原有腎臟損害加重，發(fā)生急性腎損傷和妊娠相關腎臟病、尿蛋白增加、惡性高血壓、子癇前期；胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和死胎的發(fā)生率也升高。隨著國家全面開放二胎政策，CKD患者的妊娠問題已成為臨床醫(yī)學的挑戰(zhàn)。因此，為了減少妊娠對母體腎臟的損害，減輕對孕婦和胎兒結(jié)局的不利影響，腎臟科和產(chǎn)科醫(yī)師需要規(guī)范化評估CKD患者妊娠的風險，確定最佳妊娠時機，穩(wěn)定患者病情，妊娠期嚴密監(jiān)測以便早期發(fā)現(xiàn)孕婦和胎兒并發(fā)癥。2017年，中國腎臟病和產(chǎn)科領域?qū)＜医梃b國內(nèi)外近期有關CKD妊娠臨床研究文獻及結(jié)合國內(nèi)臨床實踐，制訂了CKD患者妊娠指南，旨在指導CKD患者妊娠、加強妊娠管理、提高妊娠成功率、減少妊娠并發(fā)癥、提高母嬰存活率，改善我國CKD患者妊娠結(jié)局。一、妊娠期腎臟的生理變化女性在妊娠期腎臟會發(fā)生一系列生理性變化，如腎臟體積增大，腎小球和腎小管功能發(fā)生變化，腎血流量和腎小球濾過率顯著增加至妊娠中期達到高峰(增加50%以上)，體內(nèi)的代謝產(chǎn)物排出也會增加，血清肌酐、尿素氮和尿酸水平會略低于非妊娠期。二、腎功能評估CKD的診斷標準為腎臟損害和/或eGFR（60ml/（mh1.73m2）。腎臟損害是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，出現(xiàn)血液、尿液成分和影像學異常，腎組織出現(xiàn)病理形態(tài)學改變。eGFR是評價腎功能的最好指標，因此，根據(jù)eGFR水平將CKD分為5期。CKD1期：eGFR^90ml/min;CKD2期：eGFR:60~89ml/min;CKD3a期：eGFR30~44ml/min;CKD3b期：eGFR45~59;CKD4期：eGFR15~29ml/min;CKD5期：eGFR<15ml/min或維持性透析。目前臨床常用的eGFR是基于血肌酐并應用MDRD或CKD-EPI公式計算的結(jié)果。鑒于妊娠期腎臟生理的變化，CKD分期標準只適用于患者妊娠前的基礎腎功能評估。三、CKD患者妊娠風險評估CKD患者的腎功能狀況、是否合并高血壓及蛋白尿相較于CKD病因?qū)θ焉锝Y(jié)局的影響較大，血壓越難控制、CKD越晚期的患者妊娠，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風險越大，而在CKD病因中，狼瘡性腎炎（LN）和糖尿病腎病等系統(tǒng)性疾病的影響最為顯著。.CKD分期即使是CKD1期也是早產(chǎn)、小胎齡兒SGA）和新生兒入住重癥監(jiān)護病房（NICU）治療等不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素。.高血壓：CKD患者妊娠后高血壓發(fā)生率進一步增加，CKD合并高血壓患者并發(fā)子癇前期（PE）.腎功能惡化、死胎、胎兒生長受限（FGR）及早產(chǎn)率較CKD同期血壓正常者明顯增高，若血壓不易控制或需要多種降壓藥物才可控制時，PE的發(fā)生率進一步增加。.蛋白尿：大量蛋白尿?qū)е履阁w低蛋白血癥，可引起FGR、新生兒窒息、甚至胎死宮內(nèi)等情況。此外，腎病綜合征會進一步加重孕婦高凝狀態(tài)。四、CKD患者妊娠時機推薦CKD早期血壓控制正常、蛋白尿定量＜1g/24h的患者可考慮妊娠，但仍需認識到妊娠的風險。以下CKD患者不推薦妊娠:(1)CKDG3~G5期。(2)高血壓難以控制的患者，建議暫緩妊娠，直至血壓控制正常后。