高催乳素血癥與生殖

高催乳素血癥與生殖OB/GYN

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China張煒復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院OB/GYN

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China內(nèi)容概述PRL生理和調(diào)節(jié)高催乳素血癥的病因及病理高催乳素血癥對生殖的影響高催乳素血癥的處理定義所致的外周血PRL異常增高，一般認為PRL濃度高于24-30ng/ml時應視為高泌乳素血癥。Tips：清晨空腹9-11am測定標準值依各 的正常值而定OB/GYN

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China紊亂性疾為常見的下丘腦-垂體軸內(nèi)病患病率女性高于一般人群：0.4%生殖功能紊亂人群：9-17%紊亂人群：9%[本院資料]OB/GYN

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ChinaOB/GYN

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China內(nèi)容概述PRL生理和調(diào)節(jié)高催乳素血癥的病因及病理高催乳素血癥對生殖的影響高催乳素血癥的處理PRL生理-

與代謝部位垂體PRL：垂體前葉PRL細胞羊水PRL：蛻膜細胞內(nèi)膜PRL

： 期間質(zhì)細胞代謝部位主要降解部位：肝、腎主要排泄部位：腎OB/GYN

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ChinaPRL的生理作用——

（1）PRL引起并維持泌乳，故名催乳素女性

：乳腺的發(fā)育妊娠期：PRL與雌激素、孕激素使乳腺組織進一步發(fā)育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時血中雌激素與孕激素濃度過高，抑制PRL的泌乳作用分娩后：雌激素和孕激素濃度大大降低，PRL才能地發(fā)揮始動和維持泌乳的作用。whole-mount

histology

at

day

18.5

ofpregnancy

inwild-type

(A)and

inprogesterone

treated

PRLR?/?mouse

(B).OB/GYN

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ChinaOB/GYN

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FudaPRL的生理作用——

（2）和P產(chǎn)維持生刺激LH受體生成，從而促進排卵、生成及孕激素與雌激素的PRLR+/+

and

PRLR?/?

鼠比較，

無差異，黃體凋亡增加、血管生成受抑制，P產(chǎn)生減少(Frasor

J

2003

Prolactin

regulation

of

estrogenreceptor

expression.

Trends

in

Endocrinologyand

Metabolism

14

118–123

)OB/GYN

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ChinaPRL生理-其他（3）參與應激反應在應激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，且與ACTH和GH濃度的增高同步，PRL可能是應激反應中腺垂體 的三大激素之一對促

激素的作用短反饋調(diào)節(jié)：高PRL抑制促激素的脈沖對腎上腺皮質(zhì)的作用DHEA↑T↑免疫調(diào)節(jié)作用OB/GYN

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ChinaPRL的調(diào)節(jié)DAGABA+TRH,組織胺,5－羥色胺,去甲腎上腺素,雌激素,素,血管活性腸多肽血管緊張素II-PRL刺激因子抑制因子OB/GYN

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ChinaPRL生理-生理性變化（1）節(jié)律性變化晝夜規(guī)律：夜間睡眠時最高，白天9：00-11：00AM最低應激性變化睡眠疼痛飲食：高蛋白、高脂肪飲食使PRL升高運動：PRL升高、刺激

、吸允

使PRL升高胸部手術、麻醉PRL升高OB/GYN

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China性活動對PRL的影響Egli

M，et

al.

Prolactin

secretion

patterns:

basic

mechanisms

and

clinical

implications

forreproduction.

Reproduction.

2010

Nov;140(5):643-54PRL生理-生理性變化（2）不同時期變化兒童期：低水平：隨雌激素水平升高期： 周期中PRL的變化較小妊娠、分娩、哺乳期妊娠期逐月上升，足月200－400ng/ml;分娩期：下降產(chǎn)后：2h內(nèi)升高，哺乳者0.5－1年恢復正常；不哺乳者3W恢復正常絕經(jīng)期：PRL處于低水平OB/GYN

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ChinaPRL在周期中的變化OB/GYN

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China妊娠期間PRL等激素的變化規(guī)律OB/GYN

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ChinaPRL水平與哺乳持續(xù)時間的關系OB/GYN

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China產(chǎn)后哺乳導致PRL升高和不American

Journalof

Physiology

-

Endocrinology

and

Metabolism

1998Vol.

