免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件

免疫應(yīng)答劉萬紅武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系Email：liuwanhong@免疫應(yīng)答劉萬紅1主要內(nèi)容免疫應(yīng)答概述T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答主要內(nèi)容免疫應(yīng)答概述21．免疫應(yīng)答的概念

免疫應(yīng)答（immuneresponse)：指機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原分子，發(fā)生活化、増生、分化或無能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。注意免疫應(yīng)答和免疫反應(yīng)（immunereaction)兩者概念的區(qū)別。后者主要指免疫應(yīng)答過程中所產(chǎn)生的抗體和致敏淋巴細(xì)胞與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合所發(fā)生的反應(yīng)。1．免疫應(yīng)答的概念免疫應(yīng)答（immuneresp3免疫應(yīng)答的類型體內(nèi)免疫應(yīng)答的兩種類型：非特異性免疫應(yīng)答和特異性免疫應(yīng)答。（1）非特異性免疫應(yīng)答（也稱固有免疫應(yīng)答）：機(jī)體遭遇病原體后，首先并迅速起防御作用的天然免疫應(yīng)答，是機(jī)體在長期種系發(fā)育和進(jìn)化過程中逐漸形成的一系列防御功能。參與非特異性免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞：皮膚黏膜、局部分泌物質(zhì)、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和補(bǔ)體等。免疫應(yīng)答的類型體內(nèi)免疫應(yīng)答的兩種類型：非特異性免疫應(yīng)答和特異4（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答：是接受抗原刺激后產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答，是在非特異性免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)上建立，又稱獲得性/適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptiveimmuneresponse）。特異性免疫應(yīng)答參與的主要細(xì)胞：T、B細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞。（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答：是接受抗原刺激后產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答52．適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型

細(xì)胞免疫應(yīng)答（T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答）、體液免疫應(yīng)答（B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答或抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答）及免疫耐受、超敏反應(yīng)等。前兩者為正應(yīng)答，后者為負(fù)應(yīng)答。機(jī)體發(fā)生不同類型的免疫應(yīng)答，主要取決于抗原的種類和劑量，以及機(jī)體的免疫功能狀態(tài)和反應(yīng)性。

2．適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型細(xì)胞免疫應(yīng)答（T細(xì)胞介導(dǎo)的63．免疫應(yīng)答的基本過程

１．抗原的識(shí)別階段（感應(yīng)階段）

２．T、B細(xì)胞活化，增殖，分化階段（反應(yīng)階段）３．效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)物質(zhì)并發(fā)揮作用階段（效應(yīng)階段）3．免疫應(yīng)答的基本過程１．抗原的識(shí)別階段7免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件84．免疫應(yīng)答的結(jié)局及生物學(xué)意義

一般正常情況下機(jī)體能識(shí)別自己與非己，對自己成分產(chǎn)生負(fù)應(yīng)答即免疫耐受，對非己成分產(chǎn)生正應(yīng)答，清除非己抗原并對免疫應(yīng)答發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，通過上述生理性免疫應(yīng)答，從而保護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但在異常情況下，對自己成分產(chǎn)生正應(yīng)答，則造成自身免疫性疾病，對非己成分產(chǎn)生過強(qiáng)應(yīng)答或不應(yīng)答，則造成超敏反應(yīng)，免疫功能低下。4．免疫應(yīng)答的結(jié)局及生物學(xué)意義一般正常情況95．參與免疫應(yīng)答的成份及免疫應(yīng)答發(fā)生的場所成分：1.抗原TD-Ag(引起體液免疫、細(xì)胞免疫）TI-Ag(引起體液免疫）２.細(xì)胞T細(xì)（CD4Th1,Th2;CD8)B細(xì)胞，APC。3.免疫分子MHC、CD-Ag、AM、CK、Ab4.其他酶類場所：主要在外周免疫器官（主要是淋巴結(jié)和脾臟）5．參與免疫應(yīng)答的成份及免疫應(yīng)答發(fā)生的場所成分：1.抗原10

*識(shí)別發(fā)生的部位免疫應(yīng)答發(fā)生在外周淋巴器官或組織病原體進(jìn)入血流或淋巴液→轉(zhuǎn)運(yùn)至外周淋巴器官（脾臟或淋巴結(jié)或MALT）→被APC捕獲、處理→攜帶至外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)（淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)或脾小動(dòng)脈周圍淋巴鞘等）→將抗原提呈給T細(xì)胞→免疫應(yīng)答MALT：Mucosal-associatedlymphoidtissue，黏膜相關(guān)淋巴組織 *識(shí)別發(fā)生的部位MALT：Mucosal-associa11§1.T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答§1.T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答12一.T細(xì)胞對抗原的識(shí)別(識(shí)別/感應(yīng)階段)T細(xì)胞識(shí)別抗原(主要是TD-Ag)的部位是TCR(TCR屬于IgSF，與Ig有著類似可變區(qū)的結(jié)構(gòu))，其中CDR1與CDR2識(shí)別MHC分子與抗原肽復(fù)合物中的MHC分子的多肽區(qū)和抗原肽的兩端，而CDR3則識(shí)別抗原肽中央的T細(xì)胞表位。一.T細(xì)胞對抗原的識(shí)別(識(shí)別/感應(yīng)階段)T細(xì)胞識(shí)別抗原(主13TCR-CD3復(fù)合物TCR-CD3復(fù)合物14TCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)

①不識(shí)別游離抗原肽②雙識(shí)別（識(shí)別Ag肽與MHC分子）③有MHC限制性④黏附分子在識(shí)別抗原中具有重要作用TCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)①不識(shí)別游離抗原肽15T細(xì)胞對抗原的識(shí)別 *MHC限制性識(shí)別T細(xì)胞在識(shí)別APC提呈的抗原時(shí)，不僅識(shí)別抗原肽,還須識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子。

TCRαβ鏈同時(shí)識(shí)別APC表面的抗原肽(T細(xì)胞表位)APC表面的MHC分子(MHC限制性)T細(xì)胞對抗原的識(shí)別 *MHC限制性識(shí)別TCRαβ鏈同時(shí)識(shí)別16TCR的MHC限制性識(shí)別示意圖TCR的MHC限制性識(shí)別示意圖17T細(xì)胞對抗原的識(shí)別雙識(shí)別:TCR-肽，TCR-MHC共受體:CD4-MHCII,CD8-MHCIAPC和T細(xì)胞表面均表達(dá)多種參與兩類細(xì)胞相互作用的黏附分子對，又稱為共刺激分子（co-stimulatorymolecule），它們的結(jié)合有助于維持、加強(qiáng)APC與T細(xì)胞的直接接觸。并為T細(xì)胞激活提供共刺激信號(hào)（co-stimulatorysignal）。T細(xì)胞對抗原的識(shí)別雙識(shí)別:TCR-肽，TCR-MHC18免疫突觸（ImmunologicalSynapse）T細(xì)胞與APC表面粘附分子之間通過受體－配體相互作用得以緊密接觸，形成了一個(gè)瞬時(shí)性結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)以TCR-MHC-抗原肽三元結(jié)構(gòu)為簇狀中心，周圍環(huán)形分布著粘附分子，稱之為免疫突觸。免疫突觸結(jié)構(gòu)的形成有助于T細(xì)胞分辨潛在的抗原，提高了TCR與MHC-抗原肽復(fù)合物之間的親和力，從而啟動(dòng)了T細(xì)胞的抗原識(shí)別和活化，有研究表明，只有形成免疫突觸的T細(xì)胞才能發(fā)生增殖。免疫突觸（ImmunologicalSynapse）19二．T細(xì)胞識(shí)別抗原后的活化（反應(yīng)階段）

