制藥企業(yè)數(shù)據(jù)完整性培訓(xùn)課件

制藥企業(yè)數(shù)據(jù)完整性培訓(xùn)李鑫2015年11月背景介紹1引言近期，大量關(guān)于電子記錄的警告信、檢查報(bào)告橫空出世，將電子數(shù)據(jù)完整性問題推到風(fēng)口浪尖，一時(shí)成為行業(yè)熱門話題。給人的感覺似乎是有了電子記錄才出現(xiàn)了數(shù)據(jù)完整性的問題，才會(huì)有這么多警告信和檢查報(bào)告，仿佛紙質(zhì)記錄時(shí)代整個(gè)行業(yè)沒有數(shù)據(jù)完整性問題。而事實(shí)恰恰相反，數(shù)據(jù)完整性問題在紙質(zhì)記錄時(shí)期更嚴(yán)重，只是因?yàn)樵旒俪杀竞图夹g(shù)難度又相對較低，在有限的檢查時(shí)間內(nèi)更難以發(fā)現(xiàn)問題而已，問題被掩蓋著。當(dāng)前，在新的手段（電子記錄方式）下，監(jiān)管方更容易發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)后面的造假行為而已，且監(jiān)管方也有意加強(qiáng)這方面的檢查，所以問題才一下子被大量集中暴露出來了。那么，制藥企業(yè)應(yīng)注意哪些方面來保證數(shù)據(jù)完整性呢？紙質(zhì)記錄與電子記錄有何異同？本文試圖從對記錄完整性訴求的本身，并以大家都理解的傳統(tǒng)紙質(zhì)記錄為出發(fā)點(diǎn)，用非IT語言來探討電子記錄確認(rèn)的一些問題背景介紹2正文眾所周知，所有的內(nèi)部內(nèi)審、客戶外審、自愿或強(qiáng)制性的第三方認(rèn)證審核都要求被審核組織具備一定的硬件水平（廠房設(shè)施、儀器設(shè)備）以及能力相當(dāng)?shù)娜藛T和軟件系統(tǒng)。能否提供各種客觀證據(jù)證明組織的運(yùn)行符合相關(guān)法規(guī)是通過審核的關(guān)鍵。通常，信息和數(shù)據(jù)通過大量的各種原始記錄呈現(xiàn)，因此要想確保數(shù)據(jù)和信息成為有用的客觀證據(jù)，就必須及時(shí)、完整、可靠的填寫記錄，將真實(shí)信息和數(shù)據(jù)填入相關(guān)記錄中。審核人員通過審核這些數(shù)據(jù)和信息即可觀察出組織的日常管理和執(zhí)行水平，并得出企業(yè)是否滿足審核標(biāo)準(zhǔn)要求的結(jié)論。背景介紹42010版GMP對數(shù)據(jù)完整性的需求第一百五十八條良好的文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告等?！谝话傥迨艞l應(yīng)建立文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等管理制度，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀的記錄。第一百六十三條原版文件復(fù)制時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯(cuò)；復(fù)制的文件應(yīng)清晰可辨。第一百六十五條記錄應(yīng)留有數(shù)據(jù)填寫的足夠空格。記錄應(yīng)及時(shí)填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦掉。第一百六十六條應(yīng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)簽注姓名和日期。第一百六十七條記錄應(yīng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應(yīng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應(yīng)作為重新謄寫記錄的附件保存。第一百六十八條與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)有記錄，所有記錄至少應(yīng)保存至藥品有效期后一年，確認(rèn)和驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察的記錄和報(bào)告等重要文件應(yīng)長期保存，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。每批藥品應(yīng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄和文件。