2 系統(tǒng)綜述和Meta分析的課件知識

遵循科學證據實施有效決策

二十一世紀的臨床醫(yī)學

系統(tǒng)評價和Meta分析

SystematicreviewandMeta-analysis

2022/11/221講授內容一、系統(tǒng)評價的概念二、系統(tǒng)評價的步驟和方法三、Meta分析常用的統(tǒng)計方法四、偏倚及其檢查

2022/11/222一、概述循證醫(yī)學是近十余年來在醫(yī)學實踐中發(fā)展起來的一門新興學科，它將預防醫(yī)學中群體醫(yī)學的理論與觀念應用于臨床醫(yī)學實踐，旨在幫助臨床醫(yī)師在對具體病人診斷、治療等決策之前如何收集供充分的、最佳的、科學的證據。循證醫(yī)學的興起，標志著醫(yī)學實踐的決策已經由單純臨床經驗型進入遵循科學的原則和依據階段。

2022/11/223循證醫(yī)學的方法循證醫(yī)學的基本作用是按照可靠的證據作出正確的診斷和治療決策。循證就是以事實為依據，求證哪些衛(wèi)生干預措施是安全的、有效的、具有成本效益的，為預防、診斷和治療疾病的建議提供證據。求證的方法包括Meta分析、臨床決策分析、成本-效益分析等。2022/11/224循證醫(yī)學的過程臨床流行病學方法學基礎最佳研究成果素質良好的臨床醫(yī)生適宜有效的臨床決策患者的參與2022/11/225系統(tǒng)評價systematicreview

系統(tǒng)綜述是一種全新的文獻綜合評價方法，其基本過程是以某一具體臨床問題為基礎，全面收集全世界已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究結果，采用臨床流行病學嚴格評價文獻的原則和方法，篩選出符合質量標準的文獻，經過定性和定量合成，得出綜合可靠的結論。隨著新的臨床研究的出現及時更新，隨時提供最新知識和信息作為臨床決策依據。2022/11/226系統(tǒng)評價systematicreview

1979年，英國已故著名流行病學家ArchieCochrane首先提出將各專業(yè)領域所有隨機對照研究收集起來進行系統(tǒng)評價分析，以便為臨床醫(yī)療實踐提供可靠依據，這一觀點立即得到國際醫(yī)學界積極反應，成為臨床醫(yī)學發(fā)展史上重要里程碑。2022/11/227

Meta-Analysisisasystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults.

Meta分析是運用定量方法去概括（總結）多個研究結果的系統(tǒng)評價?！禘vidence-BasedMedicine》--DavidSackett等，第247頁的定義Meta分析定義2022/11/228定量推理Quantitivelyreasoning在充分評價已有文獻基礎上刪除不合要求文獻，將現有文獻結果采用正規(guī)統(tǒng)計學方法進行綜合，使高標準的臨床研究結果樣本擴大，達到增加把握度的目的定量分析的重要方法為薈萃分析（Meta-analysis），它是數據收集和相關信息處理的一系列統(tǒng)計原則和過程，而不是一種簡單的方法，Meta分析最早在教育學研究中使用，20世紀80年代中期開始被引入流行病學研究。2022/11/229敘述性綜述和系統(tǒng)評價的區(qū)別

敘述性綜述

系統(tǒng)綜述

研究問題：涉及范圍較廣常集中于某一問題文獻來源：不全面明確，常為多渠道檢索方法：常未說明有明確檢索策略文獻選擇：有潛在偏倚有明確選擇標準文獻評價：方法不統(tǒng)一有嚴格評價方法結果合成：定性研究定量研究結論推斷：有時遵循研究依據大多遵循研究依據結果更新：未定期更新依據新試驗定期更新2022/11/2210多個研究的質量不相同；各個研究的樣本含量的大?。嘀兀┎幌嗟?。因此，傳統(tǒng)文獻綜述的方法很難保證研究結果的真實性、可靠性和科學性，尤其當多個研究的結果不一致時，讓人容易產生困惑或誤解。傳統(tǒng)文獻綜述的主要缺點2022/11/2211實例一2022/11/2212女童掌骨Ⅱ皮質厚度的11個研究