1．T細(xì)胞的活化劑：

①特異性抗原②T細(xì)胞多克隆激活劑：Mitogen(PHAConAPWM)、抗T細(xì)胞表面分子的單克隆抗體。③SAg。

二．T細(xì)胞識(shí)別抗原后的活化（反應(yīng)階段）1．T細(xì)胞的活化劑：202．T細(xì)胞活化的信號(hào)要求

T細(xì)胞要進(jìn)行活化、增殖進(jìn)而分化為效應(yīng)細(xì)胞，需要有兩個(gè)信號(hào)的刺激，即雙信號(hào)作用。第一信號(hào)來自雙識(shí)別，第二信號(hào)為協(xié)同刺激分子(co-stimulatorymolecules,CM)與相應(yīng)的協(xié)同刺激分子受體(co-stimulatorymoleculesreceptor,CMR)結(jié)合后所提供的協(xié)同刺激信號(hào)(co-stimulatorysignal)。2．T細(xì)胞活化的信號(hào)要求T細(xì)胞要進(jìn)行活化、增殖進(jìn)而分化為效21免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件22T細(xì)胞與APC的相互作用T細(xì)胞與APC的相互作用23細(xì)胞外信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)可轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)的生化事件，即引起基因的轉(zhuǎn)錄激活和表達(dá)。由CD28/B7發(fā)出的第二信號(hào)能增強(qiáng)CK(IL-2)基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性，促進(jìn)細(xì)胞存活蛋白Bcl-XL的表達(dá)，從而保護(hù)T細(xì)胞免于凋亡；誘生T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4分子，促進(jìn)CD3分子的ITAM去磷酸化。細(xì)胞外信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)可轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)的生化事件，即引起基因的轉(zhuǎn)錄激243．T細(xì)胞活化后的表現(xiàn)

①分泌CKTh1→IL-2、IFN-γ、TNF-β→增強(qiáng)并參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)Th2。Th2→IL-4、５、６、10→增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)Th1。②表達(dá)CKR如IL-2R等③克隆擴(kuò)增④分化成效應(yīng)細(xì)胞CD4、CD8→效應(yīng)性CD4、CD8⑤合成效應(yīng)分子3．T細(xì)胞活化后的表現(xiàn)①分泌CKTh1→IL-2、IF25細(xì)胞的增殖和分化TTeTeTeTm細(xì)胞的增殖和分化TTeTeTeTm26Th細(xì)胞增殖分化成Th1和Th2細(xì)胞Th細(xì)胞增殖分化成Th1和Th2細(xì)胞27活化T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，限制T細(xì)胞過度激活活化T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，限制T細(xì)胞過度激活28T細(xì)胞的活化、增殖和分化

TCR識(shí)別抗原肽→啟動(dòng)胞內(nèi)活化信號(hào)傳遞→促使多種CK(IL-2)及CKR(IL-2R)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)→推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入分裂周期→克隆擴(kuò)增并分化為效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞(Th1,Th2,CTL和Tm)T細(xì)胞的活化、增殖和分化29三．T細(xì)胞活化的胞內(nèi)分子機(jī)制

（信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程）TCR胞內(nèi)段很短，不能啟動(dòng)胞內(nèi)生化事件的發(fā)生。需要T細(xì)胞膜上其他分子幫助其傳送信號(hào)。三．T細(xì)胞活化的胞內(nèi)分子機(jī)制

（信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程）TCR胞內(nèi)段30信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程APC-Ag→TCR→TCR交聯(lián)（TCR位置及構(gòu)象發(fā)生改變）→離子通道開放、胞內(nèi)信號(hào)蛋白酶（主要是PTK(proteintyrosinekinase)蛋白酪氨酸激酶，包括P56LCK、P59fyn及ZAP-70等）活化→CD3胞內(nèi)段ITAM酪氨酸殘基磷酸化→ZAP-70與CD3的ITAM結(jié)合→ZAP-70磷酸化

（1）CD3分子和ξ鏈ITAM的磷酸化：第一信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程APC-Ag→TCR→TCR交聯(lián)（TCR位置及構(gòu)31ZAP-70磷酸化（P56LCK）→①接頭蛋白(LAT,SLP-76)活化→磷脂酶C-γ(PLC-γ)活化→裂解磷酯酰肌醇二磷酸（PIP2），使其成為IP3(三磷酸肌醇)和DAG（甘油二酯）。這是兩個(gè)重要的信息分子。

（2）ZAP-70活化：ZAP-70:

ξChain-associatedprotein70ZAP-70磷酸化（P56LCK）→①接頭蛋白(LAT,SL32IP3→開放胞膜Ca2+通道→Ca2+內(nèi)流→Ca2+↑→胞漿內(nèi)鈣調(diào)磷酸酶活化→轉(zhuǎn)錄因子（NFAT）去磷酸根→由胞漿轉(zhuǎn)位至核內(nèi)

DAG→活化蛋白激酶C(PKC)→活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB（使NF-κB與I-κB復(fù)合物解離）→轉(zhuǎn)位至核內(nèi)

（3）IP3和DAG途徑的建立：IP3→開放胞膜Ca2+通道→Ca2+內(nèi)流→Ca2+↑→胞漿33ZAP-70磷酸化→活化G蛋白（GEF,guaninenucleotideexchanggefactor,鳥嘌呤核苷酸交換因子）→激活Ras→活化絲裂原激活的蛋白激酶（MAP激酶）級(jí)聯(lián)反應(yīng)→活化fos、Jun→轉(zhuǎn)錄因子（AP-1）活化。（4）Ras途徑：ZAP-70磷酸化→活化G蛋白（GEF,guaninen34第二信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)CD28轉(zhuǎn)入第二信號(hào)→激活Rac→活化絲裂原激活的蛋白激酶（MAP激酶）級(jí)聯(lián)反應(yīng)→活化Jnk激酶→磷酸化激活→Jun與Fos結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄因子（AP-1）活化。第二信號(hào)主要作用：延長IL-2mRNA的壽命，第二信號(hào)的傳入對于T細(xì)胞活化和增殖是必需的。第二信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)CD28轉(zhuǎn)入第二信號(hào)→激活Rac→活化絲裂原35免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件36免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件37轉(zhuǎn)錄因子的作用：結(jié)合到效應(yīng)分子的基因調(diào)控區(qū)（增強(qiáng)子和啟動(dòng)子）促使細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄分泌CK和效應(yīng)蛋白。CK和效應(yīng)蛋白可分泌到細(xì)胞外，可表達(dá)在細(xì)胞膜表面。細(xì)胞外，如：IL-2、IFN-γ、TNF-β等多種淋巴因子。膜表面，如：CD-40L和FasL。

轉(zhuǎn)錄因子的作用：結(jié)合到效應(yīng)分子的基因調(diào)控區(qū)（增強(qiáng)子和啟動(dòng)子）38四．細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)形式