批記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理。背景介紹5第一百六十九條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有所用系統(tǒng)的詳細(xì)規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計(jì)算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應(yīng)便于查閱?？梢?，在GMP規(guī)定中無論是系統(tǒng)自動(dòng)生成的電子記錄還是手寫的紙質(zhì)記錄都屬于GMP要求的記錄，并且都從屬于GMP文件管理規(guī)定的范疇。GMP對于記錄要求的核心內(nèi)容是"記錄你所做的"，即真實(shí)記錄發(fā)生過的事情，并且記錄應(yīng)該及時(shí)，重要記錄需要由他人復(fù)核確認(rèn)；需要更改記錄時(shí)應(yīng)按要求進(jìn)行（理由、簽名、日期）更改并保留原信息清晰可辨；記錄應(yīng)按照要求的頻率進(jìn)行，并保存至要求的期限。以上原則是GMP對于記錄的總要求，適用于紙質(zhì)記錄，同樣也適用于電子記錄。背景介紹6下文將具體在數(shù)據(jù)生成/錄入、修改、儲(chǔ)存、檢索、備份、恢復(fù)、輸出，以及系統(tǒng)需求等方面講述電子記錄和紙質(zhì)記錄在滿足以上GMP記錄要求的異同點(diǎn)，并最終對二者的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行對比。1，數(shù)據(jù)生成/錄入紙質(zhì)記錄通過質(zhì)量管理體系建立時(shí)創(chuàng)建的各種表格來實(shí)現(xiàn)對數(shù)據(jù)的錄入。這和電子記錄的系統(tǒng)架構(gòu)類似，搭好架構(gòu)就決定了我們可以對哪些數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)錄入。既然要錄入，就需要保證錄入的及時(shí)性，真實(shí)性，所以GMP要求應(yīng)及時(shí)填寫記錄，記錄所做的內(nèi)容，并簽署操作者姓名和日期（為了保證沒有被人冒名頂替，公司一般會(huì)收集所有人員的簽名形成一張簽名列表，一旦對某一記錄中的簽名產(chǎn)生懷疑，可拿簽名列表來進(jìn)行核對，但筆跡的模仿對于沒有專門進(jìn)行筆跡鑒定訓(xùn)練的人來說有時(shí)還是很難鑒別的，所以電子記錄的用戶唯一性生物或物理識別技術(shù)更有優(yōu)勢），從而實(shí)現(xiàn)了對數(shù)據(jù)錄入的人、內(nèi)容和日期的唯一的可追溯性線索。而對于數(shù)據(jù)生成/錄入，在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)上呈現(xiàn)的是電子記錄和時(shí)間戳。每個(gè)記錄生成時(shí)都會(huì)生成一個(gè)時(shí)間戳來實(shí)現(xiàn)對數(shù)據(jù)生成的時(shí)間的記錄，同時(shí)會(huì)生成操作者的姓名和操作內(nèi)容的記錄（可能只是點(diǎn)擊一個(gè)確認(rèn)鍵的操作）。這就是為何要對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行用戶權(quán)限和登陸權(quán)限及待機(jī)延時(shí)退出等功能確認(rèn)。只有這樣能保證所生成的每一條電子記錄都能追溯到何時(shí)，何人，對系統(tǒng)進(jìn)行了何種操作。從及時(shí)性上來說，電子記錄一般精確到秒，比人工紙質(zhì)錄入具有更大的優(yōu)勢，更適用于大數(shù)據(jù)時(shí)代的需求。背景介紹72，數(shù)據(jù)修改對于數(shù)據(jù)的修改，填寫紙質(zhì)記錄如出現(xiàn)錯(cuò)誤需要修改時(shí)，一般要求填寫修改人姓名，日期，修改后內(nèi)容，修改原因，以及對原數(shù)據(jù)畫雙橫線表示刪除，但要保持原數(shù)據(jù)的清晰可見。電子記錄修改時(shí)同樣有這個(gè)要求，每次修改時(shí)要求系統(tǒng)形成一條修改人，修改時(shí)間，修改原因，修改前后的參數(shù)的記錄，即我們通常所說的審計(jì)追蹤功能。