274（

4）：665-676OB/GYN

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ChinaOB/GYN

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China內(nèi)容概述PRL生理和調(diào)節(jié)高催乳素血癥的病因及病理高催乳素血癥對生殖的影響高催乳素血癥的處理高催乳素血癥的病因病理性下丘腦疾患垂體疾患其他藥理性任何影響DA代謝的藥物等都可能通過拮抗PRL

抑因子(PRF)而減弱DA類受，導致高催乳素血癥，制因子(PIF)與增強PRL體水平的作用，而促進PRL但一般都在100ng/ml以下特發(fā)性OB/GYN

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China高催乳素血癥的病因－1下丘腦疾患下丘腦或鄰近部位腫瘤顱咽管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、結節(jié)性嗜酸性肉芽腫等→PRL↑下丘腦炎癥或破壞

變腦膜炎、結核、組織細胞增多癥、頭部放療→影響PIF→

PRL↑頭外傷引起垂體柄切斷切斷PIF →

PRL↑下丘腦功能失調(diào)如假孕等OB/GYN

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China高催乳素血癥的病因－2垂體相關疾患垂體瘤：20－30％高PRL有垂體瘤，75％垂體瘤患者PRL增高分類I：細胞類型嫌色細胞瘤：無嗜酸性細胞瘤：嗜堿性細胞瘤：功能GH

→肢端肥大征ACTH

→Cushing征混合

瘤分類II：

功能有

功能：

PRL瘤、GH瘤、ACTH瘤、TSH瘤，

PRL瘤占40－70％無

功能：分類III：大小微腺瘤<1cm巨腺瘤>1cm空蝶鞍綜合征性：鞍隔 缺陷繼發(fā)性：鞍內(nèi)腫瘤放療或術后梗死、妊娠時垂體增大產(chǎn)后縮小等繼發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤OB/GYN

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China高催乳素血癥的病因－3其他性甲低TRH

↑、TSH

↑→PRL↑腎功能不全PRL代謝減慢異位PRL增高支氣管癌、腎癌：突變的腫瘤細胞具有促PRL轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄的作用胸壁疾病或乳腺慢性刺激胸壁

、帶狀皰疹、神經(jīng)炎、乳腺手術、長期

刺激等→神經(jīng)反射綜合征OB/GYN

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China高催乳素血癥的病因－4藥物性多巴胺受體阻斷劑：酚噻嗪類

藥：氯丙嗪、奮乃靜、舒必利抗癲癇藥、抗抑郁藥等止吐劑：滅吐靈兒茶酚胺耗竭劑抗高血壓藥：利血平、甲基多巴甾體激素雌激素、口服類藥物：抑制多巴胺轉(zhuǎn)換，促進PRL抗胃酸藥：抗組織胺受體－甲

米胍其他：嗎叮啉OB/GYN

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China高催乳素血癥的病因－5特發(fā)性除外生理性、藥物、垂體腫瘤或其他器質(zhì)致的PRL升高，均考慮為特發(fā)性高催乳素血癥變所導大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長，但可恢復正常注：但對伴紊亂而PRL高于100ng/ml者，需警惕隱性垂體微腺瘤的可能，這些患者隨訪可發(fā)現(xiàn)PRL漸升高，影像學復查出現(xiàn)陽性變化OB/GYN

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ChinaOB/GYN

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China內(nèi)容概述PRL生理和調(diào)節(jié)高催乳素血癥的病因及病理高催乳素血癥對生殖的影響高催乳素血癥的處理高催乳素血癥與不孕不育導致不孕導致不影響發(fā)育萎縮使發(fā)育中優(yōu)勢影響影響

功能導致不育功能不全：導致雌激素、孕激素減少,直接影響妊娠繼續(xù)OB/GYN

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ChinaPRL↑下丘腦GnRH、↓-失調(diào)、不垂體LH、FSH、↓短反饋﹣不孕低雌激素癥狀垂體瘤腫瘤癥狀???迫周視下圍神丘組經(jīng)腦織壓壓迫等頭視肥痛力胖、障、惡礙嗜心睡溢乳性功能不全高PRL對HPO軸的影響Kisspeptin

是GnRH神經(jīng)元的重要調(diào)節(jié)激素，Kiss神經(jīng)元上有豐富的PRL受體（J

Clin

Invest.

Oct

1,

2012;

122(10):

3467–3468

）OB/GYN

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China高催乳素血癥導致低促激素性的機理高泌乳素血癥導致不、GnRH、Gn↓，可以被kisspeptin

逆轉(zhuǎn)Sonigo

C.

Hyperprolactinemia-inducedovarian

acyclicity

is

reversed

by

kisspeptin

administration.J

Clin

Invest.

2012

Oct

1;122(10):3791-5Effect

of

PRL

on

gene

expression

and

Kp

immunostaining

andGnRH

release,

and

effect

of

Kp

on

PRL

inhibition

of

GnRH

releaseSonigo

C.