(效應(yīng)階段)

細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)形式有兩種：一是CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，二是CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。

四．細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)形式

(效應(yīng)階段)細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)391.CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與細(xì)胞免疫效應(yīng)的CD4+T細(xì)胞主要是CD4+的Th1細(xì)胞。作用過程：APC-Ag→CD4+Th1細(xì)胞→通過雙信號(hào)活化

活化后的APC→IL-1、IL-12↓旁分泌并表達(dá)IL-2R、IL-12R→增殖→分化成效應(yīng)

↑自分泌↓Th1→IL-2Tm（致敏）的CD4+Th1細(xì)胞→釋放多種細(xì)胞

↑相同Ag因子→使局部組織產(chǎn)生以淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤為主的慢性炎癥反應(yīng)或遲發(fā)型超敏反應(yīng)。

1.CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與細(xì)胞免疫40免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件41活化Th1細(xì)胞的效應(yīng)（1）活化CD4+Th1釋放多種淋巴因子，此乃導(dǎo)致DTH性炎癥反應(yīng)的主要分子基礎(chǔ)。*IL-2：T細(xì)胞增殖，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子*IFN-γ：促進(jìn)表達(dá)MHC-II，活化Mφ；*TNF、LT：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)AM，產(chǎn)生IL-8等； *MCF：Mφ趨化因子(chemoxaxis) *MAF：Mφ活化因子(activating) *MIF：Mφ移動(dòng)抑制因子(migrationinhibitor)（2）活化Th1表達(dá)CD40L→活化Mφ；FasL→胞毒效應(yīng)；抑制T細(xì)胞過度激活活化Th1細(xì)胞的效應(yīng)422.CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，參與細(xì)胞免疫效應(yīng)的CD8+T細(xì)胞主要是CD8+的Tc細(xì)胞，又稱為CTL。作用過程如下：靶細(xì)胞－Ag→CD8+Tc細(xì)胞→通過雙信號(hào)活Th1→IL-2活化的APC→IL-1、IL-12化并表達(dá)IL-2R、IL-12R→增殖→分化成效相同Ag↘Tm應(yīng)（致敏）的CD8+Tc細(xì)胞→謀殺靶細(xì)胞（通過穿孔素、顆粒酶）或誘導(dǎo)靶細(xì)胞自殺（通過Fas+FasL→凋亡）。

2.CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，參與細(xì)43CTL的產(chǎn)生

(1)CTLp的MHC限制性識(shí)別 *TCR識(shí)別靶細(xì)胞表面抗原肽/MHC-I復(fù)合物; (2)CTLp激活的雙信號(hào) *TCR識(shí)別特異性抗原產(chǎn)生活化信號(hào)1; *CTLp表面協(xié)同刺激分子(CD2、LFA-1、CD8等)與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體(LFA-3、ICAM-1、MHC-I等)結(jié)合，提供活化信號(hào)2。 (3)細(xì)胞因子APC→Th1細(xì)胞激活→多種細(xì)胞因子（IL-2，IL-6等）CTLp:CytotoxicTLymphocytePrecursorCTL的產(chǎn)生CTLp:CytotoxicTLympho44A：缺乏活化信號(hào)1，CTL自未感染的靶細(xì)胞上解離B：CTL可識(shí)別感染的靶細(xì)胞，在活化信號(hào)1、2的作用下，CTL被激活并增殖，殺傷靶細(xì)胞后解離ABCTL激活的雙信號(hào)A：缺乏活化信號(hào)1，CTL自未感染的靶細(xì)胞上解離B：CTL可45

CTL的殺傷機(jī)制（1）活化CTL脫顆粒釋放穿孔素(perforin)→靶細(xì)胞壞死釋放顆粒酶→靶細(xì)胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途徑引起靶細(xì)胞凋亡（3）其它效應(yīng)機(jī)制（IFN-γ招募并活化Mφ，TNFα/β）CTL的殺傷機(jī)制46CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡47CTL釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道

（G=T細(xì)胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核）CTL釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道

（G=T細(xì)胞顆粒，Go48CTL表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡活化的CTL表達(dá)FasLFas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡FasL病毒感染的靶細(xì)胞CTL表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡活化的CTL表達(dá)FasLFa49其它效應(yīng)機(jī)制TNFα/β：協(xié)同IFN-γ的作用；直接胞毒作用；介導(dǎo)炎癥IFN-γ：誘導(dǎo)MHC-I，II類分子和TAP1/2的表達(dá)；抑制病毒復(fù)制；激活巨噬細(xì)胞其它效應(yīng)機(jī)制TNFα/β：IFN-γ：50免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件51五．細(xì)胞免疫的效應(yīng)作用

1.抗胞內(nèi)菌、抗病毒、抗真菌、抗寄生蟲感染。2．抗腫瘤。3．參與移植排斥反應(yīng)。4．參與Ⅳ型超敏反應(yīng)。

五．細(xì)胞免疫的效應(yīng)作用1.抗胞內(nèi)菌、抗病毒、抗真菌、抗寄52NKT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答部位：骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)表型：αβTCR；NK表型識(shí)別抗原：非經(jīng)典MHC-Ⅰ類分子CD1d遞呈的脂類抗原功能：（1）免疫調(diào)節(jié)作用，分泌IL-4和IFN-γ；（2）細(xì)胞毒作用，通過分泌顆粒酶殺傷靶細(xì)胞；（3）抗感染免疫和抗腫瘤免疫及自身免疫病調(diào)節(jié)中起作用。NKT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答部位：骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)53γδT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答部位：粘膜和上皮；外周血T細(xì)胞的5-10%表型：粘膜內(nèi)γδT細(xì)胞CD4-CD8+外周血γδT細(xì)胞CD4-CD8-識(shí)別抗原：多樣性差；不受MHC限制；識(shí)別某些細(xì)菌和病毒抗原，粘膜局部發(fā)揮作用。γδT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答部位：粘膜和上皮；外周血T細(xì)胞的5-54§2.B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

（體液免疫應(yīng)答）

BCR對抗原特異識(shí)別；B細(xì)胞活化、增殖、分化成漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞；抗原特異性抗體分子發(fā)揮效應(yīng)。B細(xì)胞對TD-Ag/TI-Ag的應(yīng)答有顯著不同B細(xì)胞活化的三個(gè)階段：§2.B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

（體液免疫應(yīng)答）BCR對抗原551．B細(xì)胞對TD-Ag的識(shí)別B細(xì)胞識(shí)別抗原的部位是BCR。

一．B細(xì)胞對TD-Ag的免疫應(yīng)答（thymusdependentantigen,TD-Ag）1．B細(xì)胞對TD-Ag的識(shí)別一．B細(xì)胞對TD-Ag的免疫56BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)：①能識(shí)別游離Ag，既能識(shí)別蛋白質(zhì)抗原又能識(shí)別肽、核酸、多糖、脂類和小分子化學(xué)物質(zhì)的抗原。②BCR既可識(shí)別完整蛋白質(zhì)抗原的天然空間構(gòu)象，也可識(shí)別蛋白質(zhì)降解而暴露出來的決定基的空間構(gòu)象。故無需APC對抗原進(jìn)行加工處理。③無MHC限制性。

BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)：572．B細(xì)胞識(shí)別抗原后的活化⑴．B細(xì)胞活化的信號(hào)要求B細(xì)胞進(jìn)行活化、增殖、分化為漿細(xì)胞也需要兩個(gè)信號(hào)的作用。抗原與SmIg的可變區(qū)特異性結(jié)合產(chǎn)生第一活化信號(hào)。第一活化信號(hào)的傳遞靠BCR相鄰的Igα、Igβ傳遞，從而激活PTK。CD19、CD21、CD81對第一活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有輔助作用。

2．B細(xì)胞識(shí)別抗原后的活化⑴．B細(xì)胞活化的信號(hào)要求58CD19/CD21/CD81/Leu13(CD225)復(fù)合物BCR（mIg）結(jié)合抗原Igα(CD79α)轉(zhuǎn)導(dǎo)Igβ(CD79β)信號(hào)BCR復(fù)合物：膜輔助受體：CD19、CD21(C3d-R)、CD81、CD225(Leu-13)CD19/CD21/CD81/Leu13(CD225)復(fù)合物59同時(shí)，B細(xì)胞將加工處理的TD-Ag以Ag肽—-MHCⅡ類分子復(fù)合物形式呈遞給Th細(xì)胞，與Th細(xì)胞相互刺激，使Th細(xì)胞活化增殖。而B細(xì)胞表面表達(dá)的CD40分子與活化的Th細(xì)胞表面的CD40L結(jié)合，產(chǎn)生第二活化信號(hào)。B細(xì)胞受到兩個(gè)信號(hào)的刺激后，即可發(fā)生胞內(nèi)的生化事件，從而活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生效應(yīng)分子-抗體。

B細(xì)胞活化的細(xì)胞因子 活化Th細(xì)胞分泌

(IL-4、IL-5、IL-6等)→輔助B細(xì)胞的活化、增殖和分化。同時(shí)，B細(xì)胞將加工處理的TD-Ag以Ag肽—-MHCⅡ類分子60免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件61

BCR-Ag-BCR受體交聯(lián)↓BCR復(fù)合物進(jìn)入脂筏

并聚集(細(xì)胞膜的微結(jié)構(gòu)域，其中濃聚酪氨酸激酶Lyn)↓募集Syk等多種B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白↓信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抗原內(nèi)化

免疫突觸的形成：B細(xì)胞激活過程中，Th2細(xì)胞TCR與B細(xì)胞提呈的抗原特異性結(jié)合，使Th2細(xì)胞骨架系統(tǒng)和分泌裝置均與B細(xì)胞接觸的部位發(fā)生極化，黏附分子也環(huán)繞抗原特異性結(jié)合部位而互相作用，從而在Th2細(xì)胞和B細(xì)胞間形成緊密連接的“極化”現(xiàn)象，即形成免疫突觸，是Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子被局限在二者接觸的小空間，以維持局部高濃度，作用于抗原特異性B細(xì)胞，有助于保證Th2細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用的特異性。BCR-Ag-BCR受體交聯(lián)62⑵．Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用

B細(xì)胞對TD-Ag的應(yīng)答需CD4+Th細(xì)胞的幫助，具體表現(xiàn)在：①半Ag-載體和T-B細(xì)胞協(xié)同作用；②活化的Th細(xì)胞表達(dá)CD40L與B細(xì)胞膜上CD40結(jié)合提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)；③活化Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，輔助B細(xì)胞的活化、增殖、分化和抗體的產(chǎn)生。

⑵．Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用B細(xì)胞對TD-Ag的應(yīng)答63活化T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子:(增強(qiáng)信號(hào))Th2→IL-4、5、6、(10、13)→B細(xì)胞Th1→IL-2、IFN-γ→CTL、B細(xì)胞活化Th向B細(xì)胞提供第二活化信號(hào)：★

主要：CD40L(CD154)—CD40其次：LFA-2(CD2)—LFA-3(CD58)LFA-1—ICAM-1(CD54)

籍細(xì)胞接觸傳遞活化信號(hào)活化T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子:(增強(qiáng)信號(hào))活化Th向B細(xì)胞提供第二64④在淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)T細(xì)胞對B細(xì)胞的激活及生發(fā)中心的形成有輔助作用。④在淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)T細(xì)胞對B細(xì)胞的激活及生發(fā)中心的形成有65在生發(fā)中心，B細(xì)胞繼續(xù)分化發(fā)育，發(fā)生Ig可變區(qū)基因的體細(xì)胞高頻突變，Ag受體親和力的成熟，Ig類別轉(zhuǎn)換，記憶B細(xì)胞形成及Ag受體編輯等。

在生發(fā)中心，B細(xì)胞繼續(xù)分化發(fā)育，發(fā)生Ig可變區(qū)基因的體細(xì)胞高66生發(fā)中心內(nèi)，分裂中的中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因發(fā)生高頻突變，主要發(fā)生在CDR3。這些B細(xì)胞在Th細(xì)胞輔助下增殖分化，產(chǎn)生高親和力抗體，此為抗體親和力成熟。

體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟成熟BAgVgene突變特異性改變、增加多樣性親和力成熟、選擇（競爭）優(yōu)勢生發(fā)中心內(nèi)，分裂中的中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因發(fā)生67

類別轉(zhuǎn)換

成熟的B細(xì)胞受抗原刺激后，其分泌的抗體類別可由IgM轉(zhuǎn)為IgG、IgA或IgE，這種現(xiàn)象稱為類別轉(zhuǎn)換或轉(zhuǎn)類。轉(zhuǎn)類并不改變抗體原有的特異性。轉(zhuǎn)類由Ig基因中的轉(zhuǎn)換區(qū)（S區(qū)）介導(dǎo)。

類別轉(zhuǎn)換68

Ig同種型轉(zhuǎn)換

漿細(xì)胞最初產(chǎn)生IgM抗體，在不同的細(xì)胞因子的作用下，可轉(zhuǎn)而產(chǎn)生其他類別的抗體，這一過程稱為Ig同種型轉(zhuǎn)換。（類別轉(zhuǎn)換）IgMIL-4IgEIgAIgGTGF-IFN-Ig同種型轉(zhuǎn)換漿細(xì)胞最初產(chǎn)生IgM抗體，在不69

記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生

生發(fā)中心內(nèi)存活的B細(xì)胞一部分分化成為記憶B細(xì)胞（CD44+），在再次免疫中發(fā)揮作用。BmCD44再次應(yīng)答活化、增殖、分化長壽，低劑量抗原可激活，再次受同一種抗原剌激，則會(huì)高速高效產(chǎn)生高滴度高親和力Ig。記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生生發(fā)中心內(nèi)存活的B細(xì)胞一部分70⑶.B細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程Ag+BCR→BCR交聯(lián)→激活Blk、Fyn或Lyn激酶→Igα、Igβ胞漿區(qū)磷酸化→Syk與磷酸化的Igβ結(jié)合并活化→激活PLC-γ和GEFs(鳥苷酸交換因子)→后續(xù)過程與T細(xì)胞相同。

⑶.B細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程Ag+BCR→BCR交聯(lián)→713．B細(xì)胞的激活、增殖和分化過程：