3，數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、檢索、備份、恢復(fù)、輸出GMP規(guī)定所有的紙質(zhì)記錄都應(yīng)該保存一定的時(shí)間，批記錄應(yīng)至少保留到生產(chǎn)結(jié)束后1年（不同品種要求保存期限不一）。對于紙質(zhì)記錄來說，每張紙都是一張唯一的記錄，管理嚴(yán)格的公司會(huì)對每張記錄進(jìn)行唯一性編號，在進(jìn)行檢索時(shí)自然就形成了可追溯性。每張紙上體現(xiàn)了記錄的所有內(nèi)容，操作者，操作內(nèi)容，日期，修改操作等。背景介紹94，系統(tǒng)需求紙質(zhì)記錄的記錄系統(tǒng)是人，要對人員進(jìn)行培訓(xùn)和資格確認(rèn)，確保其填寫的記錄符合規(guī)定，對于一些關(guān)鍵操作，為避免主觀造假和客觀錯(cuò)誤，實(shí)行雙人復(fù)核制度。在公司內(nèi)部有個(gè)人自檢、部門內(nèi)雙人復(fù)核、QA部門的監(jiān)督復(fù)核立體監(jiān)督審核制度保證紙質(zhì)記錄填寫、存儲(chǔ)、檢索系統(tǒng)的穩(wěn)定、一致。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是電子記錄的執(zhí)行系統(tǒng)，當(dāng)然還需要借助于人，但人的活動(dòng)已經(jīng)被限制到一個(gè)很低的水平。為了保證系統(tǒng)的穩(wěn)定，我們需要對其安全啟停、輸入邊界、控制和操作功能、報(bào)警和聯(lián)鎖功能、儀表校準(zhǔn)、各種操作和維護(hù)SOPs、斷電與恢復(fù)、用戶權(quán)限、審計(jì)追蹤、報(bào)告打印、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)/備份/檢索/恢復(fù)等功能進(jìn)行確認(rèn)，以確保系統(tǒng)穩(wěn)定。5，優(yōu)缺點(diǎn)對比紙質(zhì)優(yōu)勢：簡單，投入少；易于理解和發(fā)現(xiàn)問題；更穩(wěn)定，沒有發(fā)生系統(tǒng)崩潰的風(fēng)險(xiǎn)；缺點(diǎn)：紙質(zhì)記錄的記錄在收集和整理時(shí)參照少，數(shù)據(jù)之間相對獨(dú)立，形成了大量的信息孤島，而且紙質(zhì)記錄的量也相對少很多，很難實(shí)現(xiàn)大數(shù)據(jù)量，高頻率，多采樣點(diǎn)數(shù)據(jù)的收集和記錄，因此也更易于造假和出錯(cuò)而不被發(fā)現(xiàn)；存儲(chǔ)量有限；需要大量紙張，不環(huán)保。電子優(yōu)勢：及時(shí)性強(qiáng)，處理數(shù)據(jù)量大，保存和檢索方便；易于將大量孤立的數(shù)據(jù)聯(lián)系起來形成信息流，便于對數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的分析和處理，使數(shù)據(jù)間形成多維度參照，數(shù)據(jù)不再相對獨(dú)立；部門間，工序間，產(chǎn)品生命周期各階段，生產(chǎn)與檢驗(yàn)，以及倉庫之間形成了連貫的數(shù)據(jù)流，從而發(fā)掘數(shù)據(jù)的價(jià)值。缺點(diǎn)：成本高，技術(shù)難度大，驗(yàn)證成本高，難度大，有崩潰/黑客侵入風(fēng)險(xiǎn)。什么是數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)就是數(shù)值，也就是我們通過觀察、實(shí)驗(yàn)或計(jì)算得出的結(jié)果。數(shù)據(jù)有很多種，最簡單的就是數(shù)字。數(shù)據(jù)也可以是文字、圖像、聲音等。數(shù)據(jù)可以用于科學(xué)研究、設(shè)計(jì)、查證等。由初始數(shù)據(jù)衍生或取得的信息（MHRA）數(shù)據(jù)必須符合以下原則：（MHRA）-明確數(shù)據(jù)由誰生成（人、崗位、設(shè)備）-清晰并持久（注意熱敏性紙、步驟清晰，可保留）-同步記錄（同時(shí)、現(xiàn)場在線、在線視頻、截屏）-原件或正確的復(fù)印件（復(fù)制程序經(jīng)驗(yàn)證、確認(rèn)）-準(zhǔn)確性（合規(guī)、合理但不一定是“正確”）數(shù)據(jù)可以存在于多種的形態(tài)-在紙張上書寫的數(shù)字、文字-電子方式存儲(chǔ)的字節(jié)數(shù)據(jù)可以反應(yīng)事實(shí)真相（合理的記錄頻率、在線實(shí)時(shí)、所見即所記）數(shù)據(jù)的記錄形式電子數(shù)據(jù)：也稱數(shù)據(jù)電文，是指以電子、光學(xué)、或者類似手段生成、發(fā)送、接受或者儲(chǔ)存的信息；數(shù)據(jù)的生成、查閱、存貯和管理使用計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)或存貯在數(shù)字媒體中紙張版數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)的生成、存貯和管理使用紙張或其他非電子媒體（如膠片）*單靠打印記錄還是非常值得質(zhì)疑的（如記錄內(nèi)容選擇性打?。