Hyperprolactinemia-inducedovarian

acyclicity

is

reversed

by

kisspeptin

administration.J

Clin

Invest.

2012

Oct

1;122(10):3791-5高催乳素血癥與復發(fā)性部分復發(fā)性是“隱性高催乳素血癥”導致復發(fā)性患者BCT口服2.5-5.0

mg/d,直到妊娠第9周停藥,妊娠成功率(活產(chǎn))達到85.7%,明顯高于不用BCT者PRL還有免疫調(diào)節(jié)作用OB/GYN

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China短暫性高催乳素血癥與生殖功能不全者40%-47%PRL輕度升高部分PRL水平正常的

功能不全者,

夜間PRL

增高,

或是24小時PRL

總量升高BCT治療這類

功能不全有效,2.5mg

qd可使

PRL降至正常,

有

約64%的患者孕激素升高,

期延長至正常范圍。OB/GYN

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China妊娠對PRL及垂體瘤的影響正常妊娠期間PRL變化整個妊娠過程中PRL逐月升高，足月時可達200～400ng/ml妊娠期間垂體變化正常垂體：體積的增大136%垂體微腺瘤患者：腫瘤增大幾率為3%瘤患者：腫瘤增大的比例高達32%

，垂瘤患者妊娠過程有腫瘤增大和

的風體險OB/GYN

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China內(nèi)容概述PRL生理和調(diào)節(jié)高催乳素血癥的病因及病理高催乳素血癥對生殖的影響高催乳素血癥的

及

問題的處理OB/GYN

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China高PRL的依據(jù)臨床癥狀病史關鍵排除生理因素應激因素藥物因素明確病因下丘腦垂體其他OB/GYN

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China高PRL的-臨床表現(xiàn)女性稀發(fā)、繼量減少、發(fā)或

性不孕或

性減退溢乳體重增加進行性的骨痛、骨密度減低（見于長期高PRL）部分可見多毛、脂溢及痤瘡減退數(shù)目減少導致不育發(fā)育女性樣陽痿骨質(zhì)疏松垂體前葉腺瘤的癥狀頭痛顱神經(jīng)?。ㄈ缫曇叭睋p）垂體功能低下癲癇發(fā)作腦脊液漏OB/GYN

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China高PRL的

-病史、精神情采血時有無應激狀態(tài)（如運動、緒波動或盆腔檢查等）史、分娩史、手術史和既往病史服用抗

藥物、

藥、止吐藥、胃動力藥嗎丁啉、抗高血壓藥或

史

排除生理性、應激性、藥物性因素OB/GYN

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China高PRL的

-

（2）根據(jù)病史選擇進行如下檢查以明確是否存在相關的生理性或病理性原因：妊娠試驗甲狀腺功能腎功能OB/GYN

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China高PRL的

-（2）影像學檢查-確診或排除垂體腫瘤MRI：首選特點：軟組織分辨率高，可多方位成像，在垂體微小腺瘤的檢出、鞍區(qū)病變的定性和定位

、治療隨訪等各個方面都明顯優(yōu)于CT，無放射線損傷，可以多次重復進行增強、動態(tài)掃描可提高微腺瘤的檢出率CT掃描：無條件行MRI時考慮使用特點：軟組織分辨率方面不及MRI，常不能顯示小的病變，如垂體微腺瘤；但對于較大病變CT可以滿足臨床的 需要；并且CT對顯示鈣化、骨質(zhì)結構的改變較MRI更敏感OB/GYN

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ChinaMajumdar

A,

Mangal

NS

J

.

Hyperprolactinemia.Hum

Reprod

Sci.

2013

Jul;6(3):168-75高PRL流程高PRL的治療-原則、縮小腫瘤、改善癥狀治療目標：抑制催乳素

、減少以及恢復正常

、

和

能力治療選擇是否需要治療等存在

紊亂、不育、泌乳、骨質(zhì)疏松、頭痛、視交叉或其他顱神經(jīng)表現(xiàn)者，不論是否存在垂體腺瘤均需治療僅有PRL增高而無上述臨床表現(xiàn)可以隨診觀察治療方案：藥物：多巴胺激動劑為首選手術：藥物治療療效欠佳不耐受及

服藥的患者藥物和放射治療均可用于部分患者手術后的繼續(xù)治療OB/GYN

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China高PRL的治療-藥物治療多巴胺激動劑藥物治療指征：高PRL血癥存在

紊亂、不育、泌乳、骨質(zhì)疏松、頭痛、視交叉或其他顱神經(jīng)