3．B細(xì)胞的激活、增殖和分化過程：72二.B細(xì)胞對TI-Ag的免疫應(yīng)答

TI-Ag由多個(gè)重復(fù)B表位組成，又分為TI-1Ag和TI-2Ag，它們之間的區(qū)別是:TI-1Ag含有B細(xì)胞絲裂原和重復(fù)B表位（如脂多糖），可使成熟及不成熟的B細(xì)胞應(yīng)答；TI-2Ag僅由多個(gè)重復(fù)B表位組成（如莢膜多糖），僅使成熟的B細(xì)胞應(yīng)答。

（thymusindependentantigen,TI-Ag）二.B細(xì)胞對TI-Ag的免疫應(yīng)答TI-Ag由多個(gè)重復(fù)B表73TI-1Ag應(yīng)答的特點(diǎn)：①高濃度使多克隆B細(xì)胞增殖分化；低濃度只能使特異性BCR的B細(xì)胞增殖分化。②雙信號(hào)激活，TI-1Ag+BCR→第一信號(hào)；絲裂原與B細(xì)胞絲裂原受體結(jié)合→第二信號(hào)。③使成熟、不成熟B細(xì)胞應(yīng)答。

TI-1Ag應(yīng)答的特點(diǎn)：74免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件75TI-2Ag應(yīng)答的特點(diǎn)：①只使成熟B細(xì)胞應(yīng)答，主要是B-1細(xì)胞。②單信號(hào)激活B細(xì)胞，但交聯(lián)過度或過低則無應(yīng)答。

TI-2Ag應(yīng)答的特點(diǎn)：76TI-Ag應(yīng)答的特點(diǎn)TI-Ag主要產(chǎn)生IgM抗體；不形成記憶細(xì)胞；無再次應(yīng)答反應(yīng)；只引起體液免疫，不產(chǎn)生細(xì)胞免疫；無Th細(xì)胞輔助。

TI-Ag應(yīng)答的特點(diǎn)TI-Ag主要產(chǎn)生IgM抗體；77三．體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律

1．初次應(yīng)答特點(diǎn)：潛伏期長（1—2周），抗體效價(jià)低，維持時(shí)間短，主要為低親和力的IgM.2．再次應(yīng)答特點(diǎn)：潛伏期短（1—2天），抗體效價(jià)高，維持時(shí)間長，主要為高親和力的IgG。醫(yī)學(xué)意義：制定最佳免疫方案，早期診斷，病程評估。三．體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律1．初次應(yīng)答特點(diǎn)：潛伏期長（78免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件79四.體液免疫的效應(yīng)作用

1．抗胞外菌，中和病毒，中和毒素。2．通過調(diào)理作用，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。3．通過ADCC效應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞及病毒感染的靶細(xì)胞。4．通過活化補(bǔ)體，引起溶菌、殺菌細(xì)胞毒效應(yīng)。5．在某些情況下，抗體還參與引起免疫病理損傷。四.體液免疫的效應(yīng)作用1．抗胞外菌，中和病毒，中和毒素80五.粘膜免疫應(yīng)答

粘膜免疫應(yīng)答是一類特殊的免疫應(yīng)答，起主要作用的是分泌性IgA。五.粘膜免疫應(yīng)答粘膜免疫應(yīng)答是一類特殊的免疫應(yīng)答，起主要81小結(jié)掌握T細(xì)胞識(shí)別抗原的特點(diǎn)。簡述T細(xì)胞活化的雙信號(hào)理論。簡述Th1細(xì)胞的主要生物學(xué)效應(yīng)。試述CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制。掌握B細(xì)胞對TD抗原的識(shí)別。掌握Th在B細(xì)胞應(yīng)答中的作用。熟悉B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟過程。掌握B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答的特點(diǎn)。掌握抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律。小結(jié)掌握T細(xì)胞識(shí)別抗原的特點(diǎn)。82謝謝！謝謝！83免疫應(yīng)答劉萬紅武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系Email：liuwanhong@免疫應(yīng)答劉萬紅84主要內(nèi)容免疫應(yīng)答概述T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答主要內(nèi)容免疫應(yīng)答概述851．免疫應(yīng)答的概念

免疫應(yīng)答（immuneresponse)：指機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原分子，發(fā)生活化、増生、分化或無能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。注意免疫應(yīng)答和免疫反應(yīng)（immunereaction)兩者概念的區(qū)別。后者主要指免疫應(yīng)答過程中所產(chǎn)生的抗體和致敏淋巴細(xì)胞與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合所發(fā)生的反應(yīng)。1．免疫應(yīng)答的概念免疫應(yīng)答（immuneresp86免疫應(yīng)答的類型體內(nèi)免疫應(yīng)答的兩種類型：非特異性免疫應(yīng)答和特異性免疫應(yīng)答。（1）非特異性免疫應(yīng)答（也稱固有免疫應(yīng)答）：機(jī)體遭遇病原體后，首先并迅速起防御作用的天然免疫應(yīng)答，是機(jī)體在長期種系發(fā)育和進(jìn)化過程中逐漸形成的一系列防御功能。參與非特異性免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞：皮膚黏膜、局部分泌物質(zhì)、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和補(bǔ)體等。免疫應(yīng)答的類型體內(nèi)免疫應(yīng)答的兩種類型：非特異性免疫應(yīng)答和特異87（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答：是接受抗原刺激后產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答，是在非特異性免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)上建立，又稱獲得性/適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptiveimmuneresponse）。特異性免疫應(yīng)答參與的主要細(xì)胞：T、B細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞。（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答：是接受抗原刺激后產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答882．適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型

細(xì)胞免疫應(yīng)答（T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答）、體液免疫應(yīng)答（B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答或抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答）及免疫耐受、超敏反應(yīng)等。前兩者為正應(yīng)答，后者為負(fù)應(yīng)答。機(jī)體發(fā)生不同類型的免疫應(yīng)答，主要取決于抗原的種類和劑量，以及機(jī)體的免疫功能狀態(tài)和反應(yīng)性。

2．適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型細(xì)胞免疫應(yīng)答（T細(xì)胞介導(dǎo)的893．免疫應(yīng)答的基本過程

１．抗原的識(shí)別階段（感應(yīng)階段）

２．T、B細(xì)胞活化，增殖，分化階段（反應(yīng)階段）３．效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)物質(zhì)并發(fā)揮作用階段（效應(yīng)階段）3．免疫應(yīng)答的基本過程１．抗原的識(shí)別階段90免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件914．免疫應(yīng)答的結(jié)局及生物學(xué)意義

一般正常情況下機(jī)體能識(shí)別自己與非己，對自己成分產(chǎn)生負(fù)應(yīng)答即免疫耐受，對非己成分產(chǎn)生正應(yīng)答，清除非己抗原并對免疫應(yīng)答發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，通過上述生理性免疫應(yīng)答，從而保護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但在異常情況下，對自己成分產(chǎn)生正應(yīng)答，則造成自身免疫性疾病，對非己成分產(chǎn)生過強(qiáng)應(yīng)答或不應(yīng)答，則造成超敏反應(yīng)，免疫功能低下。4．免疫應(yīng)答的結(jié)局及生物學(xué)意義一般正常情況925．參與免疫應(yīng)答的成份及免疫應(yīng)答發(fā)生的場所成分：1.抗原TD-Ag(引起體液免疫、細(xì)胞免疫）TI-Ag(引起體液免疫）２.細(xì)胞T細(xì)（CD4Th1,Th2;CD8)B細(xì)胞，APC。3.免疫分子MHC、CD-Ag、AM、CK、Ab4.其他酶類場所：主要在外周免疫器官（主要是淋巴結(jié)和脾臟）5．參與免疫應(yīng)答的成份及免疫應(yīng)答發(fā)生的場所成分：1.抗原93