(3)伴有蛋白尿的患者，建議暫緩妊娠，直至經(jīng)治療后尿蛋白定量控制在v1g/24h至少6個月。(4)活動性LN增加腎病復發(fā)、早產(chǎn)和子癇前期的風險，不推薦妊娠，建議暫緩妊娠，直至疾病治療達到完全緩解狀態(tài)或病情穩(wěn)定后接近完全緩解狀態(tài)至少6個月。(5)伴中重度腎功能損害的糖尿病腎病患者，不推薦妊娠。五、透析和腎移植受者的妊娠鑒于透析患者的生育能力下降，強化透析需每周透析時間增加到時超過36h,才能提高胎兒的活產(chǎn)率，且即使強化透析，患者妊娠風險仍然很高。出現(xiàn)病理性妊娠后，藥物或手術(shù)終止妊娠時孕婦大出血等風險明顯增加。同時由于國內(nèi)透析條件的限制，目前不推薦血液透析和腹膜透析患者妊娠。腎移植受者在醫(yī)師的指導下，依據(jù)病情及治療情況，擇期妊娠。大部分腎移植孕婦較非妊娠患者遠期移植腎功能無顯著差異，但不良妊娠結(jié)局的風險較健康人群高。胎兒丟失率、PE及感染發(fā)生率高，尤其是妊娠前SCr>150|jmol/L,伴高血壓和糖尿病的患者。妊娠期移植排斥反應總體發(fā)生率僅為4.2%。腎移植受者如有生育意愿，移植后需要一段穩(wěn)定的時間，調(diào)整藥物至妊娠相對安全的抗移植排斥方案，且不影響移植腎功能，降低妊娠期急性排斥的風險。歐洲最佳實踐指南推薦延遲到移植后24個月妊娠。美國移植學會推薦移植后至少1年妊娠，并滿足以下標準：1年內(nèi)無移植排斥反應；腎功能良好且穩(wěn)定(SCr<133pmol/L);無或微量蛋白尿；無致胎兒毒性的急性感染；穩(wěn)定且無致畸作用的抗移植排斥藥物。六、CKD患者妊娠管理(一)妊娠前管理所有CKD女性患者在疾病緩解前均要嚴格避孕。推薦至少在嘗試受孕前3~6個月采用妊娠期安全的免疫抑制劑以獲得疾病緩解。疾病緩解前要嚴格避孕，避孕措施只推薦含孕激素的制劑；含雌激素的制劑有增加血栓發(fā)生和加重高血壓的風險，因此伴高血壓、血管疾病、大量蛋白尿或吸煙的女性都應避免使用，尤其是患有血管疾病者禁用。工具避孕不可靠，不推薦作為唯一的避孕方法。對于育齡期女性，盡量避免使用對生育能力有影響的藥物。環(huán)磷酰胺可直接造成卵巢損傷，口服給藥較靜脈給藥對閉經(jīng)的影響更持久，因此建議靜脈給藥，并謹慎選擇使用劑量和療程。育齡期女性盡量避免使用環(huán)磷酰胺，可選擇其他合適的藥物如嗎替麥考酚酯、鈣調(diào)蛋白抑制劑、硫唑嘌呤和利妥昔單抗治療LN、腎病綜合征和血管炎等免疫性腎小球疾病。任何活動性腎臟疾病都有可能導致不良妊娠結(jié)局，推薦至少在嘗試受孕前3?6個月采用妊娠期安全的免疫抑制劑以獲得疾病緩解。對無需使用免疫抑制劑的患者，腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑是主要的減少蛋白尿的藥物，推薦RAS抑制劑使用直至嘗試受孕。（二）妊娠期管理CKD患者的妊娠期管理包括血壓管理、藥物管理、實驗室檢查、胎兒監(jiān)測及分娩期注意事項，腎臟科醫(yī)師應重點關注妊娠期藥物管理，尤其是免疫抑制劑的使用和血壓的控制。1.免疫抑制劑推薦的妊娠期安全使用的免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤和鈣調(diào)蛋白抑制劑，利妥昔單抗僅作為妊娠早期治療的最后手段，但都僅在可能的利益大于對胎兒潛在的危險時使用。環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特和甲氨蝶呤有致畸作用，妊娠期禁忌使用，應至少在受孕前3?6個月停用。1）糖皮質(zhì)激素：妊娠期應根據(jù)腎臟病情況，盡可能減少糖皮質(zhì)激素的劑量，推薦同非妊娠患者，在疾病嚴重活動時，也可使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療。