實例二2022/11/2213對多個同類獨立研究的結果進行匯總和合并分析，以達到增大樣本含量，提高檢驗效能的目的，尤其是當多個研究結果不一致或都沒有統(tǒng)計學意義時，采用Meta分析可得到更加接近真實情況的統(tǒng)計分析結果。Meta分析的統(tǒng)計目的2022/11/2214二、系統(tǒng)評價的步驟和方法：確定研究目的：提出臨床上迫切需要解決的問題收集文獻：聯(lián)機檢索，人工檢索質量評定：研究方法、隨機分組方法、盲法、統(tǒng)計學處理、偏倚、樣本含量、把握度等資料摘要：病人特點、疾病嚴重程度、并發(fā)癥、可能影響結果的因素、治療方法的可比性、結局的指標（常用相對危險度、均值的差值、各種率的差值等）及基本數據等資料的合并：固定效應模型及隨機效應模型敏感性分析：發(fā)表與未發(fā)表文章的比較、隨機與非隨機研究結果的比較2022/11/2215提出問題：對象：研究對象的類型，所患疾病類型及診斷標準，研究人群的特征和場所暴露：研究的干預措施或進行比較的因素，如：診斷性檢驗、治療、康復、管理、預后因素、暴露于病因或危險因素、預防措施等結局：結局的類型包括所有重要的結果及不良反應，費用效果研究設計方案：依據不同問題類型（如：診斷、治療、預后、病因等）確定最佳設計方案2022/11/2216提出問題舉例：我們是否在日常醫(yī)療中常規(guī)對老年男性作前列腺癌的篩選檢查？問題：對一位無癥狀老年男性（對象）進行前列腺的特異抗原試驗（暴露）是否能減少其死于前列腺癌（結局1）的危險？費用效益（結局2）如何？——二級預防2022/11/2217提出問題舉例：一位6個月的男孩高熱驚厥，其母親詢問:“將來我的孩子可能發(fā)生癲癇嗎？”問題：6個月的男孩（對象）高熱驚厥（暴露）后發(fā)生癲癇（結局）的危險有多大？——預后對一位25歲男性哮喘病人，是否應當試圖減少其對吸入Β受體激動劑的依賴性？問題：Β受體激動劑（暴露）是否會增加25歲男性哮喘病人（對象）的死亡（結局）危險？——治療副作用2022/11/2218檢索策略

PICO

策略：Patient患何種疾病，要解決何種問題？Intervention擬探求使用的干預措施？Comparison對照比較措施？Outcome最終結局？2022/11/2219決定檢索策略——檢索詞：常用邏輯運算符：AND（邏輯與）：縮小檢索范圍，提高查準率；OR（邏輯或）：擴大檢索范圍，提高查全率；NOT（邏輯非）：縮小檢索范圍，提高查準率。位置運算符：WITH，NEAR，IN范圍運算符：＝，＞，＜；截詞符：＊通配符：？（metanearanalysis)inti將meta和analysis同時出現在一句的記錄限定在標題字段2022/11/2220決定檢索策略——檢索方法和途徑：選擇檢索的途徑可通過手工檢索、計算機檢索及向有關專家索取資料等形式。檢索的文獻包括原始文獻（研究報告）和綜合性文獻（文獻綜述、實踐指南、決策分析、經濟分析等）。設立錄入及剔除的條件和標準。2022/11/2221計算機檢索：MEDLINE數據庫：美國國立醫(yī)學圖書館（NLM）組建，收集全球70多個國家和地區(qū)3900余種雜志，Evidence-BasedMedicine是主題詞（MeSH）之一因特網檢索：http://ncbi.nlm.nih.gve/PubMed