*識(shí)別發(fā)生的部位免疫應(yīng)答發(fā)生在外周淋巴器官或組織病原體進(jìn)入血流或淋巴液→轉(zhuǎn)運(yùn)至外周淋巴器官（脾臟或淋巴結(jié)或MALT）→被APC捕獲、處理→攜帶至外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)（淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)或脾小動(dòng)脈周圍淋巴鞘等）→將抗原提呈給T細(xì)胞→免疫應(yīng)答MALT：Mucosal-associatedlymphoidtissue，黏膜相關(guān)淋巴組織 *識(shí)別發(fā)生的部位MALT：Mucosal-associa94§1.T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答§1.T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答95一.T細(xì)胞對抗原的識(shí)別(識(shí)別/感應(yīng)階段)T細(xì)胞識(shí)別抗原(主要是TD-Ag)的部位是TCR(TCR屬于IgSF，與Ig有著類似可變區(qū)的結(jié)構(gòu))，其中CDR1與CDR2識(shí)別MHC分子與抗原肽復(fù)合物中的MHC分子的多肽區(qū)和抗原肽的兩端，而CDR3則識(shí)別抗原肽中央的T細(xì)胞表位。一.T細(xì)胞對抗原的識(shí)別(識(shí)別/感應(yīng)階段)T細(xì)胞識(shí)別抗原(主96TCR-CD3復(fù)合物TCR-CD3復(fù)合物97TCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)

①不識(shí)別游離抗原肽②雙識(shí)別（識(shí)別Ag肽與MHC分子）③有MHC限制性④黏附分子在識(shí)別抗原中具有重要作用TCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)①不識(shí)別游離抗原肽98T細(xì)胞對抗原的識(shí)別 *MHC限制性識(shí)別T細(xì)胞在識(shí)別APC提呈的抗原時(shí)，不僅識(shí)別抗原肽,還須識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子。

TCRαβ鏈同時(shí)識(shí)別APC表面的抗原肽(T細(xì)胞表位)APC表面的MHC分子(MHC限制性)T細(xì)胞對抗原的識(shí)別 *MHC限制性識(shí)別TCRαβ鏈同時(shí)識(shí)別99TCR的MHC限制性識(shí)別示意圖TCR的MHC限制性識(shí)別示意圖100T細(xì)胞對抗原的識(shí)別雙識(shí)別:TCR-肽，TCR-MHC共受體:CD4-MHCII,CD8-MHCIAPC和T細(xì)胞表面均表達(dá)多種參與兩類細(xì)胞相互作用的黏附分子對，又稱為共刺激分子（co-stimulatorymolecule），它們的結(jié)合有助于維持、加強(qiáng)APC與T細(xì)胞的直接接觸。并為T細(xì)胞激活提供共刺激信號(hào)（co-stimulatorysignal）。T細(xì)胞對抗原的識(shí)別雙識(shí)別:TCR-肽，TCR-MHC101免疫突觸（ImmunologicalSynapse）T細(xì)胞與APC表面粘附分子之間通過受體－配體相互作用得以緊密接觸，形成了一個(gè)瞬時(shí)性結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)以TCR-MHC-抗原肽三元結(jié)構(gòu)為簇狀中心，周圍環(huán)形分布著粘附分子，稱之為免疫突觸。免疫突觸結(jié)構(gòu)的形成有助于T細(xì)胞分辨潛在的抗原，提高了TCR與MHC-抗原肽復(fù)合物之間的親和力，從而啟動(dòng)了T細(xì)胞的抗原識(shí)別和活化，有研究表明，只有形成免疫突觸的T細(xì)胞才能發(fā)生增殖。免疫突觸（ImmunologicalSynapse）102二．T細(xì)胞識(shí)別抗原后的活化（反應(yīng)階段）

1．T細(xì)胞的活化劑：

①特異性抗原②T細(xì)胞多克隆激活劑：Mitogen(PHAConAPWM)、抗T細(xì)胞表面分子的單克隆抗體。③SAg。

二．T細(xì)胞識(shí)別抗原后的活化（反應(yīng)階段）1．T細(xì)胞的活化劑：1032．T細(xì)胞活化的信號(hào)要求

T細(xì)胞要進(jìn)行活化、增殖進(jìn)而分化為效應(yīng)細(xì)胞，需要有兩個(gè)信號(hào)的刺激，即雙信號(hào)作用。第一信號(hào)來自雙識(shí)別，第二信號(hào)為協(xié)同刺激分子(co-stimulatorymolecules,CM)與相應(yīng)的協(xié)同刺激分子受體(co-stimulatorymoleculesreceptor,CMR)結(jié)合后所提供的協(xié)同刺激信號(hào)(co-stimulatorysignal)。2．T細(xì)胞活化的信號(hào)要求T細(xì)胞要進(jìn)行活化、增殖進(jìn)而分化為效104免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件105T細(xì)胞與APC的相互作用T細(xì)胞與APC的相互作用106細(xì)胞外信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)可轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)的生化事件，即引起基因的轉(zhuǎn)錄激活和表達(dá)。由CD28/B7發(fā)出的第二信號(hào)能增強(qiáng)CK(IL-2)基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性，促進(jìn)細(xì)胞存活蛋白Bcl-XL的表達(dá)，從而保護(hù)T細(xì)胞免于凋亡；誘生T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4分子，促進(jìn)CD3分子的ITAM去磷酸化。細(xì)胞外信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)可轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)的生化事件，即引起基因的轉(zhuǎn)錄激1073．T細(xì)胞活化后的表現(xiàn)

①分泌CKTh1→IL-2、IFN-γ、TNF-β→增強(qiáng)并參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)Th2。Th2→IL-4、５、６、10→增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)Th1。②表達(dá)CKR如IL-2R等③克隆擴(kuò)增④分化成效應(yīng)細(xì)胞CD4、CD8→效應(yīng)性CD4、CD8⑤合成效應(yīng)分子3．T細(xì)胞活化后的表現(xiàn)①分泌CKTh1→IL-2、IF108細(xì)胞的增殖和分化TTeTeTeTm細(xì)胞的增殖和分化TTeTeTeTm109Th細(xì)胞增殖分化成Th1和Th2細(xì)胞Th細(xì)胞增殖分化成Th1和Th2細(xì)胞110活化T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，限制T細(xì)胞過度激活活化T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，限制T細(xì)胞過度激活111T細(xì)胞的活化、增殖和分化

TCR識(shí)別抗原肽→啟動(dòng)胞內(nèi)活化信號(hào)傳遞→促使多種CK(IL-2)及CKR(IL-2R)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)→推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入分裂周期→克隆擴(kuò)增并分化為效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞(Th1,Th2,CTL和Tm)T細(xì)胞的活化、增殖和分化112三．T細(xì)胞活化的胞內(nèi)分子機(jī)制