糖皮質(zhì)激素可以選擇潑尼松或潑尼松龍，不建議使用含氟的激素，只有在妊娠晚期促胎肺成熟時才使用含氟的糖皮質(zhì)激素如地塞米松或倍他米松。僅約母體劑量10%的潑尼松可通過胎盤進人胎兒體內(nèi)，因此潑尼松總體對胎兒是安全的，但大劑量潑尼松可能與胎膜早破相關。2）羥氯喹：羥氯喹無致畸作用。妊娠期應繼續(xù)或開始使用以維持腎臟疾病緩解或控制腎外狼瘡活動，停用羥氯喹會導致妊娠期狼瘡復發(fā)的風險增加。3）硫唑嘌呤：硫唑嘌呤是妊娠期常用的維持疾病緩解藥物。動物實驗報道硫唑嘌呤有致畸作用，但因人類胎兒肝臟缺乏將硫唑嘌呤代謝為活化產(chǎn)物6-巰基嘌呤的次黃嘌呤核苷酸焦磷酸化酶，因此不會導致胎兒畸形。腎移植受者在妊娠期間給予硫唑嘌呤治療后，新生兒先天畸形率與一般人群無差異，也說明硫唑嘌呤無致畸作用。4）鈣調(diào)蛋白抑制劑：移植受者的研究顯示鈣調(diào)蛋白抑制劑（如環(huán)孢素或他克莫司）不增加致畸風險，妊娠期可以安全使用。妊娠期由于環(huán)孢素和他克莫司分布容積的變化及肝臟代謝增加，自妊娠中期開始，藥物劑量需逐漸增加至妊娠前的20%~25%。同時為減少藥物的副作用，注意個體差異，使用有效的最低劑量；為降低潛在的藥物毒性，需謹慎滴定藥物濃度，維持藥物濃度在低治療窗，且需在產(chǎn)后快速減量至妊娠前劑量。5）環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯：環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯有致畸作用，妊娠期間避免使用。6）利妥昔單抗：利妥昔單抗可通過胎盤，導致新生兒發(fā)生B細胞耗竭，自妊娠中期至足月，發(fā)生率和嚴重程度逐漸增加。因此，建議利妥昔單抗僅作為妊娠早期治療的最后手段，但是胎兒宮內(nèi)暴露于利妥昔單抗對免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響尚不確定。推薦母體曾使用利妥昔單抗的新生兒，在常規(guī)疫苗接種前應監(jiān)測B細胞，必要時延遲疫苗接種。.降壓治療妊娠期目標血壓130~140/80~90mmHg，避免過度降壓導致胎盤灌注不足而影響胎兒生長發(fā)育。妊娠期安全的降壓藥物包括甲基多巴、拉貝洛爾和長效硝苯地平。1）降壓目標:建議謹慎維持妊娠期血壓130-140/80-90mmHg，注意血壓平穩(wěn)下降，降壓幅度不能太大，以平均動脈國MAP）的10%-25%為宜爭取24-48h達到穩(wěn)定，避免過度降壓導致胎盤灌注不足而影響胎兒生長發(fā)育。2）降壓藥物：妊娠期安全的降壓藥物包括甲基多巴、拉貝洛爾和長效硝苯地平。研究顯示甲基多巴較拉貝洛爾降壓治療組圍產(chǎn)兒和孕婦不良結(jié)局發(fā)生更少，其他0受體阻滯劑（如美托洛爾）和鈣通道阻滯劑（如尼莫地平和尼卡地平）僅在孕婦不能耐受上述推薦更安全的降壓藥時替代使用。利尿劑可導致血液濃縮、有效循環(huán)血量減少和高凝傾向，因此僅當孕婦出現(xiàn)全身水腫、肺水腫、腦水腫、腎功能不全、急性心功能衰竭等情況時，才可酌情使用呋塞米等快速利尿劑。螺內(nèi)酯可通過胎盤，對胎兒產(chǎn)生抗雄性激素作用，妊娠期應避免應用。RAS抑制劑可導致心臟和腎臟缺陷及羊水過少的相關并發(fā)癥，妊娠期絕對禁止使用。.其他CKD患者常用藥物中晚期CKD孕婦可能面臨包括貧血、酸中毒、高磷血癥和骨病等并發(fā)癥。建議維持CKD孕婦血紅蛋白100g/L，使用EP0及口服鐵劑糾正貧血是安全的通常劑量需要增加，但靜脈鐵劑是妊娠期B類用藥。