┱J(rèn)證的拷貝：紙張數(shù)據(jù)依據(jù)已定義的工作流程進(jìn)行的復(fù)制或掃描也可被視為“認(rèn)證的拷貝”*需簽名確認(rèn)“打印”“復(fù)印”*復(fù)印機(jī)定期檢查，并每次對打印、復(fù)印結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)復(fù)制的拷貝*數(shù)據(jù)可能存在于另一種格式，不需要一定是完全相同的拷貝。如HPLC生成圖譜（數(shù)據(jù)）→顯示屏（打印機(jī)）顯示結(jié)果←→SAP（結(jié)論：符合規(guī)定）數(shù)據(jù)文件的要求紙張數(shù)據(jù)文件的要求紙質(zhì)應(yīng)適于長期保存墨水等應(yīng)適于長期保存熱敏紙不是好的保存介質(zhì)（建議復(fù)印后與復(fù)印件同時(shí)保存）影像資料轉(zhuǎn)換為紙張文件時(shí)應(yīng)確認(rèn)其準(zhǔn)確性、一致性電子數(shù)據(jù)文件的要求系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過CSV（計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證）系統(tǒng)應(yīng)能按照不同的職能設(shè)置權(quán)限業(yè)務(wù)部門不能修改計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間用戶具有單獨(dú)賬號和密碼具備審計(jì)追蹤功能（一旦啟用不可關(guān)閉）受控文件打印輸出能受控有一定措施保護(hù)數(shù)據(jù)安全性有可靠的備份恢復(fù)策略影像資料應(yīng)確認(rèn)其準(zhǔn)確性、真實(shí)性滿足以上要求后電子數(shù)據(jù)與紙數(shù)據(jù)等效數(shù)據(jù)的保存和安全策略數(shù)據(jù)的保存

應(yīng)當(dāng)建立數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)的操作規(guī)程，定期對數(shù)據(jù)備份，以保護(hù)存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)共將來調(diào)用。備份數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)儲(chǔ)存在另一個(gè)單獨(dú)的、安全的地點(diǎn)，保存時(shí)間應(yīng)當(dāng)至少滿足本規(guī)范中關(guān)于文件、記錄保存時(shí)限的要求。數(shù)據(jù)保存的安全性可靠的儲(chǔ)存方式安全的儲(chǔ)存地點(diǎn)數(shù)據(jù)內(nèi)容的安全性數(shù)據(jù)的修改和刪除應(yīng)嚴(yán)格受控修改應(yīng)有合理的理由并經(jīng)過批準(zhǔn)刪除必須由有權(quán)限人的批準(zhǔn)并符合程序規(guī)定的條件數(shù)據(jù)的安全策略數(shù)據(jù)分為備份和歸檔，歸檔數(shù)據(jù)應(yīng)鎖定應(yīng)有明確的備份、歸檔策略備份和歸檔的數(shù)據(jù)在保存日期應(yīng)可讀取，即使舊系統(tǒng)已經(jīng)被淘汰備份和恢復(fù)以及災(zāi)難恢復(fù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證應(yīng)明確哪一份為主記錄實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的管理1實(shí)驗(yàn)室相關(guān)數(shù)據(jù)和記錄檢驗(yàn)記錄（紙張版電子版）；稱樣記錄；儀器設(shè)備使用臺賬；矯正記錄；色譜圖（積分后/重新積分的）什么是數(shù)據(jù)完整性數(shù)據(jù)完整性：是指數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，用于描述存儲(chǔ)的所有數(shù)據(jù)值均處于客觀真實(shí)狀態(tài)。