（信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程）TCR胞內(nèi)段很短，不能啟動(dòng)胞內(nèi)生化事件的發(fā)生。需要T細(xì)胞膜上其他分子幫助其傳送信號(hào)。三．T細(xì)胞活化的胞內(nèi)分子機(jī)制

（信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程）TCR胞內(nèi)段113信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程APC-Ag→TCR→TCR交聯(lián)（TCR位置及構(gòu)象發(fā)生改變）→離子通道開放、胞內(nèi)信號(hào)蛋白酶（主要是PTK(proteintyrosinekinase)蛋白酪氨酸激酶，包括P56LCK、P59fyn及ZAP-70等）活化→CD3胞內(nèi)段ITAM酪氨酸殘基磷酸化→ZAP-70與CD3的ITAM結(jié)合→ZAP-70磷酸化

（1）CD3分子和ξ鏈ITAM的磷酸化：第一信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程APC-Ag→TCR→TCR交聯(lián)（TCR位置及構(gòu)114ZAP-70磷酸化（P56LCK）→①接頭蛋白(LAT,SLP-76)活化→磷脂酶C-γ(PLC-γ)活化→裂解磷酯酰肌醇二磷酸（PIP2），使其成為IP3(三磷酸肌醇)和DAG（甘油二酯）。這是兩個(gè)重要的信息分子。

（2）ZAP-70活化：ZAP-70:

ξChain-associatedprotein70ZAP-70磷酸化（P56LCK）→①接頭蛋白(LAT,SL115IP3→開放胞膜Ca2+通道→Ca2+內(nèi)流→Ca2+↑→胞漿內(nèi)鈣調(diào)磷酸酶活化→轉(zhuǎn)錄因子（NFAT）去磷酸根→由胞漿轉(zhuǎn)位至核內(nèi)

DAG→活化蛋白激酶C(PKC)→活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB（使NF-κB與I-κB復(fù)合物解離）→轉(zhuǎn)位至核內(nèi)

（3）IP3和DAG途徑的建立：IP3→開放胞膜Ca2+通道→Ca2+內(nèi)流→Ca2+↑→胞漿116ZAP-70磷酸化→活化G蛋白（GEF,guaninenucleotideexchanggefactor,鳥嘌呤核苷酸交換因子）→激活Ras→活化絲裂原激活的蛋白激酶（MAP激酶）級(jí)聯(lián)反應(yīng)→活化fos、Jun→轉(zhuǎn)錄因子（AP-1）活化。（4）Ras途徑：ZAP-70磷酸化→活化G蛋白（GEF,guaninen117第二信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)CD28轉(zhuǎn)入第二信號(hào)→激活Rac→活化絲裂原激活的蛋白激酶（MAP激酶）級(jí)聯(lián)反應(yīng)→活化Jnk激酶→磷酸化激活→Jun與Fos結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄因子（AP-1）活化。第二信號(hào)主要作用：延長IL-2mRNA的壽命，第二信號(hào)的傳入對于T細(xì)胞活化和增殖是必需的。第二信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)CD28轉(zhuǎn)入第二信號(hào)→激活Rac→活化絲裂原118免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件119免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件120轉(zhuǎn)錄因子的作用：結(jié)合到效應(yīng)分子的基因調(diào)控區(qū)（增強(qiáng)子和啟動(dòng)子）促使細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄分泌CK和效應(yīng)蛋白。CK和效應(yīng)蛋白可分泌到細(xì)胞外，可表達(dá)在細(xì)胞膜表面。細(xì)胞外，如：IL-2、IFN-γ、TNF-β等多種淋巴因子。膜表面，如：CD-40L和FasL。

轉(zhuǎn)錄因子的作用：結(jié)合到效應(yīng)分子的基因調(diào)控區(qū)（增強(qiáng)子和啟動(dòng)子）121四．細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)形式

(效應(yīng)階段)

細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)形式有兩種：一是CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，二是CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。

四．細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)形式

(效應(yīng)階段)細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)1221.CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與細(xì)胞免疫效應(yīng)的CD4+T細(xì)胞主要是CD4+的Th1細(xì)胞。作用過程：APC-Ag→CD4+Th1細(xì)胞→通過雙信號(hào)活化

活化后的APC→IL-1、IL-12↓旁分泌并表達(dá)IL-2R、IL-12R→增殖→分化成效應(yīng)

↑自分泌↓Th1→IL-2Tm（致敏）的CD4+Th1細(xì)胞→釋放多種細(xì)胞

↑相同Ag因子→使局部組織產(chǎn)生以淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤為主的慢性炎癥反應(yīng)或遲發(fā)型超敏反應(yīng)。

1.CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與細(xì)胞免疫123免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件124活化Th1細(xì)胞的效應(yīng)（1）活化CD4+Th1釋放多種淋巴因子，此乃導(dǎo)致DTH性炎癥反應(yīng)的主要分子基礎(chǔ)。*IL-2：T細(xì)胞增殖，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子*IFN-γ：促進(jìn)表達(dá)MHC-II，活化Mφ；*TNF、LT：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)AM，產(chǎn)生IL-8等； *MCF：Mφ趨化因子(chemoxaxis) *MAF：Mφ活化因子(activating) *MIF：Mφ移動(dòng)抑制因子(migrationinhibitor)（2）活化Th1表達(dá)CD40L→活化Mφ；FasL→胞毒效應(yīng)；抑制T細(xì)胞過度激活活化Th1細(xì)胞的效應(yīng)1252.CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，參與細(xì)胞免疫效應(yīng)的CD8+T細(xì)胞主要是CD8+的Tc細(xì)胞，又稱為CTL。作用過程如下：靶細(xì)胞－Ag→CD8+Tc細(xì)胞→通過雙信號(hào)活Th1→IL-2活化的APC→IL-1、IL-12化并表達(dá)IL-2R、IL-12R→增殖→分化成效相同Ag↘Tm應(yīng)（致敏）的CD8+Tc細(xì)胞→謀殺靶細(xì)胞（通過穿孔素、顆粒酶）或誘導(dǎo)靶細(xì)胞自殺（通過Fas+FasL→凋亡）。

2.CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，參與細(xì)126CTL的產(chǎn)生

(1)CTLp的MHC限制性識(shí)別 *TCR識(shí)別靶細(xì)胞表面抗原肽/MHC-I復(fù)合物; (2)CTLp激活的雙信號(hào) *TCR識(shí)別特異性抗原產(chǎn)生活化信號(hào)1; *CTLp表面協(xié)同刺激分子(CD2、LFA-1、CD8等)與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體(LFA-3、ICAM-1、MHC-I等)結(jié)合，提供活化信號(hào)2。 (3)細(xì)胞因子APC→Th1細(xì)胞激活→多種細(xì)胞因子（IL-2，IL-6等）CTLp:CytotoxicTLymphocytePrecursorCTL的產(chǎn)生CTLp:CytotoxicTLympho127A：缺乏活化信號(hào)1，CTL自未感染的靶細(xì)胞上解離B：CTL可識(shí)別感染的靶細(xì)胞，在活化信號(hào)1、2的作用下，CTL被激活并增殖，殺傷靶細(xì)胞后解離ABCTL激活的雙信號(hào)A：缺乏活化信號(hào)1，CTL自未感染的靶細(xì)胞上解離B：CTL可128