等癥狀的患者包括垂體微腺瘤、巨腺瘤、侵襲性瘤常用藥物多巴胺受體激動劑溴隱亭（Bromocriptine）卡麥角林（Cabergoline)喹高利特（Quinagolide）非多巴胺受體激動劑樂果寧OB/GYN

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China2011

Edocrine

Society

Clinical

PracticalGuideline：催乳素瘤治療對有癥狀的垂體微/

瘤，

應用多巴胺激動劑降低PRL水平、縮小腫瘤體積、恢復生殖功能由于卡麥角林降PRL及縮小瘤體作用好于其他多巴胺激動劑，

優(yōu)先選用卡麥角林治療垂體PRL瘤，對無癥狀的垂體微腺瘤，不

用多巴胺激動劑治療多巴胺激動劑治療2年以上成功率最高，治療2年后不再出現(xiàn)PRL增高和MRI可見的腫瘤，可在檢測中逐漸停藥OB/GYN

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China2011

Edocrine

Society

Clinical

PracticalGuideline：不敏感或惡性PRL瘤建議增加劑量優(yōu)于選擇手術對溴隱亭不敏感者換為卡麥角林藥物治療效果不好、不能耐受藥物治療的患者可考慮經(jīng)蝶鞍手術不能耐受口服溴隱亭者可選擇

用藥手術失敗或惡性PRL瘤

放療OB/GYN

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China高催乳素血癥生殖問題的處理治療目標不孕者使PRL降至正常解除高PRL對生殖軸的抑制使恢復妊娠期預防防治垂體瘤增大保證孕期安全OB/GYN

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China不孕：通過治療使患者恢復垂體微腺瘤：在妊娠前至少用DA治療一年使可見的垂體瘤，然后妊娠垂體

瘤：，妊娠期持續(xù)藥物：妊娠前用DA治療使可見的垂體瘤應用DA手術妊娠前手術縮小腫瘤體積，能極大降低嚴重腫瘤增大的風險風險：導致垂體功能低下的風險術后妊娠過程腫瘤增大，在手術減小腫瘤體積之后，仍需要溴隱亭恢復正常的PRL水平和放療（隨后用溴隱亭）可將腫瘤增大的

率降到只有4.5％但放療很少能夠治愈，還可能導致垂體功能低下，故該方案接受性較小，不建議使用OB/GYN

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China促

治療溴隱亭治療后獲得妊娠的比例80-90%對于經(jīng)治療PRL水平正常而

功能仍未恢復者，選用促

治療。包括：克

促

治療：促適用于具有一定垂體功能的患者對手術破壞垂體組織較嚴重者無效激素促適用于CC促

無效或垂體腺瘤術后腺垂體組織遭破壞、功能受損而導致低促

激素性

的患者OB/GYN

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China限制在盡可能少妊娠期相關處理原則：將

對藥物的的時間內(nèi)多巴胺激動劑治療期間采取口服

以外的避孕措施由于溴隱亭的安全性已經(jīng)確立，而卡麥角林的資料較少，對有妊娠要求的女

薦選用溴隱亭OB/GYN

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China微腺瘤的患者妊娠期處理明確妊娠后立即停用DA妊娠期間測定PRL對

垂體瘤是否復發(fā)或增大臨床意義不大，因此不建議反復復查PRL妊娠期間新出現(xiàn)的頭痛、視野變化意味著腫瘤增大的可能，應立即安排MRI一旦發(fā)現(xiàn)視野缺損或海綿竇綜合癥，立即加用溴隱亭可望在1周內(nèi)改善緩解，建議持續(xù)應用到分娩。若不見好轉(zhuǎn)，應考慮手術治療OB/GYN

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China瘤患者妊娠妊娠相關處理建議患者的可見腫瘤經(jīng)治療

后妊娠建議對近視交叉的

瘤在整個孕期應持續(xù)給予藥物治療妊娠期間觀察癥狀和定期視野檢查藥物治療需要嚴密的監(jiān)測，在對藥物沒有反應、視力進行性

時應該作經(jīng)蝶手術和盡早分娩（妊娠接近足月）OB/GYN

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China妊娠期垂體瘤復發(fā)的防治妊娠期監(jiān)測所有垂體催乳素腺瘤合并妊娠的患者，妊娠期每2個月評估一次視野處理妊娠期間發(fā)生顯著的視野改變時，可再次用溴隱亭控制藥物治療需要嚴密的監(jiān)測在對溴隱亭沒有反應、視力進行性

時應該作經(jīng)蝶手術并盡早分娩（妊娠接近足月）OB/GYN

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ChinaManaging

prolactin-secreting

adenomas

duringpregnancy,Canadian

Family

PhysicianOB/GYN

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of20F0u7d,aV