GMP附錄計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)第三條*數(shù)據(jù)的有效性須確保儀器設(shè)備的檢測，僅用于它的既定用途*數(shù)據(jù)的可靠性定義一致性，也被稱為：重現(xiàn)性、方法精密度、系統(tǒng)精密度數(shù)據(jù)來源的可靠性和完整性有經(jīng)過批準(zhǔn)的SOP、操作程序等；員工經(jīng)過數(shù)據(jù)完整性和操作先關(guān)培訓(xùn)；儀器設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證處于正?？煽貭顟B(tài)；儀器處于校驗(yàn)有效期內(nèi)（校準(zhǔn)和預(yù)防維修）；設(shè)備的使用符合既定的用途（量程、精度等）；文件及日常操作與驗(yàn)證狀態(tài)一致；所用的偏差和變更應(yīng)得到有效的控制實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的管理2數(shù)據(jù)采集的完整性、準(zhǔn)確性獲取數(shù)據(jù)的方法應(yīng)可靠或經(jīng)過驗(yàn)證數(shù)據(jù)采集的連續(xù)性和合理性的采集頻率（注意人為制造“進(jìn)樣等待”而修飾數(shù)據(jù)）數(shù)據(jù)采集的完整性感官指標(biāo)的雙人復(fù)核（相同資質(zhì)人員）數(shù)據(jù)操縱對數(shù)據(jù)有意或刻意的修改和變更這可能有人工和/或自動(dòng)系統(tǒng)工具進(jìn)行操作有選擇的數(shù)據(jù)有遺漏的數(shù)據(jù)選擇好條件產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（應(yīng)進(jìn)行最差條件測試）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的管理4記錄的管理

記錄是數(shù)據(jù)的組合空白記錄應(yīng)受控記錄的版本控制記錄有連續(xù)性：預(yù)定的記錄或頁碼受控記錄的發(fā)放、或打印時(shí)間應(yīng)有記錄記錄的更換應(yīng)受控記錄的完整歸檔和保存（塑封）數(shù)據(jù)處理的完整性

數(shù)據(jù)的計(jì)算無論采取何種計(jì)算方式，計(jì)算方式應(yīng)在程序中明確計(jì)算的方式需要經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)

數(shù)據(jù)的修約（文件中應(yīng)明確規(guī)定機(jī)算還是手工計(jì)算）數(shù)據(jù)的報(bào)告實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的管理5數(shù)據(jù)的修改記錄的修改、涂改電子記錄的修改應(yīng)有記錄關(guān)鍵數(shù)據(jù)和結(jié)論的修改應(yīng)有控制無效數(shù)據(jù)處置的完整性

臺賬；審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)結(jié)果的判斷

對可接受標(biāo)準(zhǔn)判斷的可靠性數(shù)字化的可接受標(biāo)磚感官的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如色卡判斷顯示顏色，不因人而異）數(shù)據(jù)的復(fù)核

復(fù)核人有相應(yīng)的資源和姜堰數(shù)據(jù)的清晰、合理、完整、同步數(shù)據(jù)的產(chǎn)生應(yīng)可追溯關(guān)鍵的計(jì)算正確正確的修改數(shù)據(jù)有無遺漏結(jié)果復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室色譜系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性2審計(jì)追蹤審計(jì)追蹤應(yīng)及時(shí)審核注意：儀器終端顯示電腦運(yùn)算結(jié)果結(jié)