CTL的殺傷機(jī)制（1）活化CTL脫顆粒釋放穿孔素(perforin)→靶細(xì)胞壞死釋放顆粒酶→靶細(xì)胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途徑引起靶細(xì)胞凋亡（3）其它效應(yīng)機(jī)制（IFN-γ招募并活化Mφ，TNFα/β）CTL的殺傷機(jī)制129CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡130CTL釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道

（G=T細(xì)胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核）CTL釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道

（G=T細(xì)胞顆粒，Go131CTL表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡活化的CTL表達(dá)FasLFas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡FasL病毒感染的靶細(xì)胞CTL表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡活化的CTL表達(dá)FasLFa132其它效應(yīng)機(jī)制TNFα/β：協(xié)同IFN-γ的作用；直接胞毒作用；介導(dǎo)炎癥IFN-γ：誘導(dǎo)MHC-I，II類分子和TAP1/2的表達(dá)；抑制病毒復(fù)制；激活巨噬細(xì)胞其它效應(yīng)機(jī)制TNFα/β：IFN-γ：133免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件134五．細(xì)胞免疫的效應(yīng)作用

1.抗胞內(nèi)菌、抗病毒、抗真菌、抗寄生蟲感染。2．抗腫瘤。3．參與移植排斥反應(yīng)。4．參與Ⅳ型超敏反應(yīng)。

五．細(xì)胞免疫的效應(yīng)作用1.抗胞內(nèi)菌、抗病毒、抗真菌、抗寄135NKT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答部位：骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)表型：αβTCR；NK表型識(shí)別抗原：非經(jīng)典MHC-Ⅰ類分子CD1d遞呈的脂類抗原功能：（1）免疫調(diào)節(jié)作用，分泌IL-4和IFN-γ；（2）細(xì)胞毒作用，通過分泌顆粒酶殺傷靶細(xì)胞；（3）抗感染免疫和抗腫瘤免疫及自身免疫病調(diào)節(jié)中起作用。NKT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答部位：骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)136γδT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答部位：粘膜和上皮；外周血T細(xì)胞的5-10%表型：粘膜內(nèi)γδT細(xì)胞CD4-CD8+外周血γδT細(xì)胞CD4-CD8-識(shí)別抗原：多樣性差；不受MHC限制；識(shí)別某些細(xì)菌和病毒抗原，粘膜局部發(fā)揮作用。γδT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答部位：粘膜和上皮；外周血T細(xì)胞的5-137§2.B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

（體液免疫應(yīng)答）

BCR對抗原特異識(shí)別；B細(xì)胞活化、增殖、分化成漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞；抗原特異性抗體分子發(fā)揮效應(yīng)。B細(xì)胞對TD-Ag/TI-Ag的應(yīng)答有顯著不同B細(xì)胞活化的三個(gè)階段：§2.B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

（體液免疫應(yīng)答）BCR對抗原1381．B細(xì)胞對TD-Ag的識(shí)別B細(xì)胞識(shí)別抗原的部位是BCR。

一．B細(xì)胞對TD-Ag的免疫應(yīng)答（thymusdependentantigen,TD-Ag）1．B細(xì)胞對TD-Ag的識(shí)別一．B細(xì)胞對TD-Ag的免疫139BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)：①能識(shí)別游離Ag，既能識(shí)別蛋白質(zhì)抗原又能識(shí)別肽、核酸、多糖、脂類和小分子化學(xué)物質(zhì)的抗原。②BCR既可識(shí)別完整蛋白質(zhì)抗原的天然空間構(gòu)象，也可識(shí)別蛋白質(zhì)降解而暴露出來的決定基的空間構(gòu)象。故無需APC對抗原進(jìn)行加工處理。③無MHC限制性。

BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)：1402．B細(xì)胞識(shí)別抗原后的活化⑴．B細(xì)胞活化的信號(hào)要求B細(xì)胞進(jìn)行活化、增殖、分化為漿細(xì)胞也需要兩個(gè)信號(hào)的作用。抗原與SmIg的可變區(qū)特異性結(jié)合產(chǎn)生第一活化信號(hào)。第一活化信號(hào)的傳遞靠BCR相鄰的Igα、Igβ傳遞，從而激活PTK。CD19、CD21、CD81對第一活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有輔助作用。

2．B細(xì)胞識(shí)別抗原后的活化⑴．B細(xì)胞活化的信號(hào)要求141CD19/CD21/CD81/Leu13(CD225)復(fù)合物BCR（mIg）結(jié)合抗原Igα(CD79α)轉(zhuǎn)導(dǎo)Igβ(CD79β)信號(hào)BCR復(fù)合物：膜輔助受體：CD19、CD21(C3d-R)、CD81、CD225(Leu-13)CD19/CD21/CD81/Leu13(CD225)復(fù)合物142同時(shí)，B細(xì)胞將加工處理的TD-Ag以Ag肽—-MHCⅡ類分子復(fù)合物形式呈遞給Th細(xì)胞，與Th細(xì)胞相互刺激，使Th細(xì)胞活化增殖。而B細(xì)胞表面表達(dá)的CD40分子與活化的Th細(xì)胞表面的CD40L結(jié)合，產(chǎn)生第二活化信號(hào)。B細(xì)胞受到兩個(gè)信號(hào)的刺激后，即可發(fā)生胞內(nèi)的生化事件，從而活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生效應(yīng)分子-抗體。

B細(xì)胞活化的細(xì)胞因子 活化Th細(xì)胞分泌

(IL-4、IL-5、IL-6等)→輔助B細(xì)胞的活化、增殖和分化。同時(shí)，B細(xì)胞將加工處理的TD-Ag以Ag肽—-MHCⅡ類分子143免疫醫(yī)學(xué)之免疫應(yīng)答課件144

BCR-Ag-BCR受體交聯(lián)↓BCR復(fù)合物進(jìn)入脂筏

并聚集(細(xì)胞膜的微結(jié)構(gòu)域，其中濃聚酪氨酸激酶Lyn)↓募集Syk等多種B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白↓信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抗原內(nèi)化

免疫突觸的形成：B細(xì)胞激活過程中，Th2細(xì)胞TCR與B細(xì)胞提呈的抗原特異性結(jié)合，使Th2細(xì)胞骨架系統(tǒng)和分泌裝置均與B細(xì)胞接觸的部位發(fā)生極化，黏附分子也環(huán)繞抗原特異性結(jié)合部位而互相作用，從而在Th2細(xì)胞和B細(xì)胞間形成緊密連接的“極化”現(xiàn)象，即形成免疫突觸，是Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子被局限在二者接觸的小空間，以維持局部高濃度，作用于抗原特異性B細(xì)胞，有助于保證Th2細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用的特異性。BCR-Ag-BCR受體交聯(lián)145⑵．Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用

B細(xì)胞對TD-Ag的應(yīng)答需CD4+Th細(xì)胞的幫助，具體表現(xiàn)在：①半Ag-載體和T-B細(xì)胞協(xié)同作用；②活化的Th細(xì)胞表達(dá)CD40L與B細(xì)胞膜上CD40結(jié)合提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)；③活化Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，輔助B細(xì)胞的活化、增殖、分化和抗體的產(chǎn)生。

⑵．Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用B細(xì)胞對TD-Ag的應(yīng)答146活化T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子:(增強(qiáng)信號(hào))