光盤檢索：美國SilverPlatter公司制作CochraneLibrary檢索：光盤每年四期，因特網網址：;出版商網址：http://www.cochrane中文生物醫(yī)學文獻數據庫（CBMdisc,CBM）檢索：中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所研制2022/11/2222Cochrane協(xié)作網性質：國際性非贏利民間學術團體，旨在總結各地隨機化分組、有對照的臨床試驗的所有結果，并使其實現電子化，其評論文章的摘要在全球網頁上可以查到，網址hppt:///ccweb/cochrane/cdsr.htm；;目的：通過制作、保存、傳播和不斷更新醫(yī)療衛(wèi)生各領域防治措施的系統(tǒng)評價結果，幫助人們制定證據的醫(yī)療決策。2022/11/22232022/11/2224評價的基本原則真實性：是否為隨機對照試驗？是否描述了對原始文獻的檢索、納入了全部相關的試驗及其對真實性作了評價？不同研究結果是否一致？重要性：研究結果的療效如何？療效是否精確？實用性：文獻報道的病人是否與我的病人相似？干預措施的可行性？干預措施的利與弊？病人、家屬、政府及社會的心理、經濟的承受能力等等。2022/11/2225醫(yī)學證據的等級和推薦意見的級別：第1級是按病種、治療方法收集所有可靠的隨機化分組、有對照的臨床試驗（RCT）資料，進行系統(tǒng)綜述（Ⅰ-a）或單項大樣本RCT（Ⅰ-b）；第2級是多項隊列研究的系統(tǒng)綜述（Ⅱ-a）或具有良好設計的單項隊列研究（Ⅱ-b）；第3級多項病例對照研究的系統(tǒng)綜述（Ⅲ-a）或單項病例對照研究（Ⅲ-b）；第4級是系列個案分析、描述性研究（Ⅳ）；第5級是未經分析評價的專家意見或個人經驗（Ⅴ）；第6級是動物實驗和離體實驗研究（Ⅵ）；Ⅳ2022/11/2226Meta分析的應用系統(tǒng)評價的步驟：(1)提出問題(2)文獻檢索(3)文獻評價(4)統(tǒng)計分析(5)結論Meta分析的主要內容①單個研究效應量計算②異質性分析與檢驗③多個研究效應量的合并固定效應模型隨機效應模型④合并效應量的假設檢驗⑤合并效應量的可信區(qū)間⑥圖示分析⑦敏感性分析2022/11/2227Meta分析數據來源及分類Ⅰ類數據：公開發(fā)表文獻或報告中方法與結果中的數據Ⅱ類數據：公開發(fā)表文獻或報告中表格數據Ⅲ類數據：公開發(fā)表文獻或報告中圖形數據Ⅳ類數據：工作報告和上報資料2022/11/22281．單個研究的統(tǒng)計量根據資料類型選擇單個研究的統(tǒng)計量：(1)分類變量可選擇的統(tǒng)計量比值比，OR(oddsratio)

相對危險度，RR(relativerisk)

絕對危險降低率，ARR

(absoluteriskreduction)(2)數值變量可選擇的統(tǒng)計量標準化均數差，SMD(standardizedmeandifference)2022/11/22292．單個研究的方差及權重VlnOR=1/a+1/b+1/c+1/dVlnRR=b/an1+d/cn2VARR=ab/n3+cd/n3□方差可用于：權重的計算；可信區(qū)間和假設檢驗的計算?！跎謭D：效應量表述的方式2022/11/22303．異質性檢驗

testsforheterogeneity

又稱同質性檢驗(testsforhomogeneity）統(tǒng)計公式：

Q=∑Wi（Ti－T）2;T=∑WiTi/∑Wi

此處Wi為第i個研究的權重，以合并方差的倒數表示，Ti

為第i個研究的效應量，T為所有研究的平均效應，Q服從自由度為研究例數減1的χ2分布。2022/11/22314．多個實驗效應的合并

將多個獨立研究的結果合并（或匯總）成某個單一的效應量（effectsize）或效應尺度（effectmagnitude），即用某個指標的合并統(tǒng)計量，以反映多個獨立研究的綜合效應。2022/11/2232兩種統(tǒng)計模型

固定效應模型(fixedeffectmodel)：若多個研究具有同質性（無異質性）時，可使用固定效應模型。隨機效應模型(randomeffectmodel)：若多個研究不具有同質性時，可使用隨機效應模型，或做其他處理后再做Meta分析。2022/11/22335、合并效應量的檢驗

用假設檢驗(hypothesistest)的方法檢驗多個獨立研究的總效應量是否具有統(tǒng)計學意義。兩種方法:①u檢驗（Ztest）②卡方檢驗（Chisquaretest）2022/11/22346、合并效應量的可信區(qū)間可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)

是按一定的概率估計總體參數(總體均數、總體率)所在的范圍(區(qū)間)，如：95%的CI，是指總體參數在該范圍(區(qū)間)的可能性為95%。可信區(qū)間主要有估計總體參數和假設檢驗兩個用途。2022/11/2235分類變量的

實例分析

2022/11/2236單個分類變量的研究數據分類變量(category,dichotomous)的單個研究的統(tǒng)計量di可選擇OR、RR或ARR，四格表數據如下表2022/11/2237K個研究的分類變量資料整理2022/11/2238例：為了研究某藥物治療急性心肌梗死的療效，通過查閱文獻，收集到兩篇符合評價標準的關于該藥物的隨機對照試驗研究，試驗組為該藥物加常規(guī)治療，對照組為常規(guī)治療方案，結果如表所示。