妊娠期女性血pH值偏堿性，除非出現(xiàn)嚴重酸中毒，CKD孕婦一般不需要補充碳酸氫鹽。關于治療鈣磷平衡及繼發(fā)甲狀腺功能亢進癥常用藥物的妊娠全性研究有限，均為C類。妊娠期可以用碳酸鈣，但目前尚無司維拉姆、碳酸鑭或擬鈣劑等妊娠期使用的相關研究。伴大量蛋白尿和血清白蛋白＜20g/L的患者應該在整個妊娠期間預防血栓，非嚴重腎病綜合征伴其他血栓高危風險因素如肥胖、不動、膜性腎病或血管炎也要考慮抗凝，可選擇皮下注射低分子肝素抗凝。預期分娩時通常停止預防血栓，但產(chǎn)后血栓風險尤其高，應盡可能繼續(xù)抗凝至少持續(xù)至產(chǎn)后6周。妊娠期降糖藥物的使用參見美國糖尿病學會（ADA）指南。.妊娠期隨訪妊娠期需要腎臟科和產(chǎn)科醫(yī)師合作，密切隨訪，以發(fā)現(xiàn)疾病活動及產(chǎn)科并發(fā)癥。腎臟科至少4~6周隨訪1次，根據(jù)腎臟病的嚴重程度和進展，可以增加監(jiān)測頻率。隨訪時需要監(jiān)測血壓（建議家庭自測血壓并記錄）、腎功能（包括血清肌酐、尿素和肌酐清除率、血尿酸、24h尿蛋白定量、尿紅細胞計數(shù)、中段尿培養(yǎng)（尤其是既往有腎盂腎炎的患者）、血糖（必要時糖耐量試驗，尤其是服用激素或鈣調(diào)蛋白抑制劑的孕婦）。記錄基礎尿酸、肝酶、血小板計數(shù)和尿蛋白水平，有助于妊娠后懷疑子癇前期（PE）的鑒別診斷。對于系統(tǒng)性疾病如狼瘡腎炎（LN）和血管炎等需每次隨訪監(jiān)測相關的免疫學參數(shù)?；€及每10~12周監(jiān)測營養(yǎng)參數(shù)，包括鐵、葉酸、維生素D、維生素B12、白蛋白和總蛋白。同時CKD孕婦應按產(chǎn)科醫(yī)師要求定期于產(chǎn)科規(guī)律隨訪。（三）分娩期管理.終止妊娠的指征CKD患者妊娠32周前孕婦或胎兒情況出現(xiàn)嚴重惡化,或妊娠32周后孕婦或胎兒情況出現(xiàn)不太嚴重的惡化均應終止妊娠。此外，出現(xiàn)典型PE或HELLP綜合征，孕婦情況逐漸惡化，包括嚴重且不能控制的高血壓，腎病綜合征伴迅速增加的蛋白尿和（或）SCr迅速增加；胎兒情況逐漸惡化，包括任何孕周的胎心率異常，232周超聲多普勒檢查臍動脈舒張期血流缺失，孕晚期超過兩周胎兒沒有生長。上述情況均應常規(guī)應用足療程的地塞米松促胎肺成熟。分娩發(fā)動前或分娩過程中胎兒出現(xiàn)異常情況，或引產(chǎn)過程中出現(xiàn)不利情況或引產(chǎn)失敗均應以剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩。.分娩方式如病情穩(wěn)定，無產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征，可考慮經(jīng)陰道試產(chǎn)；但如果病情加重，估計不能短時間內(nèi)陰道分娩時，可適當放寬剖宮產(chǎn)的指征。（四）產(chǎn)后管理CKD患者的產(chǎn)后管理包括監(jiān)測腎臟疾病活動情況，監(jiān)測血壓、尿檢和腎功能等；對服用鈣調(diào)蛋白抑制劑的患者，注意監(jiān)測藥物濃度；血栓高?；颊?，必要時繼續(xù)預防血栓至產(chǎn)后6周；鼓勵患者母乳喂養(yǎng)；給予情感支持，以防產(chǎn)后抑郁癥。鼓勵CKD患者使用最小劑量的妊娠期安全使用的藥物，進行母乳喂養(yǎng)。僅很少劑量的潑尼松、硫唑嘌呤和他克莫司可分泌至母乳中，環(huán)孢素幾乎在母乳中檢測不到，因此這些藥物哺乳期可繼續(xù)使用。由于產(chǎn)后母體生理的變化，鈣調(diào)蛋白抑制劑的藥物濃度會升高，要盡早重新評估并調(diào)整劑量，避免對母體和可能對嬰兒造成腎毒性。在疾病明顯活動需要使用嗎替麥考酚酯或環(huán)磷酰胺時