2022/11/2239實驗組對照組合計研究一（i=1)死亡

182(a1)

264(b1)

446(g1)未死亡1068(c1)

986(d1)2054(h1)合計1250(e1)1250(f1)2500(n1)OR=0.636，95%CI為（0.517,0.783)研究二（i=2)死亡

348(a2)204(b2)

552(g2)未死亡1273(c2)610(d2)1883(h2)合計1612(e2)814(f2)2435(n2)OR=0.817,95%CI為（0.671,0.996)兩研究均表明，該藥物對于急性心肌梗死患者將減少死亡機會，并有統(tǒng)計學意義。但是兩個研究結果還是有些差異，因此，需要合并兩篇文獻的結果。2022/11/2240Peto法分析過程：

ai

的理論值Ei=m1in1i/Niai-Ei的方差Vi=m1in1im2in2i/Ni2（Ni-1）ORP

=exp[Σ(ai-Ei)/

ΣVi]ORp的同質性檢驗Q=Σ[(ai-Ei)2/Vi]－[Σ(ai-Ei)]2/ΣVi2022/11/22411、求每個研究的OR值及ORMH

OR1=(a1d1)/(b1c1)=182×986/264×1068=0.636OR2=(a2d2)/(b2c2)=0.817W1=(b1c1)/n1=264×1068/2500=112.781W2=(b2c2)/n2=204×1273/2500=106.694ORMH=ΣWiORi/ΣWi

=(112.781×0.636＋106.694×0.817)/(112.781＋106.694)=0.7242022/11/22422、各研究OR值的齊性檢驗

Q=ΣWi[ln（ORi）–ln（ORMH

）]2

=112.781×[ln（0.636）–ln（0.724）]2

＋106.694×[ln（0.817）–ln（0.724）]2

=3.452

以自由度為1查χ2界值表，得P>0.05,可以認為兩個研究的OR值齊性，所以，本資料適合Mentel-Haenszel分析方法。2022/11/22433、OR的95%可信區(qū)間上限：ORMHexp[-1.96Var(lnORMH)],

=0.835下限：ORMHexp[1.96Var(lnORMH)]

=0.6282022/11/22444、統(tǒng)計檢驗=

[ln(ORMH)]2Var[ln(ORMH)]Var(lnORMH)=Σaidi(ai+di)ni

2Σniaidi212+Σaidi(bi+ci)+bici(ai+di)ni

2ΣaidiniΣbicini+bici(bi+ci)ni

2ΣΣbicini2χ22022/11/2245

經計算，得

=19.68

以自由度為1查χ2界值表，得P<0.0001,可以認為治療組的療效是顯著的。

χ22022/11/2246數值變量的

實例分析

2022/11/2247單個數值變量的研究數據數值變量(continuous)的單個研究的統(tǒng)計量di

，可選擇WMD和SMD法，單個研究的數據如下表2022/11/2248K個研究的數值變量資料整理2022/11/2249例1為了研究某藥對于提高兒童免疫功能的療效，現以IgM(單位為mg/dl)為觀察指標。為了避免年齡的混雜作用，故限定研究對象為5-6歲的兒童。研究問題為：該藥物是否能提高5-6歲兒童的IgM？現收集了3個研究的結果（表1），試用Meta分析綜合這3個結果。2022/11/2250所收集研究治療組（E)對照組（C)結果的編號均數標準差樣本量均數標準差樣本量P值（No)(meanE)(SDE）（nE)(meanE)(SDE）（nE)1130444410345360.00842129353610744390.01983127403511042250.1174表1某藥提高兒童IgM療效分析2022/11/2251①首先計算每個研究比較組間均數差值di

，兩組的合并方差Vi及權重widi=μit

－μicVi=Sit2/nit

＋Sic2/nicWi=1/Vi

此處μit，μic分別為第i個研究試驗組與對照組指標的均值，Sit2，Sic2分別為第i個研究試驗組與對照組指標的標準差。2022/11/2252所收集研究治療組（E)對照組（C)結果的編號均數標準差樣本量均數標準差樣本量P值（No)(meanE)(SDE）（nE)(meanE)(SDE）（nE)1130444410345360.00842129353610744390.01983127403511042250.1174（a）每個研究中治療組與對照組患者的IgM均數差：研究一：130-103=27

研究二：129-107=17

研究三：127-110=172022/11/2253所收集研究治療組（E)對照組（C)結果的編號均數標準差樣本量均數標準差樣本量P值（No)(meanE)(SDE）（nE)(meanE)(SDE）（nE)1130444410345360.00842129353610744390.01983127403511042250.1174（b）每個研究的方差：研究一：（442/44）+452/36=100.25

研究二：（352/36）+442/39=83.67

研究三：（402/35）+422/25=116.272022/11/2254所收集研究治療組（E)對照組（C)結果的編號均數標準差樣本量均數標準差樣本量P值（No)(meanE)(SDE）（nE)(meanE)(SDE）（nE)1130444410345360.00842129353610744390.01983127403511042250.1174(c)每個研究的權重：研究一：1/100.25=0.009975

研究二：1/83.67=0.01195

研究三：1/116.27=0.00862022/11/2255②計算所有研究兩組均數的加權差值dg

dg=Σwidi/Σwi

(a)求權重的和：

0.009975+0.01195+0.0086=0.030525(b)求加權乘積和：

0.009975×27+0.01195×22+0.0086×17=0.6784(c)求兩組均數的加權差值：

0.6784/0.030525=22.22442022/11/2256③計算各研究組間均數差值的齊性檢驗Q值

Q=Σwi（di－dg

）

2=0.009975×(27-22.2244)2+0.01195×(22-22.2244)2+0.0086×(17-22.2244)2=0.4628

以卡方值為0.4628，自由度為2查界值表得P>0.05，可以認為各個研究的差值齊性成立，上述統(tǒng)計方法對這些資料是合適的。2022/11/2257④計算95%可信區(qū)間：95%可信區(qū)間為：dg±1.96×√Vi

總方差Vi=1/0.030525=32.7600上限：22.2244+1.96×32.76=33.443下限：22.2244–1.96×32.76=11.006

2022/11/2258=15.07722.2244232.76

H0成立時，統(tǒng)計量服從自由度為1的卡方分布。據此查表有P<0.001。可以認為治療組患者的IgM顯著高于對照組。

Vi(dg)2=⑤統(tǒng)計檢驗

=加權差值dg=Σwidi/Σwi=22.2244

總方差Vi=1/Wi=32.7600χ2χ22022/11/2259隨機效應模型

⑴分類變量的統(tǒng)計分析D-L法①首先計算每個研究的ORi,ORMH及Q值

ORi=aidi/biciORMH=ΣWiORi/ΣWiQi=ΣWi[ln（ORi）–ln（ORMH）]2

2022/11/2260②計算統(tǒng)計量D值

——研究間方差的估計值

D=max0,

Qi=Wi[ln（ORi）–ln（ORMH）]2Wi=(bici)/niΣQi－(k－1)Σwi

2

－(Σwi2∕Σwi

)2022/11/2261③計算D-L法每個研究的權重

Wi*=1/（Wi-1+D）④計算合并ORDL值

ORDL=exp[（ΣWi*lnORi）/ΣWi*]95%可信區(qū)間為：

lnORDL±1.96/√Var(lnORMH)2022/11/2262四、影響Meta分析結果的常見偏倚發(fā)表偏倚：未能納入所有相關研究，影響因素：效應量的統(tǒng)計學意義樣本含量的大小方案的創(chuàng)新性研究結果的重要性立項與資助單位雜志特色2022/11/2263如何識別發(fā)表偏倚⑴：漏斗圖

觀察效應量與影響因素的相關性：以樣本含量與效應量作圖真實效應與樣本含量的大小無關小樣本的變異大于大樣本資料所有研究結果的分布呈漏斗狀當陰性研究結果的發(fā)表受限時漏斗圖呈偏態(tài)分布2022/11/2264漏斗圖funnelplot

樣本含量效應量均數標準誤2022/11/2265漏斗圖funnelplot

樣本含量效應量均數標準誤2022/11/2266如何識別發(fā)表偏倚⑵：失安全數增加多少個無統(tǒng)計學意義的研究，使得合并效應無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?設：k

個發(fā)表研究數，m為使得合并效應無統(tǒng)計學意義最少未發(fā)表的研究數（Nfs）∑lnORj≡0,j=1～mm=(klnOR/1.96